CS228114B2

CS228114B2 - Production of novel derivatives of l-/4-hydroxyphenyl/-2-amino-ethanol

Info

Publication number: CS228114B2
Application number: CS792407A
Authority: CS
Inventors: Otto A T Olsson; Nils H A Persson; Leif A Svensson; Carl B Waldeck; Kjell I L Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1979-04-09
Publication date: 1984-05-14
Also published as: FI70405B; NO147103C; AU520787B2; AU4568879A; DD142875A5; PT69459A; EP0004835B1; ES486580A1; NO147103B; CA1150296A; AT367022B; JPS638936B2; ES479440A1; HU178207B; FI791118A; DK146779A; IE790754L; SU1011046A3; SU961557A3; FI70405C

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1- (4-hydroxyfenyl) -2-aminoethanolu, které jsou účinné při léčbě reverzibilních obstrukčních plicních stavů různého původu, zejména astmatických stavů, které však vykazují snížený kardiostimulační a snížený tremorogenní účinek.

Sympatomimetické aminy se všeobecně používají jako bronchodilatáční prostředky při léčbě reverzibilních obstrukčních plicních stavů, například astmatu. Sympatomimetlcké aminy, například adrenalin a isoadrenalin, mají však nežádoucí kardiostimulační účinek. Dostupná bronchodilatáční činidla, například terbutalin jsou bronchoselektivní, což znamená, že mají menší kardiostimulační účinek v poměru ke svému bronchodilatačnímu účinku, mají však ještě často nežádoucí vedlejší tremorogenní účinek, což může přirozeně velice škodit pacientovi. Tremorogenní účinky |3-stimulačních látek jsou diskutovány například Marsdenem se spol., Clin. Sel. 1967, 33, 53 až 65 a Meredenem a Medowsem, J. Physiol. 1970, 207, 429 až 448.

Existuje tudíž potřeba bronchospasmolytických činidel s výrazným bronchodilatačním účinkem, zejména při orální aplikaci, zároveň s nízkým kardiostimulačním efektem a nízkým tremorogenním účinkem.

Vynález se týká způsobu výroby nových sloučenin, které mají výraznou bronchodilatační aktivitu, zatímco mají nízkou kardiostimulační aktivitu a nízký tremorogenní účinek. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají rovněž účinek blokující a-receptory a vynález se týká rovněž jejich použití jako činidel blokujících «-receptory u savců, včetně lidí. Léčiva kombinující vlastnosti blokující a-adrenoreceptor a 3-adrenoreceptor mohou být vhodná při léčbě specifických chorob, například astmatu [Aggerbeck se spol., Br. J. Pharma. (1979) 65, 155 až 159; Nousiainen se spol., Pharmacology (1977) 15, 469 až 477]. Další vlastností sloučenin vyrobených podle vynálezu je, že jsou účinné k vyvolávání relaxace lidské dělohy.

Tento vynález poskytuje způsob výroby nových derivátů 1-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu obecného vzorce I

ve kterém n značí číslo 1, 2 nebo 3,

R¹ značí atom vodíku, alifatické acylskupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce

ve kterém

R³ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

R² značí atom vodíku, alifatické alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, alifatické acylskupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce

Alkylové skupiny (pouze R²):

-СНз,

-C2H5,

П-С3Н7,

Í-C3H7,

П-С4Н7, sek-C4H7, ÍSO-C4H7.

Ilustrativní příklady sloučenin podle vynálezu jsou:

kde

R⁴ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Zbytky R³ a R⁴ mohou substituovat kteroukoli z poloh 2, 3 a 4 na fenylovém kruhu.

Ilustrativní příklady zbytků R¹ a R² jsou:

atom vodíku, acylové skupiny (R¹ a R²), H,

СНзСО-,

CH3CH2CO-,

CH3CH2CH2CO-,

НС(СНз)2СО-,

СНз(СН2)зСО-,

СНз

I

СНзС—co—.

СНз

I

НС—СН2СО—

I

СНз

HO

НзС—CH—CH2CO—.

OH

CH.

i ch-ch.-nh-č-ch.-C 7 ^0(c^ i

CH.

OH CH₅

CH-CH^NH-C - CH^ ch.

но

ОН СН_Ъ

CH-CH_ZNH-C-CH.

^сиъ ооссн_ъ он сн₃

Н О сн- СН- NH- с- сн

С/+

00ССН₅

сн, ho-^^-ch-'ch_znh-c-ch_z он

он

СН ' ³ ООССН₂СН_гСН_ъСН*

Н О -<Q>-Čh~ CH-N Η-с-СН~

О0ССН,СН(СНк

СН:

I · он CH-CH-NH-C-CH, сн сн. I ³

О(СН_г)₂СН₃ но

он Í н о-<Л- сн-сн_£ы н-с- с сн г~\ ?^w

НО-\_y-CH-ch-nh-c-сн. сн он

I

CH-CH-NH-C-CH,CH

2- 1 ^снз но

но

ОН СН, ch-ch-nh-c-ch сн.

1 2 ‘ ^CHi 01СНДСН, но

МО

ооссн₃

OH

CH-CH;HH-C- CH,CH\ i I ^сн3 OOCC^Hs

__ OH' w° -\ПЬ^СМ£ММ-С - CH^CM,

CH₃

ООССН₂СМ₂СН₃ но

Ofih CH₃ ch-ch_£nh-c-ch_zch_l ^CH3 '

ооссн-дн(сн^ сн₃I ^л

I 21 сн_ь

СМ.

i 3 'G-CMj

I *

CM₃

/τ\ ?^н 9^нь °Vs но

см.

I ³ он l CH-.CH-NH-C-CH,CH,chV⁷' £ I Z- í- í\ _y

CM₃ o(c^_í№i

НО

ОН <?^нэ .^У^^НН^СН,СН,СН^

СН_Ъ O(CHJ£H_b

ОН н о-О ch-ch-n н-с~ сн^сн^ сн. <ч он ₍

HO-^^-CH-CH-NH-C-t сн.

i ³ сн.сн^сн.

СН_Ь

OOCCHg·

ОН. сн₃ но -^СН-СН^Н^СН^СН^} ^Chli OOCCH.CH.ChL

Líb он сн₃

CH-CH^NH- с-CHj.CH^ сн_гсн₃

Р ооссн^сн (сн^ он сн₃

НО -&CH- CH^NH-C-CH^CH^ сн

СН. Г~\

J ?____// Хк

I \ / °<2>

ОН

HO-C3“ СН<Н^Н^СН^ щ <

__ ОН 'сн ^с^^соо^Усн-сн^н-с-сн_гси_г-(Л э ocWj

CH^CHgCOO

I l-NHz

OH

CH-CHzNH-C-CH.CH.

CHs CH-COO

I

CH

CWjC-COO

CH-CHtNH-C-CH

2. i >

CH, ' ³ ocw₃ cw₃

OH

CH-CH^NH-C- C H₄CHž

CH. I 3 '4 ow

CH-CfaNH-C -CH^CH

GWl ³

Z ' - - i

CH₃

Příklady výhodných skupin u sloučenin obecného vzorce I jsou udány níže:

1. Sloučeniny, kde R¹ značí atom vodíku.

2. Sloučeniny, kde R² značí alifatickou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku.

3. Sloučeniny, kde n značí 2 (dvě).

4. Sloučeniny, kde n značí 1 (jedna).

5. Sloučeniny, kde R2 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

6. Sloučeniny, kde n značí 2 (dvě), R1 značí atom vodíku a R2 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

7. Sloučeniny, kde n značí 2, R1 značí alifatickou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylskupinu obecného vzorce

ve kterém

R3 značí atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R2 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

8. Sloučeniny, kde n značí 1 (jedna), R¹značí atom vodíku a R2 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

9. Sloučeniny, kde n značí 1, R1 značí alifatickou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce

ve kterém

R3 značí atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R2 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je

1- (4-hydr oxyf enyl) -2- [ l,l-dimethyl-3 (2-metho xy feny 1) propylamino) ethanol vzorce II

HO

OHOH.

^{11 3}

CH-CHzNH-G-CH^CH^ 2.i

CH₃

Protože sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, zahrnuje vynález rovněž všechny možné opticky aktivní formy a racemické směsi sloučenin. Racemickou směs lze štěpit obvyklými způsoby, například tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou, následovanou frakční krystalizací.

V klinické praxi sloučeniny budou podávány obvykle orálně, injekčně- nebo inhalací ve - formě farmaceutického přípravku obsahujícího aktivní složku ve formě původní sloučeniny, nebo - popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, kterým může být ' pevné, polopevné nebo tekuté zřeďovadlo nebo stravitelné kapsle a takové přípravky jsou dalším - znakem vynálezu. Sloučenina může být použito i ' bez nosičového materiálu. Jako příklady farmaceutických přípravků lze uvést tablety, kapky, aerosol ' pro inhalaci atd. Účinná látka je obsažena obvykle mezi 0,05 a 99 nebo mezi 0,1 a 99 hmotnostními procenty v přípravku, například mezi 0,5 a 20 hmotnostními procenty u přípravků určených pro injekční použití a mezi 0,1 a 50 hmotnostními procenty u přípravků určených k orální aplikaci.

Nové sloučeniny vyrobené podle vynálezu lze podávat ve formě solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodnými kyselinami, kterých lze používat, . mohou být například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fumarová, citrónová, - vinná, maleinová nebo jantarová.

Farmaceutické přípravky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vyrobenou podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem, mohou být určeny k orálnímu, bronchiálnímu, rektálnímu nebo parenterálnímu podávání.

Při výrobě farmaceutických přípravků ve formě dávkovačích jednotek k orální aplikaci obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli, lze aktivní složku smíchat s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou, a mohou obsahovat rovněž kluzné látky, například stearát - hořečnatý nebo vápenatý nebo Carbowax nebo - jiné polyethylenglykolové vosky, a lze je lisovat do formy tablet nebo jádra pro dražé. Požadvuj--i se dražé, jádra mohou být potahována, například koncentrovanými roztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek a/nebo kysličník titaničitý nebo popřípadě lakem rozpuštěným ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo směsích organických rozpouštědel. K těmto potahovým látkám lze přidávat barviva. Při výrobě měkkých želatinových kapslí (perličkovitých uzavřených kapslí), obsahu jících želatinu a například glycerol, nebo podobných uzavřených kapslí, lze aktivní látku míchat s Carbowaxem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granuláty aktivní látky s pevnými práškovitými nosiči, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škroby (na příklad bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou a mohou obsahovat rovněž stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou. Dávkovači jednotky pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální tukovou' bází nebo želatinových rektálních kapslí, obsahujících aktivní látku ve směsi s Carbowaxem nebo jinými polyethylenglykolovými vosky. Jednotlivá dávkovači jednotka obsahuje s výhodou 0,5 až 50 mg aktivní složky.

Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů, suspenzí nebo emulzí, obsahujících například asi od 0,1 až do 20 hmotnostních procent účinné látky a rovněž, je-li to žádoucí, takové pomocné látky jako stabilizační činidla, suspenzní činidla, disperzní činidla, aromatizační prostředky a/nebo sladidla.

Tekuté přípravky pro rektální aplikaci mohou být ve formě vodných roztoků Obsahujících asi od 0,1 až do 2 hmotnostních procent účinné látky a rovněž, je-li to žádoucí, stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla.

Nosič pro parenterální injekční aplikaci může představovat sterilní parenterálně přijatelnou kapalinu, například bezpyrogenní vodu nebo vodný roztok polyvinylpyrrolidonu, nebo parenterálně přijatelný olej, například podzemnicový olej a popřípadě stabilizační činidla a/nebo pufry. Dávkovači jednotky roztoku mohou být výhodně uzavřeny v ampulích, přičemž jednotlivá dávkovači jednotka obsahuje s výhodou od 0,05 až do 5 mg aktivní složky.

K aplikaci do bronchů jsou přípravky upraveny s výhodou do formy rozprašovaných roztoků nebo suspenzí. Roztok nebo suspenze obsahuje s výhodou od 0,1 až do 10 hmotnostních procent aktivní složky.

Dávka, ve které lze podávat aktivní složky, se může pohybovat v širokém rozmezí a bude závislá na různých faktorech, například na individuálních požadavcích jednotlivého pacienta. Vhodná orální dávka se může pohybovat od 0,5 do 10 mg denně.

Při léčení dávkováním aerosolu vhodná dávkovači jednotka může obsahovat od 0,05 do 0,5 mg aktivní složky. Při každém ošetření mohou být podány jedna nebo dvě' takové dávkovači jednotky.

Farmaceutické přípravky obsahující aktivní ' složky mohou být vhodně formulovány tak, aby byly k dispozici dávky v uvedených rozmezích jako jednotlivé dávky nebo jako násobné dávky.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R2 značí alifatické acylskupiny nebo nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, vykazují stejně rychlý nástup jako příslušné sloučeniny, ve kterých R1 a/nebo R2' značí atom vodíku, avšak mají prolonogovaný farmakologický účinek. To je patrně způsobeno lepší absorpcí následovanou hyd rolýzou esterové vazby v organismu. Sloučeniny, ve kterých R1 a R2 značí alifatické acylskupiny nebo nesubstituované nebo substituované benzoylskupiny, působí takto jako základní části molekuly léčiv (tzv. „prodrugs“) pro příslušné sloučeniny, ve kterých R¹ a/nebo R2 značí atom vodíku.

Sloučeniny se podle vynálezu vyrábějí známými způsoby, jako například

A. reakcí sloučeniny obecného vzorce III

CW-CW,

X /

O (III) ve kterém

R' značí atom vodíku, alifatickou acylskupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylskupinu obecného vzorce

kde R³ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo skupinu chránící hydroxyl, například alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo mono- nebo bicyklickou aralkylskuplnu s nejvýše 11 atomy uhlíku, například benzylovou nebo naftylmethylovou skupinu, s fenylalkylaminovým derivátem obecného vzorce IV

WNR^S

Ch₅c-(ch, X

I *

CH_b

(IV) ve kterém n značí 1, 2 nebo 3,

R2 značí atom vodíku, alifatické alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovdu skupinu, alifatické acylskupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylskupinu obecného vzorce

ve kterém

R4 značí atom vodíku nebo methylovou skupinu a

ve kterém

R⁵ značí atom vodíku nebo skupinu chránící například skupinu benzylovou, za vzniku derivátu l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu obecného vzorce V

načež, je-li to žádoucí, se odstraní chránící skupiny R a R⁵.

Jiným způsobem výroby, který však není předmětem přítomného vynálezu, je redukce derivátu imlnoketonu obecného vzorce VI (VI) ve kterém n, R a R² mají význam uvedený výše u způsobu A, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

načež, je-li to žádoucí, se odstraní chránící skupina R.

Je-li to žádoucí, převádí se sloučenina obecného vzorce I, takto získaná ve farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo se dělí na své Optické isomery.

Výchozí materiály použité v reakcích A až В výše, jsou známé sloučeniny, které lze připravit známým způsobem.

Následující příklady ilustrují vynález.

Příklady provedení

Příklad 1

Způsob A: Příprava hydrochloridu l-(4-hydroxyfenyl )-2-( 1,1-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino] ethanolu

a) Příprava síranu l-(4-benzyloxyfenyl)-2- [ 1,1-dimethóxyf enyl) propylamino ] ethanolu

Roztok 3,5 g (0,018 molu) 1,1-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl)propylaminu a 3,8 g (0,017 molu) 4-benzyloxystyrenoxidu ve 150 ml n-propanolu byl zahříván к varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dní. Reakční směs byla odpařena ve vakuu к suchu a zbytek byl rozpuštěn v ethanolu. Po neutralizaci roztokem koncentrované kyseliny síťové v ethanolu vznikla krystalická sraženina. Po dvou překrystalováních z Isopropylalkoholu a nakonec z ethanolu bylo získáno 0,9 g látky uvedené v úvodu.

Síran (vypočteno): 100 %.

Síran (nalezeno): 101 %.

Data NMR: COC13 δ (ppm):

1,15 (6H, s),

1.60 (2H, m),

2.60 (2H + 2H, m),

3,75 (3H,s),

4,55 (1H, q),

5,07 (2H, s),

7,10 (4H + 4H + 5H, m).

Tato sloučenina byla hydrogenována níže popsaným způsobem b).

b) Příprava hydrochlorídu 1-(4-hydroxyfenyl) -2- [ 1, l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino ] ethanolu

íWCH

Roztok 3,1 g Ι-Η^θηζγίοχγίβηγί^^ΐ,ΐ-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino] ethanolu ve 40 ml isopropylalkoholu byl hydrogenován v přítomnosti 0,05 g 10% Pd/C za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, byl přidán 1 g benzylchloridu spolu s čerstvým katalyzátorem. V hydrogenací bylo pokračováno, až ustala spotřeba vodíku. Katalyzátor byl oddiltrován a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Po přidání ethyletheru vykrystaloval hydrochlorid titulní sloučeniny.

Výtěžek: 2,5 g.

Cl“ (vypočteno): 9,7 %.

Cl (nalezeno): 9,7 %.

Data NMR: á (ppm):

1,55 (6H, s),

1,90 (2H, m),

2,77 (2H, m),

3,20 (2H, m),

3.85 (3H, s),

4.85 (DOH),

5,05 (1H, m),

7,32 (8H, m).

Hmotové spektrum:

(M-18) m/e = 311, di-TMS-derivát M+ m/e = 473 (M-15) = 458.

Příklad 2

Způsob A: Příprava síranu l-( 4-hydroxyfenyl ) -2- (lj-dimethyl^- (2-methoxyf enyl) ethylamino ] ethanolu

a) Příprava síranu l--4-benyy1ooχfeny1i-2- [ l,--dimethx--2- ( ) - ethylamino ] ethanolu

1/2 H^S Oy

Roztok 7,2 g (0,04 molu) 1,1-dímethyl.-2-(2-methoxylenyl)ethylaminu a 9,1 g (0,04 molu) 4-benzyloxystyrenoxidu ve 120 ml ethanolu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po odpaření k suchu byl zbytek rozpuštěn v etheru a neutralizován 2 N kyselinou sírovou. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a etherem. Překrystalována z ethanolu.

Výtěžek: 4,4 g.

Získaný produkt byl použit přímo ve stupni b).

b) Příprava skanu l-(4-hylldooxlenyll-2-

- [ИД'ШтеШу-З- (2--0^1^116^1) ethylam^ ] ethanolu

OH

Čw-CW-N-C-CHjX/ ^{H CI}S

Roztok 2 g síranu l-(4-benzyloxyfenylj-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-methoxyf enyl) ethylamino] ethanolu v 50 ml methanolu byl hydrogenován v přítomnosti 0,5 g 10% Pd/C za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen. Zbytek byl překrystalován z ethanolu.

Výtěžek: 1,5 g, SCU² 100,5 %.

Data NMR: (DMSO-de) δ (ppm):

0,65 (6H, s),

1,92 (DMSO),

2,42 (4H, m),

3,10 (3H, s),

4,25 (1H, m),

6,50 (8H, m).

Hmotové spektrum:

TMS der.: M+ m/e = 460, (M-15) m/e = 445.

Příklad 3

Způsob B: Příprava l-( 4-hydroxyfenyl)-2- [ 1, l-dimethyl-3- (2-methoxyfenyl )pro.py lamino ] ethanolu

a) Příprava l-(4-benzyloxyfenyl)-2-[ 1,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl)pr opylamino ] ethanolu

Roztok 3,0 g (0,0155 molu) 1,1-dimethyl-3-( 2-methoxyfenyl Jpropylaminu a 4,0 g (0,0155 molu) 4-benzyloxyfenylglyoxalu ve 40,0 ml ethanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Meziprodukt, iminoketon, se potom přímo redukuje přidáním 1,5 g borohydridu sodného a roztok se míchá další hodinu. Po odpaření reakční směsi ve vakuu к suchu se zbytek rozdělí mezi ether a vodu. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Krystalický zbytek byl překrystalován z ethanolu.

Výtěžek: 3,1 g.

Data NMR pro intermediární iminoketon: (COC13) δ (ppm):

1,25 (6H, s),

1,82 (2H, m),

2,60 (2H, m),

3,75 (3H, s),

5.10 (2H, s),

7,18 (11H, m),

8.10 (2H, d),

8,35 (1H, s).

b) Příprava 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(1,1-dimethyl-3- (2-methoxyfenyl jpropyl· amino] ethanolu

Sloučenina získaná ve stupni a) byla hydrogenována stejným způsobem jako v příkladu lb) za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 4

Způsob B: Příprava síranu l-[4-pivaloyloxyf enyl )-2-( 1,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino ] ethanolu ch.o о у chsC- co ~-^^c'Ch^

Ch₃ oc_zH₅

OH

CW₃0 I · l| CH.-C- C-0 i I

CH,

O CH₃ c-ch=n-c-ch_z

CH_b

redukce --------->

Roztok 2 g l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl)propy laminu a 2,9 g monoethylacetalu

4-pivolooloxefenylylyoxalu ve 100 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 20 hodin.

K tomuto roztoku se uvádí pomocí proudu dusíku diboran (BžHe) připravený z 23 ml boгtrifluoгddtthtrátu a 3,4 y borohydridu sodného ve 110 ml diylynu. Když Je reakce skončena, přidá se opatrně voda a reakční směs se odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje etherem, potom se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a neutralizuje ethanolickým roztokem kyseliny sírové. Krystalický zbytek získaný po odpaření se překrystaluje z ethanolu.

Výtěžek: 1,6 y, 100 % neutrálního síranu.

Data NMR: (CDC13, CFsCOOH) $ (ppm): 1,40 (9H, s),

1,52 (6H, s),

2,00 (2H, m),

2.90 (2H, mj,

3.25 (2H, m),

3.90 (3H, s),

5.25 (1H, m),

7,18 (8H, m).

P ř í k 1 a d 5

Způsob B: Příprava síranu li[4-(methyl· benzoyloxy ) fenyl ] -2-[ 1,1-dimethyl-3- (2-methΌxyfenyl) propylamino ] ethanolu

Titulní sloučenina byla připravena stejně jako je to popsáno v příkladu 4 pro síran 1- (4-4-valayloxyfenyll -2-[l, ЫИтеОДЬЗ- (2-methoxyf enyy) propylamino ] ethanolu z

6,0 y l,l-dimethy--3-(2-mtthoxyfenyl)propylaminu a 9,8 y monoethylacetalu 4-(4-methylbenzyloxyfenylgyyoxalu ve 200 ml ethanolu.

Překrystalováno z isopropylalkoholu.

Výtěžek: 1,3 y, 99,4 % neutrálního síranu.

Data NMR: (CDC13 + CF3COOH) S (ppm):

1,52 (6H, s),

2,02 (2H, m],

2,50 (3H, s),

2,75 (2H, m),

3,15 (2H, m),

3,85 (3H, s),

5,25 (1H, m),

7,20 (12H, m).

Příklad 6

Příprava ' hydrochloridu l-^-hydroxyfenyl)-2- [ ΙΛ^Ηπιβ^-Μ-(2-etth ) propylamino] ethanolu

Titulní sloučenina byla připravena z l-(4-benzyloxyfenyl) -2- [ l,l-dimethyl-3-(2-etho xyfenyl Jpropy lamino] ethanolu stejným způsobem, jak je to popsáno v ' příkladu lb).

Výtěžek: 15 %,

Cl (vypočteno): 9,0 %,

Cl (nalezeno): 9,0 °/o.

NMR (DMSO-de) δ (ppm): ........

1,1 (3H, t),

1,15 (6H, s),

1,7 (2H, m),

2,2 (DMSI),

2.9 (2H, m),

3.9 (2H, q),

4,8 (1H, m),

7,0 (8H, m).

Příklad 7

Příprava síranu l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-4- ( ) butylamino ] ethanolu *

Titulní sloučenina byla připravena Z 2,6 g síranu 1- .(4-benzyloxyf enyl) -2- [ 1,1-dime.thyl-4- (2-methoxyfenyl jbutylamlno) ethanolu stejně jako je to popsáno v příkladu lb.

Výtěžek: 1,7 g, · síran (vypočteno): 100 %, síran (ňalezéno): 100 %.

C1MS (NH3) MH+ 344.

HPLC: 98,6 %.

Příklad 8

Příprava síranu l-(4-hydroxyfenyI)-2- [ .^l-dlmethyl^- (2-hydroxyf enyt) pr opylamino ] ethanolu

1/2

Titulní sloučenina byla připravena z 1,9 g síranu 1- (4-benzyloxyf enyl )-2-( 1,1-dimethyl-3- (2-hydroxyf щщ-) propylamino) ethanolu stejným způsobem jako v příkladu lb).

Výtěžek: 1,4 g.

HPLC analýza: 91,8 %.

Síran (vypočteno): 100 %.

Síran (nalezeno): - 100 %.

C1MS (NH3) MH+: 316.

NMR: (CD3OD + ' CH3COOH) 5 (ppm):

1,0 (6H,s),

1,5 (2H,m),

2,3 (2H,m),

2,8 (2H, m), '.....— —

2,95 (CD3OD),

4,5 (1H, m),

6,8 (8H, m). .....

Příprava- výchozích látek

a) PPíprava l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl )propylaminu používaného při -způ sobu A a - B

Stupeň 1: 2-methoxybenzalacetofenon

2'8114

K roztoku 68 g (0,5 molu) o-methoxybenz- . aldehydu ' ve 100 ' ml acetonu se přikape za míchání 12,5 ml 10% roztoku ' hydroxidu sodného. Teplota se udržuje pod 30 °C a reakční směs se míchá . po dobu tří hodin při teplotě místnosti, potom se přidá 2 N kyselina chlorovodíková a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Roztok se potom extrahuje etherem, etherová fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se destiluje.

Výtěžek: 32,4 g,

t. v.: 124 až 126 °C/mm Hg.

NMR (CDC13) δ (ppm):

2,20 (3H, s),

3,90 (3H, s),

6,75 (1H, d),

7,15 (4H,.m‘), :

7,95 (1H, d).

Stupeň 2: 4-(2-methoxyfenyl)butan-2-on

Roztok 32,4 g 2-methoxybenzalacetonu v ethanolu byl hydrogenován v ' přítomnosti Raneyova niklu za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. ' Katalyzátor ' ' byl odfiltrován a filtrát .‘býl odpařen ' za . vzniku 'titulní sloučeniny ve formě ' oleje: ......

Výtěžek: 28,9 g.

NMR (CDClh) δ (ppm):

2,10 (3H, s),

2.90 (4H, m),

3.90 (3H, s), 7,00 (4H, m).

Stupeň 3: l,-*dtaiethyl-3«(2*methoxy- fenýl)pгopantl

Roztok methylmagnesiumjodldu (0,21 molu) v 50 ml suchého etheru byl přikapán za míchání a chlazení . . k roztoku 28,9 g (0,16 molu) 4-(2-methoxyfenyl)butan-2-onu ve 30 ml suchého etheru. Po skončeném přidávání se směs míchá . po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá při teplotě 0 °C voda. Po extrakci - etherem se titulní sloučenina získá po odpaření vysušené etherické fáze.

Výtěžek: 28,6 g.

NMR (CDCh) δ (ppm):

1,25 (6H, s),

1,75 (2H, .m),

7,70 (2H, m),

3,90 (3H, s),

7,00 (4H, m).

Stupeň 4: ^-^теМуРЗ^ fenyl )propylamin

CH, i ^ύC-NH.

i

CH,

K roztoku připravenému přidáním 22,4 ml koncentrované kyseliny sírové ve 20,6 ml kyseliny octové k 8,6 g kyanidu sodného rozpuštěného ve 20,6 ml kyseliny octové, bylo přidáno 28,6 g lι--dimethyl-3-(2-methoxyfenýl)propantlu při teplotě 40 až 50 °C. Směs byla potom míchána při teplotě 70 °C po dobu 0,5 hodiny. Reakční baňka byla uzavřena a ponechána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, potom byla směs vlita do 500 ml vody a neutralizována uhličitanem draselným. Po extrakci etherem bylo izolováno 29,4 g intermedíárního formamidu. Tato sloučenina byla hydrolyzována bez dalšího čištění ' na titulní' sloučeninu varem se 200 ml 5 N hydroxidu sodného po dobu tří hodin. Hydrolyzovaná směs byla destilována s vodní párou a destilát - byl extrahován etherem, který po ' ' odpaření ' titulní sloučeninu ve formě oleje.

Výtěžek: 14,4 g.

NMR (CDClh) δ (ppm):

1,15 (6H, -sJ,

1,52 (2H, m),

2,66 (2H, m),

3,85 (3H, s), 7,08 (4H, m).

b) Příprava 4-benzyloxystyrenoxidu s použitím' způsobu A

Stupeň 1: ' ' 4-benzyloxý-2‘-bromacetofénon ' ο χ Sz0-^O>- C'CH_ÍB1T

K roztoku 70,5 g (0,31 molu) 4-benzyloxyacetofenonu v 500 ml dioxanu byl přikapán za míchání roztok 15,7 ml bromu ve 400 ml dioxanu. Směs byla míchána při teplotě místnosti pů ' dobu 2 hodin, potom bylo přidáno aktivní' uhlí a roztok byl zfilmován. Filtrát byl odpařen к suchu a pevný zbytek byl překrystalován z ethanolu.

Výtěžek: 73,2 g.

NMR (CDCI3) S (ppm):

4,45 (2H, s),

5,15 (2H, s),

7,10 (1H, m),

7,50 (5H, s),

8,07 (1H, m).

Stupeň 2: 4-benzyloxystyren-oxid

Roztok 40 g 4-benzyloxy-2‘-bromacetofenonu ve 400 ml dioxanu byl přikapán к roztoku 5 g borohydridu sodného ve 40 ml vody a 400 ml dioxanu při teplotě 0 °C. Směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom byl přidán roztok 9 g hydroxidu sodného v 60 ml vody a roztok byl zahřát к varu pod zpětným chladičem a po- tom ochlazen a odpařen za vakua к suchu.

Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ether. Etherická fáze byla vysušena a odpařena za vzniku krystalického zbytku: 27,3 g.

NMR (CDC13) δ (ppm):

3,00 (2H, m),

3,85 (1H, m),

5.15 (2H, s),

7.15 (9H, m).

c) Příprava 4-benzyloxyfenylglyoxalu používaného při způsobu В

К roztoku 32 g (0,14 molu) p-benzyloxyacetofenonu ve 200 ml dioxanu bylo přidáno 18 g (0,16 molu) kysličníku seleničitého ve 25 ml vody. Směs bylá míchána po dobu 20 hodin při teplotě 90 ^CC, potom byla zfiltrována a odpařena ve vakuu к suchu. Krystalický zbytek byl suspendován v etheru a zfiltrován.

Výtěžek: 26,5 g.

NMR (CDC13) <5 (ppm):

5.20 (2H, s),

7,10 (2H, m),

7,40 (5H, s),

8.20 (2H, m),

9,65 (1H, s).

d) Příprava 4-monoethylacetalu 4-pivaloyloxyfenylglyoxalu používaného při způsobu C

O с/^-с-с-о-ТоУ-с-са/з

К roztoku 20 g (0,15 molu) p-hydroxyacetofenonu ve 200 ml pyridinu se přidá za chlazení a míchání 30 g (0,25 molu) chloridu kyseliny pivalové. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po odpaření к suchu se zbytek rozdělí mezi ether a vodu. Etherická fáze se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou.

Po odpaření etherická fáze se zbytek překrystaluje z petroletheru (teplota varu 40 až60°C).

Výtěžek: 28 g.

NMR (CDC13) 6 (ppm):

1,40 (9H, s),

2,65 (3H, s),

7,25 (2H, d),

8,10 (2H, d).

Stupeň 2: Monoethylacetal-4-pivaloyloxyfenylglyoxalu

1' C-CH

OCH^

3

OH

К roztoku 28 g (0,13 molu) 4-pivaloyloxyacetofenonu ve 200 ml dioxanu byl přidán roztok 16,7 g (0,15 molu) kysličníku seleničitého ve 25 ml vody. Směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C, potom byl roztok zfiltrován a odpařen. Zbytek byl vařen pod zpětným chladičem s ethanolem, který byl potom odpařen. Byl získán načervenalý olej.

Výtěžek: 10 g.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1,25 (3H,t),

1,40 (9H, s),

4,00 (3H, m),

5,70 (1H, s),

7,15 (1H, d),

8,18 (1H, d).

e) Příprava monoethylacetalu 4-(4-methylbenzoyloxy) f enylglyoxalu

Stupeň 1: 4-(4-methylbenzoyloxy)acetofenon

Stupeň 4: 4-pivaloyloxyacetofenon

byl připraven stejně jako je to popsáno pro

4-pivaloyloxyacetofenon.

Výtěžek: 71 %.

NMR (CBC13) S (ppm):

2,45 (OH, s),

7,35 (4H,m),

8,10 (4H, m).

Stupeň 2: Monoethylacetal 4-(4-methylbenzoyloxy) f enylglyoxalu

Byl připraven stejně jako monoethylacetal

4-pivaloyloxyf enylglyoxalu.

Výtěžek: 30 %.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1,25 (3H, t),

2,45 (3H, s),

3.80 (2H + 1H, m),

7.80 (8H, m).

f) Příprava l-(4-benzyloxyfenyl )-2-(1,1-dimethyl-3- (2-ethoxyf enyl )propylamino] ethanolu použitého v příkladu 6

Stupeň 1: 2-ethoxybenzalacetofenon

Titulní sloučenina byla připravena z 2-ethoxybenzaldehydu a acetonu stejně jak je to popsáno výše pro 2-methoxybenzalaceton.

Výtěžek: 76 %.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1,4 (3H,t),

2.2 (3H, s),

4,0 (2H, q),

6,7 (1H, d),

7.2 (4H, m),

7,9 (1H, d).

Stupeň 2: 4-(2-ethoxyfenyl)butan-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z 2-ethoxybenzalacetonu stejně jak je to popsáno výše u 4-(2-methoxyfenyl )butan-2-onu.

Výtěžek: 68 °/o. Teplota varu 83 až 86 °C/ /0,07 mm Hg.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1,15 (3H, t),

2,0 (3H, s),

2,7 (4H, m),

3.9 (2H, q),

6.9 (4H, m).

Stupeň 3: l,l-dimethyl-3-(2-ethoxyfenyl)propanol

Titulní sloučenina byla připravena ze 4-(2-ethoxy£enyl)butan-2-onu, stejně jak je to popsáno výše pro l,l-dimethyl-3-(2-methoxyfenyl jpropanol.

Výtěžek: 85 %.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1.2 (6H, s),

1.3 (3H, t),

1.7 (2H, m),

2.7 (2H, m),

4,0 (2H, q),

7,0 (4H, m).

Stupeň 4: l,l-dimethyl-3-( 2-ethoxyf enyl)propýlamin

Titulní sloučenina byla připravena z 1,1-dimethyl-3- (2-ethoxyf enyl Jpropanolu stejně jako je to popsáno výše pro 1,1-dimethyl-3-( 2-methoxyfenyl jpropylamin.

Výtěžek: 15 %.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1,0 (6H, s),

1,2 (3H, t),

1.5 (2H, m),

2.6 (2H, m),

3.9 (2H, q),

6.9 (4H, m).

Stupeň 5: l-(4-benzyloxyfenyl)-2-[l,l-dimethyl-3-(2-ethoxyf enyl)propylamino ] ethanol

Titulní sloučenina byla připravena ze 4-benzyloxyfenylglyoxalu a l,l-dimethyl-3-(2-ethoxyfenyl)propylaminu, jak je to popsáno v příkladu 3a).

Výtěžek: 15 %.

NMR (CDC13) δ (ppm):

1,2 (6H, s),

1,5 (3H, t),

1.7 (2H, m),

2.8 (2H, m),

3.8 (2H, m),

4.1 (2H, q),

4.8 (1H, m),

5.1 (2H, s),

7.2 (13H, m).

g) Příprava 1-(4-benzyloxyfenyl )-2-(1,1-dimethyl-4- (2-methoxyfenyl) butylamino)ethanolu použitého v příkladu 7

Stupeň 1: Kyselina o-methoxyfenylpropionová

Směs 68 g o-methoxybenzaldehydu, 75 g

26 anhydridu kyseliny octové a 30 g octanu sodného byla zahřívána za míchání na teplotu 150 °C po dobu 1 hodiny a potom po dobu 15 hodin na teplotu 170 až 180 °C. Směs byla potom ochlazena na teplotu 90 °C a vlita do 400 ml vody. Získaná směs byla neutralizována uhličitanem sodným a potom destilována s vodní parou, až se získal čirý roztok, který byl poté za horka zfiltrován. Filtrát byl potom okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina (51,2 g) byla odsáta a promyta vodou. Sraženina byla rozpuštěna ve 300 ml methanolu a hydrogenována při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti 0,4 g Pd/C. Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, směs byla zfiltrována a odpařena za vzniku 50,2 g úvodní sloučeniny.

NMR (CDCh) d (ppm):

2.8 (4H, m),

3.8 (3H, s),

7.1 (4H, m),

11,4 (1H, s).

Stupeň 2: o-methoxyfenylpropanol

Roztok 50 g kyseliny o-methoxyfenylpropionové v 500 ml suchého etheru byl přikapán k chlazené a míchané suspenzi 10 g hydridu lithnohlinitého v suchém etheru. Teplota reakční směsi byla potom ponechána vystoupit na teplotu místnosti, potom byla směs neutralizována 20% roztokem vínanu sodno-draselného při teplotě 0 ^CC. Etherická fáze byla odlita a zbytek byl promyt etherem. Spojené etherové fáze byly promyty vodou, vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny za vzniku titulní sloučeniny.

Výtěžek: 38,2 g.

NMR (CDC13) ε (ppm):

1.8 (2H, t),

2.1 (1H, s),

2.7 (2H, t),

3,6 (2H, t),

3.8 (3H, S),

7,0 (4H, m).

Stupeň 3: o-methoxyfenylpropylchlorid

K roztoku 38 g o-methoxyfenylpropanolu ve 100 ml trichlorethylenu bylo přikapáno 60 ml thionylchloridu. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, potom byl odpařen. Zbytek byl destilován a byla jímána frakce vroucí při 122 až 126 °C/ /mm Hg.

Výtěžek: 21,6 g.

NMR (CDCh) d (ppm):

2.2 (2H, m),

2.8 (2H, m),

3,5 (2H, m),

3,8 (3H, s),

7.1 (4H, m).

Stupeň 4: l,l-dimethy--4-(2-methoxyfenyl) butanol

Roztok 21,6 g o-methoxyfenylpropylchloridu v 10 ml suchého ethyletheru byl přikapán ke směsi 3,0 g hořčíku v 10 ml suchého etheru. Když byla skončena tvorba Grignardova činidla, bylo přidáno 7 g acetonu. Reakce probíhala po- dobu 2 hodin při teplotě místnosti, potom byla směs ochlazena a přidána voda.

Etherová fáze byla oddělena, promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena za vzniku 20,6 g titulní sloučeniny.

NMR (CDCI3) (ppm):

1.1 (6H,s),

1.4 (4H,m),

2.5 (2H,m),

3,8 (3H,s),

7,0 (4H,m).

Stupeň 5: l,l-dime3hy--4-(2-methoxyfenyljbutylamin

Titulní sloučenina byla připravena z 20,5 gramu 1_,1--1ϊ^^^1^ hiyl--4- (2-methoxyf enyl) butanolu stejně jako je to popsáno výše pro 1,1-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) pr opylamin.

Výtěžek: 14,1 g báze.

Výtěžek: 2,8 g síranu titulní sloučeniny.

NMR (CDCh):

1.1 (6H, s),

1.5 (4H, m),

2.7 (2H, m),

3.8 (3H, s),

7,0 (4H, s).

Stupeň 6: Síran l-(4-benzyloxyfenyl-2-[ l,l-dimet hyl-4- (2-methoxyf enyl jbutylamino ] ethanolu

Titulní sloučenina byla připravena ze 2,4 gramu l,l-dimethyl-4- (2-methoxyf enyl) butylaminu a 3,0 g 4-benzyloxyfenylglyoxalu, stejně jak to bylo popsáno v příkladu 3a).

Výtěžek: 2,6 g.

NMR (CDCh + CFCOOH) d (ppm):

1.1 (6H, s),

1.5 (4H, m),

2.5 (2H, m),

2.9 (2H, m),

3,7 (3H, s),

5,0 (2H, s),

5.1 (1H, m),

7,0 (13H, m).

h) Příprava l-(4-benzyloxyfenyl)-2-

- [ l,l-dimethyl-3- (2-hydroxyf enyl) propylamino] ethanolu používaného v příkladu 8 ve kterém n, R² a R⁵ mají význam výše uvedený při způsobu A, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

Stupeň 1: 1,1 dimethyl-3-(2-hydroxyfenyljpropylamin l,l-dimethyl-3- (2-methoxyfenyl )propylamin, 3,0 g, byl rozpuštěn ve 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové a vařen pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom bylo přidáno 50 ml kyseliny bromovodíkové. Směs byla vařena po dobu 15 hodin, potom byla bromovodíková kyselina odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a vyčeřen aktivním uhlím. Vodná fáze byla zalkalizována a amin extrahován do etheru.

Odpaření etherové fáze poskytlo olejovitý zbytek.

Výtěžek: 2,1 g.

NMR (DzO) S (ppm):

1,15 (6H, s),

1.8 (2H, m),

2.6 (2H, m),

4.8 (DOH),

7.1 (4H, m).

Stupeň 2: Síran l-(4-benzyloxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-hydroxyf enyl) propylamino ] ethanolu

Titulní sloučenina byla připravena z 1,35 gramu l,l-dimethyl-3- (2-hydroxyfenyl )propylaminu a 2,2 g 4-benzyloxyfenylglyoxalu, stejně jak je to popsáno v příkladu 3a).

Výtěžek: 1,9 g.

NMR (CD3OD) S (ppm):

1.2 (6H, s),

1.6 (2H, m),

2,4 (2H, m),

2.9 (2H, m),

3,1 (CD3OD),

4.7 (1H, m),

4.8 (2H, s),

6.8 (13H, m).

Výchozí látky pro způsob В lze připravit následujícím reakčním schématem:

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce __ o OR⁶ ve kterém

R má význam výše uvedený v A a ve kterém

R⁶ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce

ve kterém n a R² mají význam uvedený výše při způsobu A, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

O O II II C-CH ve kterém

R má význam výše uvedený při způsobu A, se sloučeninou obecného vzorce

Následující příklady ilustrují, jak lze sloučeniny podle vynálezu inkorporovat do farmaceutických přípravků:

cw₃l<N-C2- I

CH₃

Příklad 9

Aerosol pro inhalaci

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyfenyljpropylaminojethanolu 0,25 g

Miglyol . 0,20 g

Frigen 11/12/113/114 do 100,0 g

Vysvětlivky к příkladu 9 „Miglyol“ (výrobek firmy Dynamit Nobel AG) je neutrální olej, chemicky v podstatě triglycerid nasycených mastných kyselin (o délce řetězce Ce—Cio, popřípadě až do C12, o bodu zákalu po 0°C, popřípadě pod 10 °C). Vyrábí se ve 4 modifikacích pod názvy Miglyol 810, 812, 818 a 840).

„Frigen 11, 12, 113 a 114“ jsou názvy různých chlorfluorovaných nižších uhlovodíků, běžně užívaných jako aerosolové propelenty a chladicí kapaliny.

Frigen 11 je trichlorfluormethan, CCI3F.

Frigen 12 je dichlordifluormethan, CCI2F2.

Frigen 114 je l,2-dichlor-l,l,2,2-tetrafluorethan, CICF2CCIF2.

Příklad 10

Tablety

Jednotlivá tableta obsahuje:

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl) propylamino ] ethanolu 2,0mg pšeničný škrob 25,0mg laktóza 210,0mg želatina 1,5mg talek 10,0mg stearát hořečnatý 1,5mg

250,0 mg

Příklad 11

Čípky

Jednotlivý čípek obsahuje:

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl ) propylamino ] ethanolu askorbylpalmitát čípkový základ (Imhausen H)

Příklad 12

Sirup

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-methoxyfenyljethylaminojethanolu glukózový sirup cukr kyselina askorbová pyrosiřičitan sodný adetát dvojsodný pomerančová esence barvivo čištěná voda

2,0 mg

1,0 mg do 2000,0 mg

0,020 g

30,0 g

50,0 g

0,1 g

0,01 g

0,025 g

0,015 g do 100,0 ml

Příklad 13

Injekční roztok

Hydrochlorid l-(4-hydroxyf enyl) -2- [ l,l-dimethyl-3-

- (2-methoxyf enyl) propylamino] ethanolu pyrosiřičitan sodný edetát dvojsodný chlorid sodný sterilní voda pro injekce

Příklad 14

Inhalační roztok

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2-

- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl Jpropylamino] ethanolu pyrosiřičitan sodný edetát dvojsodný chlorid sodný čištěná voda

Příklad 15

Roztok pro rektální podání (rektální ampulky)

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2-

- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf enyl ) propylamino ] ethanolu pyrosiřičitan sodný adetát dvojsodný sterilní voda

Příklad 16

Sublinguální tablety

Hydrochlorid l-(4-hydroxyfenyl )-2-( l,l-dimethyl-3-

- (2-methoxyf enyl) propylamino] ethanolu laktóza agar talek

0,200 mg

0,500 mg

0,100 mg

8,500 mg do 1,00 ml

Příklad 17

Kapky

Síran l-(4-hydroxyfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-3- (2-methoxyf eny 1) propylamino ] ethanolu kyselina askorbová pyrosiřičitan sodný edetát dvojsodný glukózový sirup absolutní ethanol čištěná voda

0,25 g

0,10 g

0,85 g do 100,0 ml

2,0 mg

1,5 mg

0,3 mg do 3,0 ml

1,0 mg

85,0 mg

5,0 mg

100,0 mg

0,20 g

1,00 g

0,10 g

50,00 g

10,00 g do 100,0 ml

Farmakologické zkoušky

A. Simultánní záznam brochospasmolytického účinku, tremorogenního účinku a kardiostimulačního účinku

Broncliospasmolytický účinek a tremorogenní účinek byly měřeny simultánně na anestetizovaných kočkách.

Metoda:

Použitá metoda je popsána podrobně O. A. T. Olssonem, Acta pharmacol. ct. toxicol. 34, 106 až 114 (1974).

Kočky o hmotnosti 2,5 až 3,5 kg byly anestetizovány patobarbitalem (mebumalum NFN) nejprve intraperitoneální injekcí (30 mg/kg) a potom kontinuální intravenózní infúzí к udržení konstantní hladiny anestéze během pokusu.

Arteriální krevní tlak se měří Stathamovým snímačem z kanylované arteria carotis. Srdeční frekvence se měří pomocí tachometru sledujícího frekvenci R-vlny elektrokardiogramu.

M. soleus zadní končetiny sestávající převážně z vláken s pomalou kontrakcí se připraví v podstatě podle Bowmana a Zaimise, J. Physiol. 144, 92 až 107 (1958). Sval se uzavírá do komůrky z plastické hmoty potažené pryží „natáček“. Celá končetina je obalena kovovou fólií pokrytou plastickou hmotou к udržení stálé teploty na 35 až 36 °C (kontrolováno termočlánkem na končetině). Kočka je umístěna na hřbetě na termostaticky kontrolovaném operačním stole a pravá zadní končetina je upevněna, přičemž speciální pozornost je věnována tomu, aby nebyl brzděn krevní průtok. Šlacha se přeřízne a napojí na Grassův tenzometr (FT 10C). Isometrické napětí svalu se kalibruje na 50 g (klidové napětí) a 500 g (maximální napětí). Na nervu tibialis, blízko m. soleus, se umísií bipolární platinová elektroda stíněná plexisklem. Nedokonalé tetanické stahy svalu se vyvolávají pravoúhlými impulsy stimulací nervu za použití Grassova S48 stimulátoru. Trvání pulsu je 0,05 sek.

s frekvencí volenou v rozmezí 8 až 12 Hz a napětí mezi 5 až 8 volty. К stimulaci dochází po dobu 1,8 sek. každých 20 sekund.

Trachea je kanylována a provádí se umělé dýchání vzduchem místnosti za použití Braunova respirátoru s konstantním objemem. Frekvence je 15 až 20 za minutu a reziduální objem 8 až 10 ml na kilogram, nebo postačující právě к potlačení spontánních dýchacích pohybů a poskytující asi 150 ml/kg/min. Změna zbytkového objemu po podání stahových činidel je měřena jako přebytek vzduchu z úbytku konstantního objemu při konstantním dýchání. Napětí se stanoví pomocí prahové hodnoty vodního sloupce (60 až 70 mm) a přebytečné dýchání pomocí Crassova objemového snímače napětí PT 5A. Bronchiální tonus se zvyšuje inhalací histaminového aerosolu vyvíjeného v Rooth-Petersonově nebulizátoru z roztoku obsahujícího 0,1 až 0,3 mg/ml histaminu a doplněného do 5 % glycerolem. Když se vyvolává bronchospasmus, je nebulizátor napojen na vchod respirátoru. Když přebytek dýchání dosáhl rovnoměrné hladiny, sloučenina zkoušená na bronchorelaxační aktivitu se vstřikuje do brachiální vény.

Výsledky zkoušek

Výsledky zkoušek jsou udány v tabulce 1. Bronchospasmolytický účinek je měřen dávkou, vypočtenou v molech na kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete, které způsobuje 30% snížení bronchospasmů vyvolaných histaminem. Tremorogenní účinek se měří dávkou rovněž vypočtenou v molech na kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete, která způsobuje 30% snížení elektricky vyvolaných stahů m. soleus. Kardiostimulační účinek se měří dávkou vypočtenou v molech na kg tělesné váhy pokusného zvířete, která způsobuje 25% vzrůst srdeční frekvence.

Účinnost sloučenin je udávána v poměru к účinkům terbutalinu, klinicky používaného bronchospasmolytického činidla, které má selektivní účinek na bronchy a vyvolává velice nízký kardiostimulační účinek.

2 · я 5 2 5

>СЭ тз й

Й 2

= -2-

в 2 Л

« Λ 6 5

2 э '2 £

£ хз >ω $ΰ

·£ cú cd g NÍ® •2 > й

гЧ	ш о	м< о
CD	о~	CD
см
4-1 © гч	+1	4-1
о	со
о	со
г~Г	гЧ	см

о о

о I i о--и

Й > ω

>9 ск


о	о	со
гЧ О 0J	о^	о
о” о* о*	СО	о
4-1 4-1 44	4-1	4-1
Ш Т-Ч 00	оо	со
og о~	см о	гЧ CD
о

CD СЭ CM O о о +1 +1 +1 σ> см м»

CM гЧ о о о

4-1

θ' ю о О'

Ю СМ о~

00 гЧ 00	ь-	U0
Mt 00 СО	со
ОО СО 00	00	00
СМ СМ см	см	см
Q Q Q	сл	Q

Poznámky k výsledkům

Z tabulky 1 lze vidět, že zkoušené látky ve srovnání s terbutalinem mají poměrně vyšší bronchospasmolytický účinek než tremorogenní. Ten je prodloužen zejména u látky D 2343 a D 2331. Sloučenina D 2343, která má bronchospasmolytický účinek převyšující 3krát bronchospasmolytický účinek terbutalinu, přičemž tresorogenní účinek je jenom 0,5 tremorogenního účinku terbutalinu a kardiostimulační účinek, který nepřevyšuje kardiostimulační účinek terbutalinu, je výhodnou sloučeninou.

B. Bronchospasmolytická účinnost po orálním podání a subkutánním podání

Bronchospasmolytická účinnost sloučeniny podle vynálezu po orálním podání byla zkoušena na morčatech. Byla zkoušena sloučenina podle příkladu 1 označená jako D 2343. Terbutalinu bylo použito jako' srovnávací látky.

Způsob:

Brochospasmolytický účinek byl zkoušen jako inhibiční účinek na bronchokonstrlkce indukované histaminem u neanestezovaných morčat.

Pokusná zvířata byla vystavena histaminovému aerosolu vytvářenému pomocí Roth-Petersenova nebuligátoru z roztoku 0,3 mg/ /ml hydrochloridu histaminu.

Byla použita morčata obojího pohlaví, hmotnosti 190 až 250 g, kmene Dunkin-Hartley. Kontrolní zvířata premedikovaná roztokem chloridu sodného začínají po méně než čtyřminutové expozici aerosolu intenzívně a nepravidelně dýchat. Zvířata premedikovaná zkoušenou látkou, odolávající 4 minuty histaminovému aerosolu bez vlivu na dýchání, jsou považována za chráněná. Při studiu s orální aplikací zvířata hladověla po dobu 15 hodin s podáním vody ad llbitum, před tím, než byla žaludeční sondou podána D 2343 nebo terbutalin.

Při studiu se subkutánní aplikací, byly podávány 3 až 4 různé dávky D 2343 a terbutalinu byly podány 15 minut před působením histaminu za účelem stanovení EDso, která představuje dávku chránící 50 °/o zvířat po · dobu delší 4 minut v histaminovém aerosolu. Každá látka byla podávána 30 až 40 zvířatům. Při studiu s orální aplikací doba od podání látky k expozici zvířat histaminu byla 30 minut.

Výsledky

Výsledky zkoušek jsou udány v tabulce 2. Dávky ED50 jsou vypočteny na molekulární bázi v molech na kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete.

TABULKA 2

Bronchospasmolytický účinek 1- (4-hydroxyf enyl) -2- [ l,l-dimethyl-3- (2-me thoxyf enyl) propylamino] ethanolu po orální a subkutánní aplikaci

Zkoušená látka

Dávka . chránicí 50 % zvířat proti histaminovému aerosolu déle než 4 minuty (EDio) μ moly/kg subkutánní podání orální podání

HO-

Terbutalin

2,51 . ± 0,39

0,93 ± 0,14 5,28 ± 0,86

Poznámky k výsledkům zkoušek

Z tabulky 2 lze vidět, že zkoušená sloučenina podle vynálezu (D 2343) byla po subkutánním podání 2,7 x účinnější než terbutalin a po orálním podání 2,1 x účinnější než terbutalin.

C. Začátek a trvání bronchospasmolytické účinnosti po orálním podání

Byl zkoušen začátek a trvání bronchospasmolytického 'účinku sloučenin podle příkladu 1 a příkladu 4. Tyto sloučeniny mají strukturní vzorce

(sloučenina z příkladu 1)

(sloučenina z příkladu 4) ₄ Způsob

Bronchospasmolytický účinek byl hodnocen jako inhibice bronchokonstrikce indukované histaminem na neanestezovaných morčatech.

Pokusná zvířata byla vystavena histaminovému aerosolu vytvářenému Roth-Petersenovým nebulizátorem z roztoku 0,3 mg/ml hydrochloridu histaminu.

Bylo použito morčat obojího pohlaví hmotnosti 160 až 230 g, kmene Dunkin-Hartley. Zvířata premedikovaná roztokem chloridu sodného měla po vystavení aerosolu po do bu méně než 4 minuty intenzívní a nepravidelné dýchání. Zvířata premedikovaná látkou podle vynálezu odolávající histaminovému aerosolu po dobu 4 minut bez vlivu na dýchání jsou uvažována jako chráněná. Zvířata hladověla po dobu 15 hodin, dostávala vodu ad libitum před aplikací zkoušené látky žaludeční sondou. Každá zkoušená látka byla podávána v množství 4.10^_6mol/ /kg tělesné hmotnosti. Skupiny 8 až 10 zvířat byly zkoušeny v aerosolu po dobu 7, 15, 30, 60 a 120 minut po podání zkoušené látky. Bylo stanoveno procento zvířat, která odolávají aerosolu po dobu 4 minut a 10 minut. Výsledky jsou udány v tabulce 3.

ΛΙΙ .a a

ΛΙΙ

All d •iH В

All d

·«—t

S

All d a

All ti e

CM o ID co o CM o ID

со <

PQ <

Ен

All co CD o ID ω

ctí

d S Xf< All

ID ÍN

ctí ti a o r4

All d a

All

>ω ctí

N

228114;

Z - tah-inky^ - je patrno, - - že - - obě -zkoušené:látky - mají rychlý -nástup.Trvání i íúfcinku- - sloučeniny podle --příkladu 4 bylo znatelně prolongované ve srovnání· s trváním, účinnosti' .u-- sloučeniny-z příkladu - - 1/

D. Zkoušení účinku blokujícího a-receptory

Byl sledován účinek sloučenin podle vynálezu - - blokující - a-receptory. Tento - - - účinek je - relevantní - prii - léčbě; - astmatu. - Bylor-uká-t záno,. například - Nousiainenem - - se - - spol;, Pharmacology -15, ·469 - až -477 - (1977), i že -ně»; které sloučeniny, mající α-blokující účinek, mohou potencovat účinky činidel stimulujících β-receptory, například terbutalmu.

Thymoxamin, látka blokující a-receptory, · byl používán - jako. . srovnávací . -látka.·

Způsob:

* Bylo použito králíků albínů obojího pohlaví (2 až 3 kg). Bylo vyňato asi 5 cm aor ty co nejblíže oblouku aorty, přeneseno na misku s - - Krebšovým roztokem a spirálněnařezáno. Obvykle se z vyňatého kousku čevy získávají: 3 - preparáty. Každý -proužek - - - byl m místěn.; v lázni - pro --izolovaný orgán - . v - - Krebt - sovět - roztoku· - při- teplotěr37°C - a - vzdušněn carbogenem. Zatížení preparátu! bylo. - -2 -g a - změny. ·- tlaku - byly - hodnoceny - -isometrícky -. na Grassově -snímači - ,FRO - - 3 - aipolygrafu - Р5.

NDradrenalin; který - - je. i - mohutným · - stimu-· látorem· -a-receptorů,-; vykonává - stahový účinek - · na .- proužky - aorty, - - když·, je - přidán - :do lázně. - Účinek - - blokující - α-receptory,- zkouše^ nédátky - se·· -hodnotí - přidáním - zkoušené· lát ky к lázni orgánu· - před -přidáním - noradrena linu. .

Byl· í použit: roztok - noradrenalmu - v. - koncentraci vytvářející 70 až 80 % maximálního- - stahu (0,03 až -0,06 pg/ml). Zkoušená látka byla přidána k lázni orgánu 10 minut před - přidáním noradrenalinu.

Výsledky jsou - - měřeny -,- jako - - koncentrace zkoušené látky, která inhibuje stah indukovaný noradrenalinem o 50 °/o (EC 50).

Výsledky

Výsledky zkoušek, jsou udány - níže v tabulce· 4.,

TABULKA 4

Účinnost sloučenin podle vynálezu blokující a-receptory

Zkoušená látka Koncentrace inhlbující 50 % stahů indukovaných noradrenalinem μΜ

0,6 - +- - 0,2

0,5 - -± - - 0,2 :

Thymoxamin

Hodnoty EDso jsou založeny na zkouškách, .- s 6 - -preparáty - získanými - . od - -. 3 zvířat.

Poznámky - k výsledkům zkoušky ..

Z tabulky 4 je patrno, - že sloučenina -D -2343· podle vynálezu má. akt-ivitu· - blokující a-receptory, která je vyšší než α-blokující účin?, nost thymoxaminu.

Rovněž bylo ukázáno, že α-blokujícího účinku D 2334 se dociluje - stejným rozmezím dávky jako jeho ^-stimulující účinek. Jak bylo uvedeno dříve, kombinace vlastností blokujících α-adrenoreceptory a stimulující

1,5 ± 0,4 (3-adrenorecep1:ory . mohou - být příznivé přiléčbě astmatu.

E. Inhibiční účinek - na stahy - dělohy - krys in vitro indukované oxytocinem - a - karbocholem.

Byl. zkoušen.,relaxační účinek .- sloučenin., podlé, -vynálezu.,na.iidělohu.. - Jako - - srovnávací látky bylo použito terbutalínu.

Způsob:

Bylo použito samic krys Sprague-Dawley, hmotnosti 150 až 200 g. Estrogenní steroid [Estradurin, Leo), 0,25 mg/100 g, byl podán subkutánně 4 až 6 dní před pokusy, aby vyvolal u zvířat estrus.

Roh dělohy byl otevřen podélně řezem, umístěn v lázni pro izolovaný orgán v Lockeho roztoku při teplotě 33 °C a vzdušněn karbogenem. Stahy preparátu byly vyvolány oxytocinem (Partocon, Ferring) nebo karbocholem přidaným k lázni 3 minuty po podání zkoušené látky, v dávce vyvolávající 70 až 80 % maxima stahů nebo 0,005 až 0,02 IE/ml oxytocínu a 0,2 až 0,6 ₍ug/ml hydrochloridu karbacholinu. Inhibiční účinek vyvolaný zkoušenou látkou byl eliminován propranololem (1 ^g/ml nebo 0,4 x 10^-5 M, přidaným k lázni 15 minut před zkoušenou látkou).

Změny tenze byly zaznamenávány isometricky (snímač FPO 3 a Grassův polygraf P5).

Výsledky

Výsledky jsou udány v tabulce ' 5. Výsledky jsou udány jako koncentrace zkoušené látky, která redukuje stahy vyvolané oxytocinem nebo kařbocholem o 50 % (EC 50).

TABULKA 5

Inhalační účinek na stahy vyvolané na děloze krys

Zkoušená látka Inhibice stahů vyvolaných oxytocinem EC 50 (M)

Inhibice stahů vyvolaných karbacholem EC 50 (M)

0,18 ± 0,06 x ΙΟ’^{8 11}

0,32 ± 0,08 x 10-8 ²¹

Terbutalin 2,10 ± 0,70 x 1Ο“811 2,61 ± 0,51 x 10*8 2) ^υρ -= 0,01

Oxytocinová série: 10 preparátů ze 6 zvířat ²’p = 0,001

Karbacholová série: 9 preparátů z 5 zvířat

Poznámky k výsledkům zkoušek

Z tabulky 4 je patrno, že sloučenina D 2343 podle vynálezu je účinnější jako činidlo s relaxačním účinkem na dělohu než terbutalin. Terbutalin byl zkoušen jako činidlo s relaxačním účinkem na dělohu s cílem inhibovat předčasný porod, jak je popsáno například u Andersssona se - spol., Acta Obstet. Gynec. Scand. 1974. Výsledky zkoušek z tabulky 4 ukazují, že sloučenina D 2343 podle vynálezu je při použití jako činidlo s relaxačním účinkem na dělohu nejméně stejně účinné jako terbutalin.

Při používání činidla s relaxačním účinkem na dělohu je zejména důležité, aby byla dostupná taková sloučenina, - která má sníženou tremorogenní účinnost, protože léčba takových případů se provádí pouze po určitou dobu. Při léčbě terbutallnem bylo nalezeno, že tremorogenní účinek na začátku léčby je následně snížen, jestliže léčba pokračuje po určitou dobu. K takovému potlačení tremorogenního účinku nedochází při vlivu na relaxaci dělohy, v důsledku krátkého trvání medikace v takových případech. Sloučeniny podle vynálezu představují tudíž v tomto ohledu důležité zlepšení při působení směřujícím k relaxaci lidské dělohy.

E. Akutní toxicita u myší

Byla sledována akutní toxicita sloučeniny D 2343 podle vynálezu.

Bylo použito myších samců (NMRI) o hmotnosti 20 až 25 g. Zkoušené látky byly podávány intravenózně [do ocasní žíly), subkutánně, intraperitoneálně a orálně (žaludeční sondou zvířatům na lačno) v 6 dávkách v log. řadě s 10 nebo více zvířaty zkoušenými na každou dávku, aby byla stanovena LDso.

Po toxických dávkách následovala smrt během prvé hodiny po intravenózní, subkutánní a intraperitoneální aplikaci a během prvých tří hodin po perorální aplikaci. Během dalších 5 dní nebyl pozorován úhyn dalších zvířat. Výsledky jsou udány v tabulce 6.

LD50

D 2343 (M -= 378,5) mg/kg M/kg (x 10-5)

TABULKA 6

Akutní toxicita sloučeniny D 2343 podle vynálezu

Způsob podání

iátraveáóeáí	12	(- ±1)	3,5
sub^utánní	50	(±2)	13
iátraperitoáeáláí	45	(±3)	12
perorální	170	(±8)	45

F. Použití jako činidla blokujícího a-receptory

Vlastnosti blokujících α-receptory sloučeniny podle vynálezu znamenají, že slouče niny lze užít k léčbě Raynaudovy choroby, Raynaunaudova choroba je poroxysmáíní choroba arterii prstů, vyznačující se záchvatem bolesti, přičemž prsty zbělí a potom zmodrají.

Claims

1. ' Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroryfeáy)l-2-amiáoethanolu obecného vzorce I i ve kterém n' značí číslo 1, 2 nebo 3,

R1 - značí atom vodíku, alifatické acylskupiny ' obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituované nebo substituované reneoyl·ové skupiny obecného vzorce kde

R³ značí atom vodíku a methylovou skupinu, a

R2 značí atom vodíku, alifatické alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, alifatické acytekupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituované nebo substituované benzoylové skupiny obecného vzorce

II ckde

R4 značí atom vodíku a methylovou skupinu, jakož i terapeuticky použitelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce styrenoxidový derivát obecného vzorce III

CH-CH,

X

O (lil) ve kterém

R značí atom vodíku, alifatickou acylskupinu Obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylskupinu obecného vzorce kde

R³ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo chránící skupinu pro- hydroxylovou skupinu, například alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo mono- nebo ' bicyklickou aralkytskupinu nejvýše s 11 atomy uhlíku, například reázoylovou nebo naftylmethylovou skupinu, s fenylalkylaminovým derivátem obecného vzorce IV načež, je-li to žádoucí, se chránící skupiny

R a R⁵ odstraní, načež je-li to žádoucí, se sloučenina obecného vzorce I takto získaná převádí na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo se dělí ve své optické isomery.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce сн₃

HN-C-ÍCHJ ¹ 5 ¹ (IV) ve kterém n značí číslo 1, 2 nebo 3,

R² značí atom vodíku, alifatické alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, alifatické acylskuplny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce ve kterém

R a R⁵ mají stejný význam jak uvedeno v bodě 1 vyznačující se tím, že styrenoxidový derivát obecného vzorce III, uvedeného v bodě 1 a v němž R má stejný význam jako v bodě 1, se uvádí do reakce s fenylalkylaminovým derivátem obecného vzorce kde

R⁴ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

R⁵ značí atom vodíku nebo N-chránicí skupinu, například benzylovou, za vzniku derivátu 1-(4-hydroxyfenyl)-2-amlnoethanolu obecného vzorce V

R⁵ má výše uvedený význam, načež se, je-li třeba, odstraňují ze vzniklé reakční zplodiny chránící skupiny R a R⁵, a pak, je-li to žádoucí, se sloučenina takto získaná převádí na svou farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo/a se dělí na své optické išomery.