FI70405B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma substituerade 1,1-dimetyl-(2-oxifenyl)alkylamino-etanolfoereningar - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma substituerade 1,1-dimetyl-(2-oxifenyl)alkylamino-etanolfoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI70405B
FI70405B FI791118A FI791118A FI70405B FI 70405 B FI70405 B FI 70405B FI 791118 A FI791118 A FI 791118A FI 791118 A FI791118 A FI 791118A FI 70405 B FI70405 B FI 70405B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
dimethyl
formula
group
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
FI791118A
Other languages
English (en)
Other versions
FI791118A (fi
FI70405C (fi
Inventor
Otto Agne Torsten Olsson
Nils Henry Alfons Persson
Leif Aoke Svensson
Carl Bertil Waldeck
Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of FI791118A publication Critical patent/FI791118A/fi
Publication of FI70405B publication Critical patent/FI70405B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70405C publication Critical patent/FI70405C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

ΓΒΊ mi KUULUTUSJULKAISU „Λ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 704 0 5 C (45) Patentti myönnetty p J- n j. V 1 1 --- f- T i ^ *» — r* (51) Kv.ik.-'/int.a.* C 07 C 93/1 93/26, 91 /3^ (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791118 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 04.04.79 /Ph ' * (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.0^.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig j j jg yg
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 27.03.86 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet \ g 04.78
Englanti-England(GB) 14033/78 (71) Aktiebolaget Draco, Fack, 221 01 Lund 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Otto Agne Torsten Olsson, Lund, Nils Henry Alfons Persson, Dalby,
Leif Äke Svensson, Lund, Carl Bertil Waldeck, Sandby,
Kjell Ingvar Leopold Wetterlin, Sandby, Ruotsi-Sverige(SE) (74) Berggren Oy Ab (54) Anal ogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen 1,1-d imetyy 1 i-(2-oksi fenyy1i)ai kyy 1iami no-etanoliyhd i ste iden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av te-rapeutiskt verksamma substituerade 1,1-dimety1-(2-oxifeny1)-ai ky 1 amino-etanolfören ingar
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat tehokkaita käsiteltäessä erilaista alkuperää olevia palautuvia, tuk-keuttavia keuhkontiloja, erikoisesti astmaattisia tiloja, mutta joilla on pienentynyt sydäntä stimuloiva ja vapinaa aiheuttava aktiivisuus.
Sympatomimeettisiä amiineja käytetään yleisesti keuhkoputkia laajentavina aineina käsiteltäessä palautuvia tukkeuttavia keuhkontiloja, kuten astmaa. Sympatomimeettisillä amiineilla, kuten adrenaliinilla ja isoprenaliinilla, on kuitenkin haitallisena vaikutuksena se, että ne stimuloivat sydäntä voimakkaasti. Myöhemmin käytetyt keuhkoputkien kouristuksia estävät aineet, kuten terbutaliini, ovat selektiivisiä, joka tarkoittaa sitä, että niillä on paljon pienempi sydäntä stimuloiva vaikutus verrattuna niiden keuhkoputkia laajentavaan vaikutukseen, mutta niillä on silti usein haitallisena sivuvaikutuksena se, että ne aiheuttavat vapinaa, mikä luonnollisesti voi olla erittäin häiritsevää potilaalle. Niitä vapinaa aiheuttavia vaikutuksia, jotka johtuvat 6-stimuloivista aineista, ovat käsitelleet nro- Marsden ym. Clin.Sci. 1967, 33, 53-65 ja hfersden ja Meadows J
2 70405
Physiol, 1970, 207, 429-448.
Näin ollen tarvitaan keuhkoputkien kouristusta estäviä aineita, joilla on voimakas keuhkoputkia laajentava vaikutus erikoisesti niitä oraalisesti nautittaessa, samalla kun niillä on alhainen stimuloiva vaikutus ja alhainen vapinaa aiheuttava vaikutus.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää valmistaa uusia alla esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on voimakas keuhkoputkia laajentava aktiivisuus samalla kun niillä on alhainen sydäntä stimuloiva vaikutus ja alhainen vapinaa aiheuttava vaikutus. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös todettu olevan α-reseptoreja salpaava vaikutus. Sellaiset lääkeaineet, joissa yhdistyy α-adrenoseptoreita salpaava vaikutus ja β-adrenoseptoreita stimuloiva vaikutus, voivat olla edullisia käsiteltäessä määrättyjä sairauksia kuten astmaa /Äggerbeck ym. Br. J. Pharma (1979) 65, 155-159; Nousiainen ym. Pharmacology (1977) 15, 469-4727.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää ihmisen uteruksen rentouttamisen aikaansaamiseksi.
Keksintö koskee menetelmää valmistaa uusia yhdisteitä, joilla on kaava
R1©-^ \_CH-CH2-NH-C-(CH2)n / \ I
CH3 4
OR
ja niiden terapeuttisesti sopivia suoloja, jossa kaavassa n on 1, 2 tai 3, R^ on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, ali-faattiset asyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia ja bentso-yyli, jolla on kaava 3 (y*- 3 3 70405 jossa kaavassa R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 2 vety ja metyyli, ja R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, alifaattiset alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia.
Radikaali RJ voi sijaita fenyylirenkaassa missä hyvänsä asemassa 2, 3 ja 4.
Tyypillisiä esimerkkejä radikaaleista R ja R ovat: H, asyyliryhmät (R^): ch3co-, ch3ch2co-, ch3ch2ch2co-, hc(ch3)2co-, ch3(ch2)3co-, CH, CH- CH-
» 3 f 3 I J
CH3C-CO-, HC-CH2CO-, H3C-CH-CH2CO-, CH3 CH3 ch3 ch^ ___/ 3 3 \__ /' // \ // /' nr""' .\ \ /—CO-, <' /-CO-, <' V CO-, H-jC V CO-, \. J y 2 H, alkyyliryhmät (R"): —CH3 , “C2H5 , n-C3H-,, i-C3H^ , n-C^H^ , see—C^H^ , iso—C^H·^ .
Kuvaavia esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat: λ » J /, HO-/ N>~ CH-CH^-NH-C-CH^-/' v' 2 · 2 \ -/ CH3 OH/ OH CT3 ηο_/7 /_ch-ch2-nh-c-ch2_^ ch3 OCH3 4 70405 __<j)H CH3
ho—// \Vch-ch9-nh-c-ch0Y/ V
\=^/ ! V/ CH / OC2H5 OH CH, __ I I J r—- , HO_// ch-ch2-nh-c-ch2-^ ^ CH3 / 0(CH2)2CH3 oh ch3 HO _J/ ^_CH-CH0-NH-C-CH—// w 2 I *v/ CH3 / 0(CH2)3CH3 OH CH3 ho _// \V ch-ch9-nh-c-ch9ch„—/ \\
V-·-.' I
CH3 OH
OH CH, /p\\ 1 i JT\ HO- V λ/-CH-CH2-NH-C-CH2CH2-^ y CH3 (^CH3 OH CH, /“Λ 1 1 jT^ ho-<(^ NV ch-ch2-nh-c-ch2ch2-<v y CH3 OC~H,- Z 5 OH CH, HO-// V\-CH-CH,-NH-C-CH0CH,-/' / \-/ 2 I / CH3 C/(CH2)2CH3 OH CH, //~~Λ I I // \/ HO XV CH-CH0-NH-C-CH,CH,-</ / \ - .7 2 I 2 2 - / CH3 / Λ 0(CH2)3CH3 5 70405 HO-fyLcH2.NHil2CH2CH-^3 CH /
3 OH
/Γ/ ?H3 _/Γ\\ HO-<^ x)-CH-CH2-NH-C-CH2CH2CH2-<^ y CH3 OCH3 OH CH,
HO—// \\- CH-CH„-NH-C-CH0CH0CH0-A
W 2 t 2 2 2\-/ CH / OC2H5 OH CH3 HO -// /^CH-CH,-NH-C-CH,CH,CH,./ \\ w 2 I 2 2 2v/ CH3 0/{CH2)2CH3 OH CH, _ /~v\ 1 ' 3 // \\ HO ~// \X_CH-CH2-NH-C-CH2CH2CH2~^ / — / I /-- 7 ^3 0(CH2)3CH3 OH CH, /—\ I I λ "Λ CH,COO 7 \\_ CH-CH,-NH-C-CH,CH, 4/ x7 3 Λ- / I 2 2 V-/ ~ CH / och3 OH CH, __ /Γ\\ ' 1 // \\ i3CH2COO -// xy ch-ch2-nh-c-ch2ch2 CH3 OCH3 6 70405 13 f/ 1 13 CH-CCCW7 y- CH-CH -MH-C-CH?CH “V y ch3 ^ ch3 “ ' ^ OCH3 CH- , v OH CH- 1 3 / * I ^ f/ ·\ CH--C-C00 ;— CH-CH-NH-C - CH-CH--(' \) 3 1 \ —/ 2 I 2 2 \ —/ CH V-—/ CH ) ' och3 .- -- OH CH3 CH3-A ^y-COO·^ y-CH-CH2-NH-C-CH2-// y 3 0CH3 /—\ 0H CH3 /—\
CH — '/ n-COO-^ γ-CH - CH_-NH-C-CH_CH ~v M
3 W ^ 2 tn3 2 och3
CH
\OH CH ---
U COO-r ^)0h-CH -NH-C-CH CHA{ M
V-/ w 2 tn3 2 V
oc2h5 _ OH pHg. ------^ 'Y-COO-V VCH-CH--NH-C-CH_Cf1--V Y ; / V—y 2 I 2 2 \.„y \ ch3 CH 0CH3 7 70405
Esimerkkejä edullisista kaavan I mukaisista yhdisteryhmistä on esitetty seuraavassa: 1. Yhdisteet, joissa R^ on vety.
2. Yhdisteet, joissa n on 2 (kaksi).
3. Yhdisteet, joissa n on 1 (yksi).
2 4. Yhdisteet, joissa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiili-atomia .
1 2 5. Yhdisteet, joissa n on 2 (kaksi), R on vety ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
6. Yhdisteet, joissa n on 2, R on alifaattinen asyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia tai bentsoyyli, jolla on kaava
O
il V yc - 3 '·—
R
3 2 jossa kaavassa R on H tai CH^, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
1 2 7. Yhdisteet, joissa n on 1 (yksi), R on vety ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
8. Yhdisteet, joissa n on 1, R^ on alifaattinen asyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, tai bentsoyyli, jolla on kaava
O
/ y c _ 8 70405
Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on ainakin yksi epäsymmetrinen hiiliatomi, sisältää keksintö kaikki mahdolliset optisesti aktiiviset muodot ja näiden yhdisteiden raseemiset seokset. Raseeminen seos voidaan hajottaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa, jota seuraa fraktiokiteyttäminen.
Kliinisessä käytännössä annostellaan näitä yhdisteitä tavallisesti oraalisesti; injektoimalla tai sisäänhengittämällä sellaisen farmaseuttisen preparaatin muodossa, joka sisältää aktiivisen aineen alkuperäisen yhdisteen muodossa tai mahdollisesti sen farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen vaimennusaine tai sulava kapseli. Yhdisteitä voidaan käyttää myös ilman kantaja-ainetta. Esimerkkeinä farmaseuttisista valmisteista voidaan mainita tabletit,pisarat, aerosolit yms. Aktiivinen aine muodostaa tavallisesti 0,05-99 tai 0,1-99 paino-% valmisteesta, esimerkiksi 0,5-20 paino-% injektioon tarkoitetuissa valmisteissa ja 0,1-50 % oraaliseen annosteluun tarkoitetuissa valmisteissa .
Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella fysiologisesti sopivien happojen kanssa muodostettujen suolojen muodossa. Käyttökelpoisia happoja ovat esimerkiksi kloori-vety-, bromivety-, rikki-, fumaari-, sitruuna-, viini-, male-iini- ja meripihkahappo.
Keksinnön mukainen analogiamenetelmä on tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava RO -// \_CH-CH„ W \/2 -- o 9 70405 jossa R on vety, alifaattinen asyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, bentsoyvli, jolla on kaava / V- CO- 3^\=/ R"3 3' jossa R on vety tai metyyli tai hydroksi-suojaryhmä, kuten alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai mono- tai bi-syklinen aralkyyliryhmä, jossa ei ole enempää kuin 11 hiili-atomia, kuten bentsyyli tai naftyylimetyyli, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH3 • y
HN-C-(CH~) ; IV
2 n j r5ch3 2 5 jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on vety tai N-suojaryhmä, kuten bentsyyli niin, että muodostuu yhdiste, jolla on kaava OH CH^ / v.. . , /'
RO CH-CH,-N-C-(CH,) “( / V
./ 2 , | 2 n — /
R5CH yS
2 5 0R
jossa n, R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jäi- 5 keen, mikäli välttämätöntä, suojaryhmät R ja R poistetaan, tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava O CH-j /" " · -> — (
RO-f j-C-CH-N-C-(CH2)n-/ VI
J- 2 jossa n, R 3a R tarkoittavat samaa kuin edellä a):n yhteydessä on esitetty niin, että muodostuu yhdiste, jolla 10 70405 on kaava y—— OH CH -J /' \ /^\ ' ' 3 _// \
RO ( 7— CH-CH2-NH-C-(CH2)n~V. J V
CH3 OR2 jossa n, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä R, minkä jälkeen haluttaessa täten saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi ja/tai hajotetaan optisiin iso- meereihinsä.
Ne lähtöaineet, joita käytetään edellä reaktioissa a) ja b), ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnetulla tavalla.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1. Menetelmä A: 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli- 3-(2-metoksifenyyli)propyyliamino/-etanoli-hydroklori-din valmistus a) 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamino/-etanolisulfaatin valmistus - h2n-c-ch2ch2-/j> > V f o >— CH3 0CH3 CH 3 / v
BzO-^r~y-'CH-CH2-N-C-CHrCH2 \._) 1/2 H2S°4 OH H CH., ' och3
Liuosta, jossa oli 3,5 g (0,018 moolia) 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli) propyyliamiinia ja 3,8 g (0,017 moolia) 4-bentsyylioksi-styreenioksidia 150 ml:ssa n-propanolia, keitettiin palautusjäähdyt-täen 2 vuorokautta. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin EtOHrhon. Neutraloimisen jälkeen väkevällä H2SO^:llä EtOH:ssa muodostui kiteinen sakka. Kahden uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen i-propanolista ja lopullisen kiteyttämisen jälkeen EtOH:sta saatiin otsikossa mainittu yhdiste 0,9 g saannolla.
70405 11
Sulfaatti ^ask : 100 %
Sulfaatti . , : 101 % tod.
NMR-arvot: CDCl^ 6(ppm): 1,15 (6H, s) 1,60 (2H, m) 2,60 (2H+2H, m) 3,75 (3H, s) 4,55 (1H, q) 5,07 (2H, s) 7,10 (4H+4H+ 5H, m) .
Tämä yhdiste hydrattiin jäljempänä kohdassa b) kuvatulla tavalla.
b) 1-(4-hydrok3ifenyyli)-2-/I,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamino7-etanolihydrokloridin valmistus
?H
ho“\ / ch-ch2-n-c-ch2-ch2 \_ / } HC1 H CH3 0CH3
Liuos, jossa oli 3,1 g l-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/l,l-dimetyyli- 3-(2-metoksifenyyli)propyyliamino7etanolia 40 ml:ssa i-propanolia, hydrattiin 0,05 g:n 10 %:sta Pd/C läsnäollessa ilmakehän paineessa huoneen lämpötilassa. Kun laskettu määrä H2:sta oli kulunut lisättiin 1 g bentsyylikloridia yhdessä tuoreen katalyytin kanssa. Hydraus-ta jatkettiin siksi, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridi kiteytyi sen jälkeen kun oli lisätty Et20:ta.
Saanto 2,5 g. Cl : 9,7 % C1 tod. : 9,7 % NMR-arvot: δ(ppm): 1,55 (6H, s) 1,90 (2H, m) 2,77 (2H, m) 3,20 (2H, m) 3,85 (3H, s) 4,85 (DOH) 5,05 (1H, m) 7,32 (8H, m) MS: (M-18) m/e = 311 di-TMS-johdannainen M+ m/e - 473 (M-15) m/e = 458 12 70405
Esimerkki 2. Menetelmä A: 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli- 2-(2-metoksifenyyli)etyyliamino/etanolisulfaatin valmistus a) 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/T,l-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-etyyliamino/etanolisulfaatin valmistus /Γ\_ ’H3 _/ΓΛ--»
BzQ-^ J— CH-CH2 + H2N-C-CH2 \ CH3 OCH3 0CH3 f "Λ — ch-ch2-n-c-ch2 —(f y 1/2 h2so4 0H H CH3 0^7
Liuosta, jossa oli 7,2 g (0,04 moolia) 1,l-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli) -etyyliamiinia ja 9,1 g (0,04 moolia) 4-bentsyylioksistyreeni-oksidia 120 ml:ssa EtOH, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Kuivaksi haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös Et20:hon ja neutraloitiin 2N I^SO^illä. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin H20:lla ja Et20:lla. Uudelleenkiteytys suoritettiin EtOHrsta.
Saanto 4,4 g. Saatua tuotetta voitiin käyttää suoraan vaiheessa b).
b) 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-etyyliamino/etanolisulfaatin valmistus y-\ OH CH3 ho—f y—ch-ch2-n-c-ch2 —( y 1/2 h2so4 H CH3 06Ϊ7
Liuosta, jossa oli 2 g l-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/l,l-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)etyyliamino/etanolisulfaattia 50 ml:ssa MeOH hydrattiin 0,5 g:n 10 %:sta Pd/C läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Kun laskettu vetymäärä oli kulunut, erotet*-tiin katalyytti suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen EtOHrsta.
70405
Saanto 1,5 g SO^ 100,5 % NMR-arvot: (DMSO-dc) fi(ppm): 0,65 (6H, s) 1,92 (DMSO) 2,42 (4H, m)
O
3,10 (3H, s) 4,25 (1H, m) 8,50 (8H, m) MS
TMS-johdannainen: M+ m/e = 460 (M-15) m/e = 445
Esimerkki 3. Menetelmä B: 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli- 3-(2-metoksifenyyli)propyyliamino/-etanolin valmistus a) 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamino/-etanolin valmistus ° ° /ΓΛ
BzO—C )—C-CH + H2N-C-CH2CH2 —\_?--> CU, / ' J OCH- , - q ch^ ......—\
BzO-^ C-CH = N - C-CH2CHj/ J
ru / ,
3 OCH3 -J
/-v ‘ CH, f-v r\_ ·3 jr\
BzOH' )— CH-CH2-N-C-CH2-CH2—< ) 0H H CH3 OCH3
Liuosta, jossa on 3,0 g (0,0155 moolia) 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli) propyyliamiinia ja 4,0 g (0,0155 moolia) 4-bentsyylioksifenyy-li-glyoksaalia 40,0 ml:ssa EtOH, keitetään palautusjäähdyttäen 1 h ja sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 20 h. Välituotteena saatu iminoketoni pelkistetään tämän jälkeen suoraan lisäämällä 1,5 g NaBH^ ja liuosta sekoitetaan vielä tunnin ajan. Kun reaktioseos on haihdutettu kuiviin tyhjössä jaetaan jäännös Et20:n ja H20:n kesken. Eetterifaasi pestiin Hailia, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin.
Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen EtOH:sta.
Saanto: 3,1 g Välituote-iminoketonin NMR-arvot: (CDC13) 5 (ppm): 1,25 (6H, s) 1,82 (2H, m) 2,60 (2H, m) 3,75 (3H, s) 5,10 (2H, s) 7,18 (UH, m) 8,10 (2H, d) 8,35 (1H, s) 14 70405 b) 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamino/-etanolin valmistus
Vaiheesta a) saatu yhdiste hydrattiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) on kuvattu jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 4. Menetelmä B; 1-(4-pivaloyylioksifenyyli)-2-/1,1- dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propyyliamino/etanoli-sulfaatin valmistus ?h3 ° jT\ ° ^oc,h- —> CH3 - C - C - O V c - CH ^ 25 + H2N - c - ch2-ch2 > ch3 ch3 OCH3 ’H3 - /r\ - CH3 - C - c - O -Λ y— C - CH = N -C - CH2CH2 \^_/ pelkistys ^ CH3 CH3 0CH3 ?h3 /ΓΛ ?h ·Η3 _/~Λ CH3 - C - C - CH - CH2 - N - C - CH2 - CH? \ / 1/2 H2S04 CH3 0 H CH3 OCH3
Liuosta, jossa on 2 g 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyli-amiinia ja 2,9 g 4-pivaloyylioksifenyyliglyoksaali-monoetyyli-asetaalia 100 mlrssa EtOH, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja annetaan sitten seistä huoneen lämpötilassa 20 h.
Tähän liuokseen johdetaan N2~virran avulla B2Hg:tta, joka on valmistettu 23 ml:sta BF3~eteraattia ja 3,4 g:sta NaBH^ 110 ml:ssa diglyy-miä. Kun reaktio on päättynyt, lisätään varovaisesti vettä ja reak-tioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös uutetaan Et20:lla, joka pestään sitten H20:lla kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotettiin EtOH:hon ja neutraloitiin etanolipitoisella rikkihapolla. Haihduttamisen jälkeen saatu kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen EtOH:sta.
Saanto: 1,6 g 100 % neutraali sulfaatti NMRL (CDC13, CF3C00H) <$(ppm) 1,40 (9H, s) 1,52 (6H, s) 2,00 (2H, m) 2,90 (2H, m) 3,25 (2H, m) 3,90 (3H, s) 5,25 (1H, m) 7,18 (8H, m) 1 5 70405
Esimerkki 5. Menetelmä B; 1-/4-(4-metyylibentsoyylioksi)fenyyli7~ 2-/1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propyy11amino/-etanolisulfaatin valmistus fi \ " /}—\ ?H ^3 /) \ ch3-/ V-c - o-A ch-ch2-n-c-ch2-ch2 y 1/2 h2so4 H CH3 OCH3
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 4 on kuvattu 1-(4-pivaloyylioksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propyyliamino/etanolisulfaatin kysymyksessä ollessa 6,0 g:sta 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propyyliamiinia ja 9.8 g:sta 4-(4-metyylibetnsoyylioksi)fenyyliglyoksaali-monoetyyli-asetaalia 200 ml:ssa EtOH. Uudelleenkiteytys suoritettiin i-PrOH: sta.
Saanto: 1,3 g 99,4 % neutraali sulfaatti NMR-arvot: (CDC13 + CF-jCOOH) δ (ppm) 1,52 (6H, s) 2,02 (2H, m) 2,50 (3H, s) 2,75 (2H, m) 3,15 (2H, m) 3,85 (3H, s) 5,25 (1H, m) 7,20 (12H, m)
Esimerkki 6. 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/T,l-dimetyyli-3-(2-etoksi- fenyyli)propyyliamino/-etanoli-hydrokloridin valmistus jr\ °B ·Η3 _CS · hci HO—Γ Λ- CH-CH2-N-C-CH2CH2 \s=J ' h ch3 y OCH2CH3
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/T,l-dimetyyli-3-(2-etoksifenyyli)propyyliamino/-etanolista samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) on kuvattu.
Saanto: 15 % C^lask : ^,0 *
Cltod.*: 9'° % NMR (DMSO-dg) δ (ppm) 1,1 (3H, t) 1,15 (6H, s) 1,7 (2H, m) 2,2 (DMS0) 2.9 (2H, m) 3,9 (2H, q) 4,8 (1H, m) 7,0 (8H, m).
16 70405
Esimerkki 7. 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/T,l-dimetyyli-4-(2-metoksi- fenyyli)butyyliamino/-etanolisulfaatin valmistus ___ OH CH-, /Γ\_ ' /Γ\ HCrK _f— CH-CH2-NH-C-CH2CH2CH2 —---</ ) ; 1/2 H2S04 ch3 / OCH3
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2,6 g:sta 1-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)butyyliamino/-etanoli-sulfaattia samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) on kuvattu.
Saanto: 1,7 g Sulfaattilas^ : 100 %
Sulfaatti. , : 100 % tod.
CIMS (NH3) MH+ 344 HPLC: 98,6 %
Esimerkki 8. 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-hydroksi- fenyyli)propyyliamino/-etanolisulfaatin valmistus - ?H /-y HO —/ V-CH-CH2-NH-C-CH2CH2-// \ ; 1/2 H2S04 CH0 /
3 OH
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 1,9 g:sta 1-(4-bentsyyli-oksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-hydroksifenyyli)propyyliamino/-etanolisulfaattia samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) on kuvattu.
Saanto: 1,4 g HPLC analyysi 96,8 % Sulfaatti^asji : 100 %
Sulfaatti. . : 100 % tod.
CIMS (NH3) MH : 316 NMR: (CD30D + CF3C00H) δ(ppm) 1,0 (6H, s) 1,5 (2H, m) 2,3 (2H, m) 2,8 (2H, m) 2,95 (CD30'D) 4,5 (1H, m) 6,8 (8H, m) Lähtöaineiden valmistus a) 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamiinin valmistus, jota käytettiin menetelmissä A ja B.
17 70405
Vaihe 1: 2-raetoksibentsaaliasetoni CH=CH-C ^ CH,C> X CH3
Liuokseen, jossa on 68 g (0,5 moolia) o-metoksi-bentsaldehydiä 100 ml:ssa asetonia, lisätään tipottain samalla sekoittaen 12,5 ml 10 %:sta NaOH-liuosta. Lämpötila pidetään arvossa alle 30°C ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 h, jonka jälkeen lisätään 2N HC1 ja liuosta keitetään 1 h. Liuos uutetaan sitten Et20:lla ja eetterifaasi pestään 1^0:11a, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös tislataan.
Saanto: 32,4 g Kp.: 124-6°C/2 mm Hg NMR (CDC13) δ(ppm) 2,20 (3H, s) 3,90 (3H, s) 6,75 (1H, d) 7,15 (4H, m) 7,95 (1H, d)
Vaihe 2: 4-(2-metoksifenyyli)-butan-2-oni 0CH3 0 A. ^ CH„-CH0-C ^
(ÖT
Liuosta, jossa oli 32,4 g 2-metoksibentsaaliasetonia Et0H:ssa, hydrat-tiin Raney-nikkelin läsnäollessa ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä.
Saanto: 28,9 g NMR: (CDCl3) δ (ppm) 2,10 (3H, s) 2,90 (4H, m) 3,90 (3H, s) 7,00 (4H, m)
Vaihe 3: 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propanoli OCH, CH, | J | <5 ^ ch9-ch9-c-oh ιόΓ -3 18 70405
Liuos, jossa oli CH^Mg I (0,21 moolia) 50 ml:ssa kuivaa E^O lisättiin tipottain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 28,9 g (0,16 moolia) 4-(2-metoksifenyyli)-butan-2-onia 30 ml:ssa kuivaa Et20. Lisäämisen päättymisen jälkeen seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisätään 1^0 lämpötilassa 0°C. Uuttamisen jälkeen Et20:lla saadaan otsikossa mainittu yhdiste kuivatun Et20-faasin haihduttamisen jälkeen.
Saanto: 28,6 g NMR: (CDC13) δ (ppm) 1,25 (6H, s) 1,75 (2H, m) 2,70 (2H, m) 3,90 (3H, s) 7,00 (4H, m)
Vaihe 4: 1,l-dlmetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamiini °CH3 ™3 3«. CH,-CH,-C-NH, (ΌΓ C„3
Liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä samalla jäähdyttäen 22,4 ml väkevää I^SO^ 20,6 ml:ssa HOAc 8,6 g taan NaCN, joka oli liuotettu 20,6 mitään HOAc, lisättiin tipottain 28,6 g 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propanolia lämpötilassa 40-50°C. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 70°C 0,5 tuntia. Reaktiopullo suljettiin ja sitä pidettiin huoneen lämpötilassa 2 h, jonka jälkeen sen sisältö kaadettiin 500 mitään H2O ja neutraloitiin I^CO^tlla. Välituote, formamidi, erotettiin 29,4 gtn saannolla uuttamisen jälkeen Et20:lla. Tämä yhdiste hydrolysoitiin sitä enempää puhdistamatta otsikossa mainituksi yhdisteeksi keittämällä sitä 200 ml tn kanssa 5N NaOH 3 h. Hydrolysoitu seos tislattiin höyryn avulla ja höyrytisle uutettiin Et20:lla, josta haihduttamisen jälkeen saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljymäisenä tuotteena.
Saanto: 14,4 g NMR: (CDC13) δ (ppm) 1,15 (6H, s) 1,52 (2H, m) 2,66 (2H, m) 3,85 (3H, s) 7,08 (4H, m) b) Menetelmässä A käytetyn 4-bentsyylioksistyreenioksidin valmistus Vaihe lt 4-bentsyylioksi-2'-bromiasetofenoni 0
Bz0—((5)— C-CH2Br 19 70405
Liuokseen, jossa oli 70,5 g (0,31 moolia) 4-bentsyylioksiasetofeno-nia 500 ml:ssa dioksaania, lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa oli 15,7 ml bromia 400 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h, jonka jälkeen lisättiin aktivoitua hiiltä ja liuos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleeen EtOH:sta.
Saanto: 73,2 g NMR: (CDC13) 6 (ppm) 4,45 (2H, s) 5,15 (2H, s) 7,10 (1H, m) 7,50 (5H, s) 8,07 (1H, m)
Vaihe 2: 4-bentsyylioksistyreeni-oksidi
Liuos, jossa oli 40 g 4-bentsyylioksi-21-bromiasetofenonia 400 ml:ssa dioksaania, lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 5 g NaBH^ 40 ml:ssa 1^0 ja 400 ml:ssa dioksaania lämpötilassa 0°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h, jonka jälkeen siihen lisättiin liuos, jossa oli 9 g NaOH 60 ml:ssa H20, ja liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja jäähdytettiin sitten ja haihdutettiin k'uiviin tyhjössä. Jäännös jaettiin H20:n ja Et20:n kesken. Et20-faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiteinen jäännös; 27,3 g NMR: (CDCl-j) 6 (ppm) 3,00 (2H, m) 3,85 (1H, m) 5,15 (2H, s) 7,15 (9H, m) c) Menetelmässä B käytetyn 4-bentsyylioksifenyyliglyoksaalin valmistus Liuokseen, jossa oli 32 g (0,14 moolia) p-bentsyylioksiasetofenonia 200 ml:ssa dioksaania, lisättiin 18 g (0,16 moolia) Se02 25 ml:ssa H20. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 90°C 20 h, jonka jälkeen se suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kiteinen jäännös suspendoitiin Et20:hon ja erotettiin suodattamalla.
Saanto: 26,5 g NMR: (CDC13) δ(ppm) 5,20 (2H, s) 7,10 (2H, m) 7,40 (5H, s) 8,20 (2H, m) 9,65 (1H, s).
Bz0-<^O)- C-C
d) Menetelmässä B käytetyn 4-pivaloyylioksifenyyliglyoksaalimono-etyyliasetaalin valmistus.
70405 20
Vaihe 1: 4-pivaloyylioksiasetofenoni
ch3 O O
ch3 - C - C - O--C - ch3 ch3
Liuokseen, jossa on 20 g (0,15 moolia) p-hydroksiasetofenonia 200 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipottain samalla jäähdyttäen ja sekoittaen 30 g (0,25 moolia) pivaliinihappokloridia. Seosta sekoitetaan sitten 20 h huoneen lämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jaetaan jäännös Et20:n ja veden kesken. Et20-faasi pestään 2N HClrllä ja sitten vedellä.
Et20-faasin haihduttamisen jälkeen uudelleenkiteytetään jäännös petro-lieetteristä (kp. 40-60°C).
Saanto: 28 g NMR: (CDC13) 6 (ppm) 1,40 (9H, s) 2,65 (3H, s) 7,25 (2H, d) 8,10 (2H, d) .
Vaihe 2: 4-pivaloyylioksifenyyliglyoksaali-monoetyyliasetaali '"3 ° _Jr\- " ^0C2li5 c„3. c - c - o -<gy- c -« ^oh CB3
Liuokseen, jossa oli 28 g (0,13 moolia) 4-pivaloyylioksiasetofenonia 200 ml:ssa dioksaania, lisättiin liuos, jossa oli 16,7 g (0,15 moolia) Se02 25 mlrssa H20. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 90°C 20 h, jonka jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan EtOH:n kanssa, joka haihdutettiin sitten pois. Saatiin punertava, öljymäinen jäännös.
Saanto: 10 g NMR: (CDC13) δ (ppm) 1,25 (3H, t) 1,40 (9H, s) 4,00 (3H, m) 5,70 (1H, s) 7,15 (1H, d) 8,18 (1H, d) .
e) 4-(4-metyylibentsoyylioksi)fenyyliglyoksaali-monoetyyliasetaalin valmistus
Vaihe 1: 4-(4-metyylibentsoyylioksi)-asetofenoni 21 70405
O _ O
ch3-\C^ C - c - CH3 valmistettiin samalla tavoin kuin 4-pivaloyylioksiasetofenoni.
Saanto: 71 % NMR: (CDC13) δ (ppm) 2,45 (6H, s) 7,35 (4H, m) 8,10 (4H, m)
Vaihe 2: 4-(4-metyylibentsoyylioksi)fenyyliglyoksaali-monoetyyli- asetaali valmistettiin samalla tavoin kuin 4-pivaloyylioksifenyyli-glyoksaali-monoetyyliasetaali.
Saanto: 30 % NMR: (CDC13) δ (ppm) 1,25 (3H, t) 2,45 (3H, s) 3,80 (2H + 1H, m) 7,80 (8H, m) f) 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-etoksifenyyli)-propyyliamino/-etanolin valmistus, jota käytettiin esimerkissä 6 Vaihe 1: 2-etoksibentsaaliasetoni
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2-etoksibentsaldehydistä ja asetonista samalla tavoin kuin edellä 2-metoksibentsaaliasetonin yhteydessä on kuvattu.
Saanto: 76 % NMR (CDCl-j) 6 (ppm) 1,4 (3H, t) 2,2 (3H, s) 4,0 (2H, q) 6,7 (1H, d) 7,2 (4H, m) 7,9 (1H, d)
Vaihe 2: 4-(2-etoksifenyyli)-butan-2-oni
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2-etoksibentsaaliasetonista samalla tavoin kuin edellä 4-(2-metoksifenyyli)-butan-2-onin yhteydessä on kuvattu.
Saanto: 68 % Kp.: 83-86°C/0,07 mm Hg NMR (CDC13) δ (ppm) 1,15 (3H, t) 2,0 (3H, s) 2,7 (4H, m) 3,9 (2H, q) 6,9 (4H, m).
Vaihe 3: 1,l-dimetyyli-3-(2-etoksifenyyli)propanoli
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 4-(2-etoksifenyyli)-butan- 2-onista samalla tavoin kuin edellä 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksi- 22 70405 fenyyli)propanolin yhteydessä on kuvattu.
Saanto: 85 % NMR (CDC13) 6 (ppm) 1,2 (6H, s) 1,3 (3H, t) 1,7 (2H, m) 2,7 (2H, m) 4.0 (2H, q) 7,0 (4H, m)
Valhe 4: 1,l-dimetyyli-3-(2-etoksifenyyli)-propyyliamiini
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 1,l-dimetyyli-3-(2-etoksifenyyli) propanolista samalla tavoin kuin edellä 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamiinin valmistuksen yhteydessä on kuvattu.
Saanto: 15 % NMR (CDC13) δ (ppm) 1,0 (6H, s) 1,2 (3H, t) 1,5 (2H, m) 2,6 (2H, m) 3,9 (2H, q) 6,9 (4H, m)
Vaihe 5: 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/T,l-dimetyyli-3-(2-etoksi fenyyli) propyyliamino/-etanoli
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 4-bentsyylioksifenyyliglyok-saalista ja 1,l-dimetyyli-3-(2-etoksifenyyli)-propyyliamiinistä esimerkissä 3 a) kuvatulla tavalla.
Saanto: 15 % NMR (CDC13) 6 (ppm) 1,2 (6H, s) 1,5 (3H, t) 1,7 (2H, m) 2,8 (2H, m) 3,8 (2H, m) 4,1 (2H,q) 4,8 (1H, m) 5,1 (2H, s) 7,2 (13H, m) g) 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-butyyliamino/etanolin valmistus, jota käytettiin esimerkissä 7
Vaihe 1: o-metoksifenyylipropionihappo
Seosta, jossa oli 68 g o-metoksibentsaldehydiä, 75 g etikkahappoan-hydridiä ja 30 g natriumasetaattia, kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 150°C 1 H ja tämän jälkeen lämpötilassa 170-180°C
15 h· Seos jäähdytettiin sitten lämpötilaan 90°C ja kaadettiin 400 ml:aan 1^0. Saatu seos neutraloitiin Na2C03:lla ja sitä tislattiin sitten höyryn avulla siksi, kunnes saatiin kirkas liuos, joka suodatettiin kuumana. Suodos hapotettiin väkevällä HCl:llä ja sakka (51,2 g) otettiin talteen ja pestiin vedellä. Sakka liuotettiin 300 ml:aan CH30H ja hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 0,3 g:n Pd/C läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä oli kulunut, suodatettiin seos ja haihdutettiin, jolloin saatiin 50,2 g otsikossa mainittua yhdistettä NMR (CDC13) δ (ppm) 2,8 (4H, m) 3,8 (3H, s) 7.1 (4H, m) 11,4 (1H, s) 23 7 0 4 0 5
Vaihe 2; o-metoksifenyylipropanoli
Liuos, jossa oli 50 g o-metoksifenyyli-propionihappoa 200 ml:ssa kuivaa etyylieetteriä, lisättiin tipottain jäähdytettyyn ja sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 10 g LiAlH^ kuivassa eetterissä. Reak-tioseoksen annettiin sitten hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se neutraloitiin 20 %:sella K-Na-tartraattiliuoksella lämpötilassa 0°C. Eetterifaasi dekantoitiin ja jäännös pestiin eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin IVOilla, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste .
Saanto: 38,2 g NMR (CDC13) δ(ppm) 1,8 (2H, t) 2,1 (1H, s) 2,7 (2H, t) 3,6 (2H, t) 3,8 (3H, s) 7,0 (4H, m)
Vaihe 3: o-metoksifenyylipropyyllkloridi
Liuokseen, jossa oli 38 g o-metoksifenyylipropanolia 100 ml:ssa tri-kloorietyleeniä, lisättiin tipottain 60 ml tionyylikloridia. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 h, jonka jälkeen se haihdutettiin. Jäännös tislattiin ja fraktio, joka kiehui alueella 122-126°C/17 mm Hg, otettiin talteen.
Saanto 21,6 g NMR (CDC13) δ(ppm) 2,2 (2H, m) 2,8 (2H, m) 3,5 (2H, m) 3,8 (3H, s) 7,1 (4H, m)
Vaihe 4: 1,l-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)butanoli
Liuos, jossa oli 21,6 g o-metoksifenyylipropyylikloridia 10 mlrssa kuivaa etyylieetteriä, lisättiin tipottain seokseen, jossa oli 3,0 g Mg 10 ml:ssa kuivaa eetteriä. Kun Grignard-reagenssin muodostuminen oli päättynyt lisättiin 7 g asetonia. Reaktion annettiin tapahtua 2 h huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä.
Eetterifaasi erotettiin, pestiin H20:lla, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 20,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13) 1,1 (6H, s) 1,4 (4H, m) 2,5 (2H, m) 3,8 (3H, s) 7,0 (4H, m) 24 70405
Vaihe 5: 1, l-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli) butyyliamiini
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 20,5 g:sta 1,1-dimetyyli- 4-(2-metoksifenyyli)butanolia samalla tavoin kuin edellä 1,1-dimetyy-li-3-(2-metoksifenyyli)-propyyliamiinin yhteydessä on kuvattu.
Saanto:14,1 g emäs
Saanto: 2,8 g otsikkoyhdisteen sulfaattia.
NMR (CDC13) 1,1 (6H, s) 1,5 (4H, m) 2,7 (2H, m) 3,8 (3H, s) 7,0 (4H, s)
Vaihe 6: 1-(4-bentsyvlioksifenyvli)-2-/1,1~uimetyyli-4-(2-metoksi fenyyli) butyyliamino/-etanoli-sulfaatti Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2,4 g:sta 1,1-dimetyyli- 4-(2-metoksifenyyli)butyyliamiinia ja 3,0 g:sta 4-bentsyylioksifenyy-liglyoksaalia saunalla tavoin kuin esimerkissä 3 a) on kuvattu.
Saanto: 2,6 g NMR: (CDC13 + CF3C00H) 6(ppm) 1,1 (6H, s) 1,5 (4H, m) 2,5 (2H,m) 2,9 (2H, m) 3,7 (3H, s) 5,0 (2H, s) 5,1 (1H, m) 7,0 (13H, m) h) 1-(4-bentsyylioksifenyyli-2-/l,l-dimetyyli-3-(2-hydroksifenyyli)-propyyliamino/etanolin valmistus, jota käytettiin esimerkissä 8 Vaihe 1: 1,l-dimetyyli-3-(2-hydroksifenyyli)propyyliamiini 1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)propyyliamiinia liuotettiin 3,0 g 100 ml:aan 48 %:sta HBr ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1 h, jonka jälkeen lisättiin 50 ml HBr. Seosta keitettiin 15 h, jonka jälkeen HBr haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin H20:hon ja sitä käsiteltiin aktivoidulla hiilellä. Vesifaasi tehtiin sitten alkali-seksi ja amiini uutettiin eetteriin. Haihdutettaessa eetterifaasi saatiin öljymäinen jäännös.
Saanto: 2,1 g NMR (D20) 6(ppm) 1,15 (6H, s) 1,8 (2H, m) 2,6 (2H, m) 4,8 (DOH) 7,1 (4H, m)
Vaihe 2: 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-hydroksi fenyyli) propyyliamino7~etanolisulfaatti Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 1,35 g:sta 1,l-dimetyyli-3-(2-hydroksifenyyli)-propyyliamiinia ja 4-bentsyylioksifenyyliglyok-saalia 2,2 g samalla tavoin kuin esimerkissä 3 a) on kuvattu.
Saanto: 19 g NMR (CD30D) 6(ppm) 1,2 (6H, s) 1,6 (2H, m) 2,4 (2H, m) 2,9 (2H, m) 3,1 (CD30D) 4,7 (1H, m) 4,8 (2H, s) 6,8 (13H, m) Lähtöaineet menetelmässä B voidaan valmistaa käyttäen seuraavaa reak- tiokaaviota: 25 7 0 4 0 5 a) saattamalla yhdiste, jolla on kaava
-v O O
_j\_ " "
RO —V / C_CH
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä menetelmässä A, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava ch3 _ H2N-C-(cH2)n— CH3 /Γ ΟΈΓ . 2 . 5 jossa kaavassa n, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa A, sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava _ n CH0 _
jT\_· A
RO-V >-C - CH=N-C- (CH2)^v^ > CH-. /7
* OR
b) saattamalla yhdiste, jolla on kaava O OR6
R0 _/^\_ c.;H
OH
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa A ja R on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava H2N-C-(CH2)n-<J CH3 /Γ
OR
2 jossa kaavassa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä menetelmässä A, sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 26 7 0 4 0 5 ,--v o CU-, .....
RO -f CH-CH=N-C-(CH,)n^ 2
OR
Farmakologiset kokeet A. Keuhkoputkien spasmolyyttisen vaikutuksen, vapinaa aiheuttavan vaikutuksen ja sydäntä stimuloivan vaikutuksen samanaikainen mittaaminen
Keuhkoputkien spasmolyyttinen vaikutus ja vapinaa aiheuttava vaikutus mitattiin samanaikaisesti käyttäen anestetoitua kissaa.
Menetelmä; Käytetyn menetelmän on kuvannut yksityiskohtaisesti O A T Olsson, Acta pharmacol et toxicol 34, 106-114 (1974).
Kissat, jotka painoivat 2,5-3,5, kg, anestetoitiin pentobarbi-taalilla ("Mebumalum NFN") ensin käyttäen intraperitoneaalista injektiota (30 mg/kg) ja tämän jälkeen jatkuvaa intravenööttistä infuusiota anestesiatason pitämiseksi vakiona kokeen aikana.
Valtimoverenpaine mitattiin, käyttäen Statham-siirtojärjestelmää , kanyloidusta pään valtimosta. Sydämen lyöntinopeutta säädettiin takometrin avulla, joka oli asetettu merkitsemään muistiin elektrokardiogrammin R-aalto.
Takaraajan soleus-lihas, joka sisälsi pääasiallisesti hitaasti supistuvia kuituja, preparoitiin pääasiallisesti siten kuin Bowman & Zaimis ovat esittäneet, J. Physiol 144, 92-107 (1958). Lihas ympäröitiin kammiolla, joka oli valmistettu kumilla päällystetystä muovisesta "hiusrullasta". Koko reisi käärittiin metalliarkkiin, joka oli päällystetty muovilla, lämpötilan pitämiseksi vakiona arvossa 35-36° (valvottiin reidessä olevan lämpömittarin avulla). Kissa sovitettiin selälleen termostaatin avulla säädetylle leikkauspöydälle ja oikea takajalka kiinnitettiin, jolloin pidettiin erikoisesti huolta siitä, ettei verenkierto estynyt. Jänne leikattiin sitten ja yhdistettiin Grass-jännitemittariin (FT 10C). Lihaksen isometrinen jännitys kalibroitiin 50 mg:ksi (lepojännitys) ja 500 g:ksi (maksimijännitys) . Pleksilasilla suojattu bipolaarinen Pt-elektrodi sovitet- 27 7 0 4 0 5 tiin tibialishermoon lähelle kantalihasta. Lihaksen epätäydelliset kouristuksenomaiset supistumiset aikaansaatiin hermon aaltosykäys-stimuloinnin avulla käyttäen Grass S48-stimulaattoria. Sykkeen kestoaika oli 0,05 msek ja jaksot valittiin alueelta 8-12 Hz ja voimakkuus oli 5-8 volttia. Stimuloituminen tapahtuu 1,8 sekunnin ajan joka 20 sekunnin kuluttua.
Henkitorvi on kanyloitu ja keuhkoihin puhalletaan vakiotilavuus huoneilmaa Braun-hengityslaitteen avulla. Jaksoon 15-20 per min ja maksimitilavuus 8-10 ml/kg eli juuri riittävästi ylläpitämään spontaa-niset hengitysliikkeet ja aikaansaamaan noin 150 ml/kg/min suuruinen määrä. Maksimitilavuuden muutos annosteltujen supistavien aineiden perusteella mitataan ilman ylivirtauksen sinä määränä, joka muodostaa vakiotilavuuden ja aikaansaadun hengitystilavuuden välisen eron.
Paine määrätään vedenpaine (60-70 mm)-kynnyksenä ja hengitysyli-virtaus Grass-tilavuuden mittauslaitteen PT 5A avulla. Keuhkoputkien ääni lisääntyy annettaessa histamiiniaerosolia Rooth-Petersen-sumuttimen avulla käyttäen liuosta, jossa on 0,1-0,3 mg/ml histamiinia ja joka sisältää aina 5 % glyserolia. Sumutuslaite on yhdistettynä hengityslaitteen tulojohtoon kun halutaan aikaansaada keuhkoputkien kouristuminen. Kun hengityslaitteen ylivirtaus on saavuttanut vakiotason injektoidaan yhdiste, jonka keuhkoputkia rentouttava aktiivisuus halutaan määrätä, olkalaskimoon.
Koetulokset
Koetulokset on esitetty taulukossa 1. Bronkospasmolyyttinen vaikutus on mitattu sinä annoksena, laskettuna mooleina kilogrammaa kohden koe-eläimen ruumiinpainoa, joka aikaansaa 30 %:n suuruisen histamiinin aiheuttaman keuhkoputkikouristuksen pienenemisen. Vapinavaikutus mitataan sinä annoksena, myös laskettuna mooleina kilogrammaa kohden koe-eläimen ruumiinpainoa, joka aikaansaa 30 %:n pienenemisen kanta-lihaksen sähköisesti aiheutetuissa supistuksissa. Sydäntä stimuloiva vaikutus mitataan sinä annoksena, laskettuna mooleina kilogrammaa kohden eläimen ruumiinpainoa, joka aikaansaa 25 %:n kasvun sydämen lyöntinopeudessa.
Kokeiltujen yhdisteiden vaikutus on esitetty verrattuna terbutaliinin vastaaviin vaikutuksiin, jota yhdistettä käytetään kliinisesti bronko-spasmolyyttisenä aineena ja jolla on selektiivinen vaikutus keuhkoputkiin ja jolla on erittäin vähäinen sydäntä stimuloiva vaikutus.
70405 28
<0 I
>3 1C •H -P G ·Η 03 O -P -H O 0) LO ^ h m ch to o o
3 M ·Η 3 Ä rH
S P -n 6 3 » O o
rl (1) H -rl ^ O
•P > id -P 3 +| +1 03 4-> 03 Λί +|
03 3 -H rs) y? SO rH
:« 3 Λ Λ « os O <H rs) +J -p p .p > - •m G 3 03 G O O -H O o
.p :ca x -P :n} G
rj -H Ό 3 :itS >t (0 <B >s (Ö 'Ö (0 U3 > G 03 > >i 03 03 03 nj n *0 1
S > 3 1C
m 3 -P G 3 03 c .”1 -P -P -H -P a)
Sv 4J m c+i m ·** Γ" ro
S Ä 3 H ·Η 3 3^ O O O
Ϊ C) M -H O 3 nHO<N
3£.C(Dr-i,C+J - o o
Ή > (0 Ή 3 OOO
c .h rt -P rt a: +1 +1 V 3 033 *H +1 +1 +1
5« (d 3Λ 13 id ro 00 rH
c rt -P P rt > ITI H OD <N H
·> O C 3 0) C * r—l * »· k
^ £ -H AI -P -H G OOO O O
C Π Cj *H CX rt *
rt v rt rt rt rt rt O
> £ > > e > > rt <§ ί s c 0) G c 1
e 5 d> I -H
5 2 G rt 0 rt -h e λ; >
:¾ -p 3 O
mu -P -P P G
rH ίο:ίο 0> C ifö rP i0 03 r» _i e r—I P G 03 ST)
_v q, c 0 P -h -h ro O O
ϋ ιβ G E <U C -P so O (N - *· 3 S S « > ·Ή +> - o o
5 ^ £ rt -H >, e OOO
3 +1 +1
Sj £ £ 03 3 10 Ή Q3 +| +1 +| c_j O -P -P O 03 00 m
03¾ ,¾ 3 3 E A! OS CM -rr rsi rsi --H
m £ C A! ,Q 03 3 vrH- - *
cc O *H P rt -P rs) ** (—i O O
m3 P rt 03 £X 3 O
3 S m > -p 03 λ:
λ: S
•H 03 3
> G
CU
m J2 ro M oo r- mc I II rs) -h sr ro oo so ^ . m Ό ro ro ro ro ro lie T O O rs) rs) rs) rs) rsi ¥> M O Λ
>,5 e « D Q O Q O
>i (0 - 5 > S* 0 u ra S ro y ro G M H n rsi rsi
e > K I W
a-h ω u- y-u 03 O -P '
O Ή 03 S
3 ·Ρ Z
C e fl I LT) ΓΟ
o ·η λ S „ S S * S B
ia Jj S- EC ίΝ ffi ffi iN ® >-)
moiQ?u 03UUUU
H K ffi ie
* o-u o -H
ö aTV aT Λ I
T rH U-O-O C
1 K S S B I r Λ O U O ^ rH ro ro di
P3 ffi 33 H
29 7 0 4 0 5
Koetulosten tarkastelu
Taulukosta 1 voidaan todeta, että kokeilluilla yhdisteillä on terbu-taliiniin verrattuna suhteellisesti suurempi bronkospasmolyyttinen vaikutus kuin vapinaa aiheuttava vaikutus. Näin on erikoisesti yhdisteiden D 2343 ja D 2331 kysymyksen ollessa. Yhdiste D 2343, jolla on sellainen bronkospasmolyyttinen vaikutus, joka on melkein kolminkertainen terbutaliinin bronkospasmolyyttiseen vaikutukseen verrattuna, mutta jonka vapinaa aiheuttava vaikutus on ainoastaan 0,5 kertainen terbutaliinin vapinaa aiheuttavaan vaikutukseen ja jonka sydäntä stimuloiva vaikutus ei ylitä terbutaliinin sydäntä stimuloivaa vaikutusta, on edullisin keksinnön mukainen yhdiste.
B. Bronkospasmolyyttinen aktiivisuus oraalista annostelua ja subku-taanista annostelua käytettäessä.
Keksinnön mukaisen yhdisteen bronkospasmolyyttinen aktiivisuus oraalista annostelua käytettäessä määrättiin marsujen avulla. Tällöin kokeiltiin sellainen esimerkin 1 mukainen yhdiste, jolle on annettu merkintä D 2343. Terbutaliinia käytettiin vertailuaineena.
Menetelmä:
Bronkospasmolyyttinen vaikutus kokeiltiin estovaikutuksena histamiinin avulla aikaansaatuun keuhkoputkien supistumiseen anestetoitu-mattomattorni11a marsuilla.
Koe-eläimille annettiin histamiinisumua, joka aikaansaatiin Roth-Petersen-sumutuslaitteella käyttäen liuosta, jossa oli 0,3 mg/ml histamiinikloridia.
Tällöin käytettiin lajia Dunkin-Hartley olevia marsuja, kumpaakin sukupuolta, joiden paino oli 190-250 g. Ruokasuolalla käsitellyt vertailuelimet alkoivat voimakkaan ja epäsäännöllisen hengittämisen lyhyemmän ajan kuin 4 minuutin kuluttua aerosolin antamisen jälkeen. Lääkkeellä käsitellyt eläimet, jotka kestivät histamiiniaerosolin 4 minuuttia ilman vaikutuksia hengitykseen, katsottiin suojatuiksi. Oraalista annostelua käytettäessä pidettiin eläimiä noin 15 tuntia vesidieetillä ad libitum ennen kuin D 2343 tai terbutaliini oli annettu mahaan sovitetun putken avulla.
Tutkittaessa subkutaanista annostelua annettiin 3-4 erilaista D 2343- ja terbutaliiniannosta 15 minuuttia ennen histamiinin anta- 70405 30 mistä EDj-q arvon määräämiseksi, joka on se arvo, joka suojaa 50 % eläimistä enemmän kuin 4 minuuttia histamiiniaerosolin vaikutuksilta. Kukin yhdiste annettiin 30-40 eläimelle.
Suoritettaessa tutkimus oraalista annostelua käytettäessä oli aika lääkeaineen annostelusta histamiinin annosteluun 30 minuuttia.
Koetulokset
Koetulokset on esitetty taulukossa 2. ED5Q-annokset on laskettu mooleina kilogrammaa kohden koe-eläimen ruumiinpainoa.
Taulukko 2 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(2-metoksifenyyli)- propyyliamiini/-etanolin bronkospasmolyyttinen vaikutus oraalista ja subkutaanista annostelua käytettäessä.
Koeyhdiste Annos, joka suojaa 50 % koe-eläimistä histamiiniaerosolia vastaan kauemmin kuin 4 minuuttia (ED,-0) yumoolia)kg
Subkutaaninen annostus Oraalinen annostus CH3 HO“^3~CH"CH2”NH"^"CH2CHZ^I^ 0,34 - 0,06 2,51 - 0,39 0H CH3 0CH3
Terbutaliini 0,93 + 0,14 5,28 + 0,86
Koetulosten tarkastelu
Taulukosta 2 voidaan todeta, että keksinnön mukainen koeyhdiste (D 2343) oli 2,7 kertaa aktiivisempi kuin terbutaliini subkutaani-sesti annosteltuna ja 2,1 kertaa aktiivisempi kuin terbutaliini oraalisesti annosteltuna.
C. Bronkospasmolyyttisen aktiivisuuden alkaminen ja kestoaika oraalisen annostelun jälkeen
Kokeiltiin esimerkin 1 ja esimerkin 4 mukaisten yhdisteiden bronkospasmolyyttisen aktiivisuuden alkaminen ja kestoaika. Näillä yhdisteillä on seuraavat rakennekaavat 31 70405 jT\_ ?h ·Η3 /“Λ ΗΟ-Λ y- CH-CH0-NH-C-CH,Cin\ / (esimerkin 1 mukainen \ — / 2 , 2 2V=/ yhdiste) CH3 OCH3 CH3 0 -, OH OH., --, ' 3 " ' ' 3 /^\ CH--C - C-O—r y-eH-CH„NH-C-CH0CH0 -< > (esimerkin 4 mukainen ' 2 . 2 2 \—/ yhdiste) CH- CH_ ^ J J och3
Menetelmä
Bronkospasmolyyttinen vaikutus kokeiltiin histamiinin avulla aikaansaatuun keuhkoputkien supistumiseen nähden anestetoimattomissa marsuissa.
Koe-eläimille annettiin histamiinisumua, joka aikaansaatiin Roth-Petersen-sumutuslaitteella käyttäen liuosta, joka sisälsi 0,3 mg/ml histamiinikloridia.
Kokeessa käytettiin lajia Dunki-Hartley olevia marsuja kumpaakin sukupuolta niiden painon ollessa 160-230 g. Suolalla käsitellyt vertailueläimet alkoivat voimakkaan ja epäsäännöllisen hengityksen lyhyemmän ajan kuin 4 minuutin kuluttua aerosolin antamisesta. Sellaiset lääkkeellä käsitellyt eläimet, jotka kestävät histamiini-aerosoli vaikutuksen 4 minuuttia ilman vaikutuksia hengitykseen, katsotaan suojatuiksi. Eläimiä pidettiin paastolla noin 15 tuntia antaen niille vettä ad libitum ennen koeyhdisteen antoa mahaputken avulla. Kutakin koeyhdistettä annettiin määrässä 4*10 ^ moolia/kg ruumiinpainoa. 8-10 eläimen ryhmät kokeiltiin aerosolikokeessa 7, 15, 30, 60 ja 120 minuuttia koeyhdisteen antamisen jälkeen. Määrättiin eläinten se prosenttimäärä, joka kesti aerosolin vaikutuksen 4 minuutin ja 10 minuutin ajan. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
70405 32
i I
5^0 m tn g ^ [6 a ί> o ^
CM
HI C
3 ^ -
O
W Λ\
O
M
_ Φ c <o m .5
-M -H g Λ O
in d O iH
•h -h Q
H -H ^ <2 e o ΛΝ <0 (ö l£> U 4J c ° ” 'ä S 8 S " •H d A'
(0 -H
O Ή (-H
-P -P .5
m -P -g M Q
ai ίο H ^
Λ1 -n Q
O ^ (0 d ^«o Afc n M ffi S s s. I a s c -P rr
e ° S AN
C I i fo % ' * c
„ 2 g ϋ r, O
e “ S Q * 8 O 0) p -H ^ * -o -h An *
^ 2 :r0 -MrH
h 3 ω Q. | £ g lö > aa C rr E-ι -H P -H A\
•H « E
4-i aa * β ° β
(0 :«3 -Hi- .H
tn +j a\ § C in +> ή
ω ai c (0 Q
in :n> ¢) -Γ-1 Zi H4J «n r-, ^ 4-> -P O c ^ ^ -p <u 5-1 -H C Q 00 £·£ o, e *" -h :rd a) rr ^ IM ^ o λ; wAv av L\k n id ^ o (0 d n
0jrH m (N
s s Cl§ ? -
S3 V8 θ-ψ-S
O C K s pc Ö g « * af ‘cm mun m sX s v g S - s 'cm -v X?\ ii 3 9 : Q g “ S- S ä Ti 'O JL y ro O s Λ ^ ä r^i S jc 9 00 5 & ö i B—A-B f S T “ k ” 33 7 0 4 0 5
Taulukosta 3 voidaan todeta, että kummallakin kokeillulla yhdisteellä on nopea vaikutus.
Esimerkin 4 mukaisen yhdisteen vaikutus oli huomattavasti pidempi verrattuna esimerkin 1 mukaisen yhdisteen loppuvaikutukseen.
D. g-reseptori-salpausaktlivisuuden tutkiminen
Tutkittiin kahden keksinnön mukaisen yhdisteen a-reseptori-salpaus-aktiivisuus. Tämä vaikutus on tärkeä astmaa käsiteltäessä. On osoitettu, esim. Nousiainen ym. Pharmacology 15, 469-477 (1977), että määrätyt yhdisteet, joilla on α-salpausvaikutus, voivat vahvistaa β-reseptori-stimuloimisaineiden, kuten terbutaliinin, vaikutuksia.
Kokeessa käytettiin vertailuyhdisteenä a-reseptori-salpausainetta, tymoksamiinia.
Menetelmä;
Kokeessa käytettiin albinokaneja kumpaakin sukupuolta (2-3 kg).
Noin 5 cm aortaa irrotettiin niin läheltä aortan kaarta kuin mahdollista, siirrettiin kulhoon Krebs-liuokseen ja leikattiin spiraali-maisesti. Tavallisesti otettiin 3 preparaattia verisuonen irrotetusta osasta. Jokainen liuska sovitettiin elinkylpyyn Krebs-liuok-sessa, jonka lämpötila oli 37°C ja ilmastoitiin karbogeenin avulla. Preparaatin kuormitus oli 2 g ja jännitysmuutokset merkittiin muistiin isometrisesti käyttäen siirtolaitetta Grass FR03 ja piirturia P5.
Noradrenaliini, joka on voimakas a-reseptori-stimuloimisaine, aikaansaa supistusvaikutuksen aortaliuskoihin lisättynä kylpyyn. Koeyh-disteen α-reseptori-salpausvaikutus mitataan lisäämällä koeyhdiste elinkylpyyn ennen noradrenaliinin lisäämistä.
Käytettiin noradrenaliiniliuosta, jolla oli sellainen väkevyys, joka aikaansai 70-80 % maksimisupistumisesta (0,03-0,06 ^ug/ml). Koeyhdiste lisättiin elinkylpyyn 10 minuuttia ennen noradrenaliinin lisäämistä. Tulokset mitattiin sen koeyhdisteen väkevyytenä, joka estää noradreanliinin avulla aikaansaadun supistumisen 50 %:sti (ED 50).
70405 34
Tulokset
Koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 4.
Taulukko 4
Keksinnön mukaisten yhdisteiden a-reseptori-salpausvaikutus
Koeyhdiste Yhdiste, joka estää 50 % nor adrenaliinin avulla aikaansaadusta supistumisesta
OH CH3 /uM
H0-(3-CH“CH2"NH"i"CH2CH2"O °'6 ± °'2 CH-, 3 OOH 3 OH CH3 h0_^3~ ch-ch2-nh-c-ch2 “^3 0,5 - 0,2 CH3 0CH3
Tymoksamiini 1,5 + 0,4 EC 50-arvot perustuvat kuudella preparaatilla tehtyihin kokeisiin, jotka saatiin 3 eläimestä.
Koetulosten tarkastelu
Taulukosta 4 voidaan todeta, että keksinnön mukaisella yhdisteellä D 2343 on sellainen a-reseptori-salpausaktiivisuus, joka on suurempi kuin tymoksamiinin α-salpausvaikutus.
On myös osoitettu, että yhdisteen D 2343 α-salpausvaikutus aikaansaadaan samalla annostusalueella kuin sen β-stimuloimisvaikutus. Kuten aikaisemmin on mainittu, niin a-adrenospetori-salpausominaisuudet ja β-adrenoseptori-stimuloimisominaisuudet voivat olla edulliset astmaa käsiteltäessä.
E. Estovaikutus oksitoksiinln ja karbakolin avulla aikaansaatuihin rotan uteruksen supistumisiin in vitro Keksinnön mukaisten yhdisteiden uteruksen rentouttavaa vaikutusta kokeiltiin tässä kokeessa. Terbutaliinia käytettiin vertailuaineena.
70405
Menetelmä:
Kokeessa käytettiin naaraspuolisia Sprague-Wawley-rottia, 150-200 g. Estrogeenisteroidia (Estradurin Leo) 0,25 mg/100 g annosteltiin s.c. 4-6 vuorokautta ennen kokeita oesteruksen aikaansaamiseksi eläimissä.
Uterussarvi leikattiin avoimeksi pitkittäissuunnassa, sovitettiin organismikylpyyn Locke-liuoksessa lämpötilassa 33°C ja siihen johdettiin karbogeenia. Preparaatin supistuminen aikaansaatiin oksitoksii-nin (Partocon, Ferring) tai karbakolin avulla, ja se lisättiin kylpyyn 3 minuuttia koeyhdisteen lisäämisen jälkeen annoksena, joka aikaansai 70-80 % maksimisupistumisesta eli 0,005-0,02 IE/ml oksi-toksiinia ja 0,2-0,6 ^ug/ml karbakoliinikloridia. Koeyhdisteen vaikutuksesta aikaansaatu estovaikutus eliminoitiin prcpranolilla (1 ,ug/ -5 ' ml tai 0,4 x 10 M, joka lisättiin kylpyyn 15 minuuttia ennen lääkeainetta) .
Jännityksen muutokset merkittiin muistiin isometrisesti (siirtolaite FP03 ja Grass-piirrin P5) .
Tulokset
Tulokset on esitetty taulukossa 5. Tulokset on esitetty sen koeyhdisteen väkevyytenä, joka pienentää oksytoksiinin tai karbakolin avulla aikaansaatua supistumista 50 % (EC 50).
Taulukko 5
Estovaikutus rotan uteruksen aikaansaatuihin supistuksiin
Koeyhdiste Oksi toksiinin avulla Karbakolin avulla aikaansaatujen supis- aikaansaatujen su-tusten estyminen pistusten estämi- EC 50 (M) nen EC 50 (M) OH ch3 HO'^^"CH"CH2”NH-C“CH2CHf^^ 0,18+0,06 x 10-8 0,3240,08 x 10~8 ch3 och3 -8 1 2 -8 2>
Terbutaliini 2,10+0,70 x 10 2,61+0,51 x 10 p = 0,01 2 p = 0,001 36 70405
Oksitoksiinisarjät: 10 preparaattia 6 eläimestä
Karbakolisarjät: 9 preparaattia 5 eläimestä
Koetulosten tarkastelu
Taulukosta 4 voidaan todeta, että keksinnön mukainen yhdiste D 2343 on voimakkaampi uterusta rentouttava aine kuin terbutaliini. Ter-butaliinia on kokeiltu uterusta rentouttavana aineena tarkoituksella estää ennenaikainen raskaus, esim. Andersson ym. Acta Obstet. Gynec. Scand. 1974. Taulukon 4 koetulokset osoittavat, että keksinnön mukainen yhdiste D 2343 on ainakin yhtä tehokas kuin terbutaliini uterusta rentouttavana aineena. On erittäin tärkeätä käytettäessä uterusta rentouttavaa ainetta, että on olemassa sellainen yhdiste, jolla on vähäisempi vapinaa aiheuttava vaikutus, koska lääkitseminen tällaisissa tapauksissa tapahtuu ainoastaan lyhyen ajan. Terbutalii-nikäsittelyä suoritettaessa on todettu, että vapina, joka tapahtuu käsittelyn alussa, pienenee myöhemmin kun käsittelyä on jatkettu jonkin aikaa. Tällainen vapinaa aiheuttavan vaikutuksen pieneneminen ei ole todettavissa suoritettaessa käsittely uteruksen rentouttamiseksi, koska käsittely kestää lyhyen aikaa tällaisissa tapauksissa. Keksinnön mukaiset yhdisteet aikaansaavat tämän johdosta tässä suhteessa huomattavan parannuksen suoritettaessa käsittely ihmisen uteruksen rentouttamiseksi.
E. Akuuttinen myrkyllisyys hiirissä
Tutkittiin keksinnön mukaisen yhdisteen D 2343 akuuttinen myrkyllisyys .
Kokeessa käytettiin urospuolisia hiiriä (NMRI) 20-25 g. Koeyhdiste annettiin intravenööttisesti (häntälaskimo), subkutaanisesti, intra-peritoneaalisesti ja oraalisesti (mahaputken avulla paastonneille eläimille) käyttäen 6 annostasoa pidemmän ajan kuluessa, jolloin käytettiin 10 tai useampia eläimiä kutakin annostasoa kokeiltaessa LD,-0-arvon määräämiseksi.
Myrkyllisten annosten jälkeen kuoleminen tapahtui ensimmäisen tunnin kuluessa suoritettaessa annostus i.v. s.c. ja i.p. ja ensimmäisen 3 tunnin kuluessa oraalisen annostelun jälkeen. Lisäkuolleisuutta ei voitu todeta seuraavien 5 vuorokauden kuluessa jona aikana eläimiä tarkkailtiin. Tulokset on esitetty taulukossa 6.
70405 37
Taulukko 6
Keksinnön mukaisen yhdisteen D 2343 akuuttinen myrkyllisyys
Annostustapa LD50 D 2343 (M = 378,5) mg/kg M/kg (x 10 5) i-v. 13 (+ 1) 3,5 s.c. 50 (+ 2) 13 i.P· 45 (+ 3) 12 p.o. 170 (+ 8) 45 F. g-reseptori-salpausaineen käyttö
Keksinnön mukaisten yhdisteiden a-reseptori-salpausominaisuudet tarkoittavat sitä, että näitä yhdisteitä voidaan käyttää Raynaud'in sairauden käsittelyssä. Raynaud'in sairaus on kohtauksittain tapahtuva sormien ja varpaiden valtimoiden häiriö, jolle on luonteenomaista niissä esiintyvä kipu, jolloin sormet ja varpaat tulevat valkoisiksi ja tämän jälkeen sinisiksi.
38 70405 Föreliggande uppfinning hänför sig till ett analogiförfarande för framställning av nya föreningar med formeln I som är effektiva vid behandling av reversibla obstruktiva tillstand hos lungorna av olika ursprung, speciellt astmatiska tillstand, men som uppvisar reducerad hjärtstimulerande effekt och reducerad tremorogen effekt.
Sympatomimetiska aminer är generellt använda som bronkdila-terande medel vid behandling av reversibla obstruktiva tillstand hos lungorna säsom astma. Sympatomimetiska aminer säsom adrenalin och isoprenalin uppvisar emellertid den oönskade effekten att vara starkt hjärtstimulerande. Senare tillgäncliga bronko-spasmolytiska medel säsom terbutalin är bronkselektiva, vilket betyder att de uppvisar mycket mindre hjärtstimulerande effekt i förhällande till sin bronkdilaterande effekt, men de har fort-farande ofta den oönskade bieffekten att framkalla tremor, vilket givetvis kan vara mycket störande för patienten. De tremor-framkallande effekterna av 8~stimulerande medel diskuteras t.ex. av Marsden et ai, Clin Sei 1967, 3_3, 53-65, och av Marsden och Meadows, J Physiol 1970, 207, 429-448.
Det finns säledes ett behov av bronkospasmolytiska medel med uttalad bronkdilaterande effekt speciellt vid oral administre-ring men med lag hjärtstimulerande effekt och lag tremorfram-kallande effekt.
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya föreningar med den nedan angivna formeln I som har uttalad bronkdilaterande effekt men samtidigt lag hjärtstimulerande effekt och lag tremorframkallande effekt. Föreningarna med formeln I har ocksä visats ha α-receptorblockerande effekt. Läkemedel som kombinerar α-adrenoceptorblockerande egenskaper och 8-adrenoceptorstimulerande egenskaper kan vara fördelaktiga vid behandling av specifika sjukdomar säsom astma (Aggerbeck et ai., Br. J. Pharma (1979) 65,155-159; Nousiainen et ai., Pharmacology (1977) 15,469-477). Föreningarna med formeln I är även användbara för avslappning av uterus hos människa.
39 70405
Uppfinningen hänför sig till ett förfarande för framställning av nya föreningar med formeln 1 /Λ_ι i 3 _jT\
R O—( V-CH-CH2-NH-C- (CH2)^-V > I
CH 4
6 OR
och terapeutiskt acceptabla salter därav, i vilken formel n är 1, 2 eller 3; R är vald ur den grupp som bestär av H, alifatiska acylgrupper med 2-5 kolatomer, och bensoyl med formeln 3 där R är vald ur den grupp som bestär av väte och metyl; och R är vald ur den grupp som bestär av väte, alifatiska alkyl-grupper med 1-4 kolatomer.
3
Radikalen R kan vara placerad i vilken som heist av posi-tionerna 2, 3 och 4.
1 2
Illustrative exempel pä radikalerna R och R är: H, acylgrupper (R ): ch3co-, ch3ch2co-, ch3ch2ch2co-, hc(ch3)2co-, ch3(ch2)3co-, CHo CH, CH-, I 3 | 3 ,3 CH3C-CO-, HC-CH2CO-, H3C-CH-CH2CO-, ch3 ch3 CH3 ch3 <ryCo-, Q-CO-, ^ y-co-, h3c—^ co-, 40 2 70405 H, alkylgrupper (R ) : -CH3, n-C^H^, i -C^H^, n-C^H^ sec-C^H^ iso-C^H^
Illustrative exempel ρέ föreningar enligt uppfinningen är: 0H j*H3
HO—(/ NV-CH-CH2-NH-C-CH2-T/ y W
OH
/- ?H fH3 /- HD-y 7- CH-CH_-NH-C-CH«—7 W ·* tH32>/ och3 OH CH3 HO-/' M- CH-CH -NH-C-CH^v 7 w 2 Lh3 2\=z-' oc2h5 /-\ PH fH3 /-\ HO-^ y-CH-CH2-NH-C-CH2--^ y CH3 / 0(CH2)2CH3
Ooh ch —.
-CH-CH2-NH-C-CH2-^ CH3 / ^ 0(CH2)3CH3 J-V OH FH3 /-\ ho -ft ^Vch-ch2-nh- :-ch;?ch2-^ y ch
OH
41 70405 HO—(/ '}— CH-CH-NH-C-CH.5CH.5-y' N)
w 2 k2 2W
och3 OH CH3 --- HO—^ 'y— y 3 oc2h5 - OH CH3 -- —ch-ch2-nh-c-ch ch^ y CH3 / 0(CH2)2CH3 /-\ PH pH3 J-y HO-A n-CH-CH2-NH-C-CH2CH2-^ y ™3 o^h2)3ch3 >-y OH CH3 __ H0 \ / ^H"CH2'NH'^"CH2CH2CH2'\ / iH3 ) '
OH
/-\ PH CH3 HD~\ / CH‘CH2_NH'^'CH2CH2CHr<^~^) ch3 y=y och3 --y pH CH3 HO—ft y-CH-CH2-NH-C-CH2CH2CHj^ y CH3 /-\ ?H J \ H0~V-/ CH CH2"NH"C~CH2CH2CH7\ / ch3 /=7
OICH-KCH
j-y pH CH3 H°-^_ y-c h - CH2 - NH - C - C H2 C H2C H j^-^ ch3 )=7 0(ch2)3ch^ 70405 42 /-\ PH FH3 /-\ CH3C00-^ y- CH-CH2-NH-CrCH2CHj^ y ~ CH_ OCH3
0“ PH fH3 /-V
— CH-CH^NH-C-CH^H^-^ / CH_ / och3 fH3 JT\ FH3 Λ-Λ gh-coo-<J/ y-ch-ch2-nh-c-ch2ch2-// y ch3 ch3 DCH3
P^3 / v P^ CH
CH3~F"C00~Y_y~CH~CH2-NH-C-CH2CH2-^~^
CH3 - CH
:
/—\ /—\ PH CH
CH3\_y~COI>\ y-CH-CH2-NH-C-CH^-^~^ •och3 /-\ /-\ 0H CH3 CH3X>°0<=>^-ch2-NH- :-εΗ20Η2-^Γ^ CH3 . ) ' CH3 0CH3
y-\ /-v DH CH
C0^_^H-CH2-NH-C-CH2CH2^r~^
ch3 y=J
0C2H5 <^-COCM^^H-CH2-NH-j-gH2CH2H^ CH3 3 OCH_, 43 7 0 4 0 5
Exempel pä föredragna grupper av föreningar inom formeln I ges nedan: 1. Föreningar där är väte.
2. Föreningar där n är 2 (tvä).
3. Föreningar där n är 1 (ett).
2 4. Föreningar där R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.
1 2 5. Föreningar där n är 2 (tvä), R är väte, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.
6. Föreningar där n är 2, R är en alifatisk acylgrupp med 2-5 kolatomer eller bensoyl med formeln 3 2 där R är H eller CH^, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.
7. Föreningar där n är 1 (ett), R är väte, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.
8. Föreningar där n är 1, R är en alifatisk acylgrupp med 2-5 kolatomer eller bensoyl med formeln ,£M- 3 2 där R ar H eller CH^, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.
Den föredragna föreningen med formeln I är OH CH, ' 1 _/“Λ HO—(/ Ί— CH-CH2-NH-C-CH2CH£~V Ί CH / J och3 44 7 0 4 0 5
Eftersom föreningarna med formeln I har ätminstone en asymmetrisia kolatom, inkluderar uppfinningen alla tänkbara optiskt aktiva former och racemiska blandningar av föreningarna. Den racemiska blandningen kan upplösas genom konventionella metoder, till exempel genom saltbildning med en optiskt aktiv syra följt av fraktionerad kristallisering.
Vid klinisk användning kommer föreningarna normalt att admi-nistreras oralt, genom injektion eller genom inhalation i form av en farmaceutisk beredning som innehäller den aktiva substansen i form av den ursprungliga föreningen eller valfritt i form av ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en fÖrtärbar kapsel. Föreningen kan ocksä användas utan bärarmaterial. Som exempel pä farmaceutiska beredningar kan nämnas tabletter, droppar, aerosoler etc. Vanligtvis kommer den. aktiva substansen att utgöra 0,05-99 eller 0,1-99 vikt-% av beredningen, exempel-vis 0,5-20 vikt-% vid beredningar avsedda för injektion och 0,1-50 % vid beredningar avsedda för oral administrering.
De nya föreningarna med formeln I kan administreras i form av salter med fysiologiskt acceptabla syror. Lämpliga syror som kan användas är till exempel klorväte-, bromväte-, svavel-, fumar-, citron-, vin-, malein- och bärnstensyra.
Analogiförfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av, att man a) omsätter en förening med formeln o väri R är väte, en alifatisk acylgrupp med 2-5 kolatomer, bensoyl med formeln R·3 /0^°- 3 · 45 ' 70405 väri R är väte eller metyl eller en hydroxiskyddsgrupp, säsom en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en mono- eller bicyklisk aralkylgrupp med högst 11 kolatomer, sasom bensyl eller naftylmetyl, med en förening med formeln CH.
_ / IV
r5ch, a
3 OR
2 5 väri n och R har samma betydelser som ovan ooh R är väte eller en N-skyddsgrupp, sasom bensyl, för bildande av en förening med formeln OH CH3 ro-^^ch-ch2Tc-(ch2)_/ \ v r5cH3 /2 OR* 2 5 väri n, R, R och R har samma betydelser som ovan, varefter 5 vid behov skyddsgrupperna R och R avlägsnas, eller b) reducerar en förening med formeln 0 CHq
Il I /T\
RO—Γ Vc-CH=N-C-(CH2)W/ '\ VI
ch3 ^
OR
2 väri n, R och R har samma betydelser som ovan under a), för bildande av en förening med formeln OH CH_, 1 1 Γ\
ro—( >—CH-CH2-NH-C-(CH2)^r > V
CH3 OR^ 2 väri n, R och R har samma betydelser som ovan, varefter vid behov skyddsgruppen R avlägsnas, varefter den sä erhällna föreningen med formeln I vid behov omvandlas tili ett farma-ceutiskt acceptabelt sait och/eller uppdelas i sinä optiska isomerer.
46 7 0 4 0 5
Utgängsmaterialen som används i reaktionerna a) och b) ovan är kända föreningar som kan framställas pä känt sätt.
Följande exempel illustrerar uppfinningen.
Exempel 1. Metod A: Framställning av 1 -(4-hydroxifenyl)- -2-/1,1-dimetyl-3-(2-metoxifenyl)propyl-amino7~etanol-hydroklorid a) Framställning av 1-(4-bensyloxifenyl)-2-/1,1-dimetyl-3--(2-metoxifenyl)propylamino7~etanolsulfat CH3
Bz0-/_Vch-CH2 + H2N_C"CH2CH2 > ~ CH, / J och3 CH3
ΒζΟ-χ M CH-CH0-N-C-CH0-CH0—V V 1/2 HoS0/I
Vr^/ | 2 | I 2 2 4 0H H CH o s OCh3
En lösning av 3,5 g (0,018 mol) 1,1-dimetyl-3-(2-metoxifenyl)--propylamin, och 3,8 g (0,017 mol) 4-bensyloxistyrenoxid i 150 ml n-propanol aterloppskokades i tvä dagar. Reaktionsbland-ningen indunstades till torrhet under vacuum, och äterstoden upplöstes i EtOH. Efter neutralisering med koncentrerad H2SO^ i EtOH bildades en kristallin fällning. Efter tvä omkristalli-sationer ur i-propanol och en slutlig omkristallisering ur EtOH, erhölls ett utbyte av 0,9 g av titelföreningen.
Sulfat, beräknat: 100 %
Sulfat, funnet: 101 % NMR data: CDCI3 6 (ppm): 1,15 (6H,s) 1,60 (2H,m) 2,60 (2H+2H,m) 3,75 (3H,s) 4,55 (1H,q) 5,07 (2H,s) 7,10 (4H+4H+5H,m)
Denna förening hydrerades som beskrivs i b) nedan.
47 7 0 4 0 5 b) Framställning av 1-(4-hydroxifenyl)-2-/1,1-dimety1-3--(2-metoxifenyl)propylamino7~etanolhydroklorid OH CH3 HO—/ CH-CH2-N-C-CH2-CH2-/ \ ; HCl H ch3 o6h7
En lösning av 3,1 g 1-(4-bensyloxifenyl)-2-/1,1-dimetyl-3-(2--metoxifenyl)propylamino7etanol i 40 ml i-propanol hydrerades i närvaro av 0,05 g 10 % Pd/C vid atmosfärstryck och rums-temperatur. När den beräknade mängden H2 hade förbrukats, till-sattes 1 g bensylklorid tillsammans med en del ny katalysator. Hydreringen fortsattes tills väteupptaget upphörde. Katalysatorn filtrerades av, och filtratet koncentrerades under vakuum. Hydrokloriden av titelföreningen kristalliserade vid tillsats av Et20.
Utbyte 2,5 g Cl , beräknat: 9,7 %
Cl , funnet: 9,7 % NMR data: δ (ppm): 1,55 (6H,s) 1,90 (2H,m) 2,77 (2H,m) 3,20 (2H,m) 3,85 (3H,s) 4,85 (DOH) 5,05 (1H,m) 7,32 (8H,m) MS: (M-18) m/e = 311 di-TMS-derivat M+ m/e = 473 (M-15) m/e = 458
Exempel 2. Metod A: Framställning av 1-(4-hydroxifenyl)-2- -/T,1-dimetyl)-2-(2-metoxifenyl)etylamino/etanol-sulfat a) Framställning av 1-(4-bensyloxifenyl)-2-/T,1-dimetyl-2-(2--metoxifenyl)etylamino7etanolsulfat 48 70405 CH,
BzO—^ ^)-CH^-CH2 + H2N-C-CH2—^ \ --> O CH, / 7 och3 ch3
BzO—^ ^)-CH-CH2-N-C-CH2—1/2 H2S04 0H H CH3 0^7
En lösning av 7,2 g (0,04 mol) 1,1-dimetyl-2-(2-metoxifenyl)-etylamin, och 9,1 g (0,04 mol) 4-bensyloxistyrenoxid i 120 ml EtOH äterloppskokades i 20 timmar. Efter indunstning tili torr-het upplöstes äterstoden i Et20 och neutraliserades med 2 N H2S04. Den bildade utfällningen filtrerades av och tvättades med H20 och Et20. Omkristallisering ur EtOH.
Utbyte: 4,4 g. Den erhällna produkten användes direkt i steg b).
b) Framställning av 1-(4-hydroxifenyl)-2-/T,1-dimetyl-2-(2--metoxifenyl)etylamino/etanolsulfat OH CH3 HO-^ CH-CH2-N-C-CH2—\ 1/2 H2S02 H CH3 OCH3
En lösning av 2 g 1-(4-bensyloxifenyl)-2-/T,1-dimetyl-2--(2-metoxifenyl)etylamino7etanolsulfat i 50 ml MeOH hydrerades i närvaro av 0,5 g 10 % Pd/C vid rumstemperatur och atmosfärs-tryck. När den beräknade mängden väte hade förbrukats, filtrerades katalysatorn av och filtratet indunstades. Aterstoden omkristalliserades ur EtOH.
Utbyte: 1,5 g SO^- 100,5 % NMR data: (DMSO-dg) 6 (ppm): 0,65 (6H,s) 1,92 (DMSO) 2,42
(4H,m) 3,10 (3H,s) 4,25 (1H,m) 6,50 (8H,m) MS
TMS der: M+ m/e = 460 (M-15) m/e = 445 49 70405
Exempel 3. Metod B: Framställning av 1-(4-hydroxifenyl)-2-/1,1--dimetyl-3-(2-metoxifenyl)propylamino7~etanol a) Framställning av 1-(4-bensyloxifenyl)-2-/1,1-dimetyl-3-(2--metoxifenyl)propylamino7~etanol _ 0 o ch3
BzO —C'C*H + H2N-^CH2CH2-f^) -* CH / 0CH3 0 ch3
BzO —C CH = N — C-CH2CH2— CH3 0CH3 CH3
BzO—CH-CH2-N-C-CH2-CH2—
En lösning av 3,0 g (0,0155 mol) 1,1-dimetyl-3-(2-metoxifenyl)-propylamin, och 4,0 g (0,0155 mol) 4-bensyloxifenylglyoxal i 40,0 ml EtOH äterloppskokas under 1 timme om omrörs sedan vid rumstemperatur under 20 timmar. Den intermediärt bildade imino-ketonen reduceras därefter direkt genom tillsats av 1,5 g NaBH^ och lösningen omrörs i ytterligare 1 timme. Efter indunstning av reaktionsblandningen till torrhet under vakuum fördelas äter-stoden mellan Et20 och H20. Eterfasen tvättades med H20 och torkades över MgSO^ och indunstades. Den kristallina äterstoden omkristalliserades ur EtOH.
Utbyte: 3,1 g NMR data för den intermediära iminoketonen: (CDCl^) δ (ppm): 1,25 (6H,s) 1,82 (2H,m) 2,60 (2H,m) 3,75 (3H,s) 5,10 (2H,s) 7,18 (11h,m) 8,10 (2H,d) 8,35 (1H,s) 50 70405 b) Framställning av 1-(4-hydroxifenyl)-2-/T,1-dimetyl-3--(metoxifenyl)propylamino7_etanol
Den förening som erhölls i steg a) hydrerades pä samma sätt som beskrivs i exempel 1 b) varvid titelföreningen erhölls.
Exempel 4. Metod B: Framställning av 1-(4-pivaloyloxifenyl)-2--/T,1-dlmetyl-3-(2-metoxifenyl)propylamino7etanol-sulfat CH- 0 0 ^0C-He CH- I 3 II Γ\ Ϊ / 2 5 | 3 /T^x CH3-C - C-0—y-C-CH ♦ H2N-C- CH2-CH2—¢/ \\ -> CH3 OH CH- / och3 ch3 o o ch3 CH3-C - C-O-^ y-C-CH = N -C-CH2CHry V) reduktion^ CH- CH- 3 och3 CH3 j)H CH3 CH3-f " C-OhQ-^-C - CH2-CH?-/j\ 1/2 H2S04 CH 0 H CH- / / DCH3
En lösning av 2 g 1,1-dimetyl-3-/2-metoxifenyl7“propylamin, och 2,9 g 4-pivaloyloxifenyl-glyoxal-monoetyl-acetal i 100 ml EtOH aterloppskokas under 2 timmar och fick sedan stä vid rums-temperatur i 20 timmar.
Tili denna lösning sattes medelst en kvävgasström B2Hg, fram_ ställd ur 23 ml BF3~eterat och 3,4 g NaBH^ i 110 ml diglym. När reaktionen avslutats tillsattes vatten försiktigt, och reaktions-blandningen indunstades tili torrhet. Aterstoden extraherades med Et20 som sedan tvättades med H20, torkades och indunstades. Aterstoden upplöstes i EtOH och neutraliserades med etanolisk svavelsyra. Den kristallina äterstod som erhölls efter indunstning omkristalliserades ur EtOH.
51 70405
Utbyte: 1.6 g 100% neutral sulfat NMR: (CDC13, CF3C00H) J (ppm) 1.40 (9H,s) 1.52 (6H,S) 2.00 (2H,m) 2.90 (2H,m) 3.25 (2H,m) 3.90 (3H,s) 5.25 (lH,m) 7.1Θ (8H,m)
Exempel 5. Metod B: Framställning av l-[4-( 4-metylbensoyloxi) -fenylj-2-[1,1-dimetyl-3-( 2-metoxifeny1)propy1aminojetanol-sulfat 0 OH CH3 CH3 -O- Ο-Ο^-ΟΗ-ΟΗ,-Ν-Ο-ΟΗ,-ΟΗ,^Λ 1/2 H2S04 H CH- / och3
Titelföreningen framställdes pä samma satt som beskrivs i exempel 4 för l-[4-pivaloyloxifenylj-2-[l,l-dimetyl-3-(2--metoxifenyl)propylamino]etanolsulfat ur 6.0 g 1,1-dimetyl--3-(2-metoxifenyl)propylamin, och 9.8 g 4-[ 4-metylbensoyloxi)-fenylglyoxalmonoetylacetal i 200 ml EtOH. Omkristallisering ur i-PrOH.
Utbyte: 1.3 g 99.4% neutral sulfat NMR data: (CDC13 + CF3C00H) & (ppm) 1.52 (6H,s) 2.02 (2H,m) 2.50 (3H,s) 2.75 (2H,m) 3.15 (2H,m) 3.85 (3H,s) 5.25 (lH,m) 7.20 (12H,m) 52 70405
Exempel 6. FramstälIning av 1-(4 hydroxifeny1)-2-( 1,1~ -dimetyl-3-(2-etoxifenyl)propylami no j-etanolhydroklorid on CH3 ho-Q—ch-ch2-n-c-ch2ch^—$ y ; hci H CH_ ) och2ch3
Titelf öreni ngen framställdes ur 1-(4-bensyloxif enyl)-2-( 1, l'--dimetyl-3-( 2-etoxifenyl)propylamino]etanol pä samma sätt som beskrivs i exempel lb).
Utbyte: 15% Cl, beräknat: 9.0%
Cl, funnet: 9.0% NMR (DMS0-d6) / (ppm) 1.1 (3H,t) 1.15 (6H,s) 1.7 (2H,m) 2.2 (DMSO) 2.9 (2H,m) 3.9 (2H,q) 4.8 (lH,m) 7.0 (BH,m)
Exempel 7. Framställnlng av l-(4-hydroxifenyl)-2-[l,l--dimetvl-4-(2-metoxifenyl)butylamino3-etanolsulfat OH CH3 HO—^ y— CH-CH2-NH-C-CH2CH2CH2—* 1/2 H2s04 CH, / och3
Titelföreningen framställdes ur 2.6 g 1-(4-bensyloxifenyl)-- 2 - [l,l-dimetyl-4-( 2-metoxifenyl)butylamino]-etanolsulfat ρέ samma sätt som beskrivits i exempel lb).
Utbyte: 1.7 g Sulfat, beräknat: 100%
Sulfat, funnet: 100% CIMS (NH3) MH+ 344 HPLC: 98.6% 53 7 040 5
Exempel 6. FramstälIning av 1-( 4-hydroxifenyl)-2-11,1--dimetyl-3-(2-hydroxifenyl)propylami no]-etanolsulfat OH CH3 HO ^—CH-CH2-NH-C ~^2-CH2-/y ; 1/2 H2S04 CH /
° OH
Tiitelföreningen framställdes av 1.9 g 1-(4-bensyloxif enyl) --2-[1,1-dimetyl-3-(2-hydroxifenyl)propylaminoj-etanolsulfat pä samma sätt som beskrivits i exempel lb).
Utbyte: 1.4 g HPLC analys 96.6% Sulfat, beräknat: 100%
Sulfat, funnet: 100% CIMS (NH3) MH+ : 316 NMR: (CD30D + CFgCOOH) £ (ppm) 1.0 (6H,s) 1.5 (2H,m) 2.3 (2H,m) 2.8 (2H,m) 2.95 (CDgOD) 4.5 (lH,m) 6.6 (6H,m)
Framställning ay utgängsmateria1 a) Framställning av 1,l-dimetyl-3-[ 2-metoxifenyl3-propylamin använd i metod A och metod B _
Steg 1: 2-metoxibensalaceton CH30 ch=ch-c
Till en lösning av 66 g (0.5 mol) o-metoxibensaldehyd i 100 ml aceton sattes droppvis under omrörning 12.5 ml av en 10% lösning av NaOH. Temperaturen hölls under 30°C och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 54 70405 3 tinmar, varefter 2 N HC1 tillsattes och lösningen kckades under 1 timme. Lösningen extraherades med Et20, eter-fasen tvättades med H2O» torkadss, och indunstades till torrhet under vacuum. Aterstoden destillerades.
Ubyte: 32.4 g K.p.: 124-6°C/266 Pa (2 mm Hg) NMR (CDC13) & (ppm) 2.20 (3H,s) 3.90 (3H,s) 6.75 (lH,d) 7.15 (4H,m) 7.95 (lH,d)
Steg 2: 4-[metoxifenyl]-butan-2-on OCH. n 1 / (o) ^CH3
En lösning av 32.4 g 2-metoxibensalaceton i EtOH hydrera-des i närvaro av Raney-nickel vid atmosfärstryck och rumstempe-ratur. Katalysatorn -filtrerades av och filtratet indunstades varvid titelföreningen erhölls som en olja.·
Utbyte: 28.9 g NMR: (CDClg) £ (ppm) 2.10 (3H,s) 2.90 (4H,m) 3.90 (3H,s) 7.00 (4H,m)
Steg 3: 1,l-dimetyl-3-[metoxifenylJpropanol OCH. CH.
• 3 j 3
χ^Χ^-CH. - CH. - C - OH
@T \
En lösning av CH^Mg I (0.21 mol) i 50 ml torr Et20 tillsattes droppvis under omrörning och avkylning till en 55 7 0 4 0 5 lösning av 2Θ.9 g (D.16 mol) 4-[2-metoxifeny1j-butan-2-on i 30 ml torr När tillsatsen avslutats omrörs blandningen under 2 timmar vid rumstemperatur, varefter H2O tillsättes vid 0°C. Efter extraktion med Et20 erhölIs-titelföreningen efter indunstning av den torkade EtjO-fasen.
Utbyte: 2Θ.6 g NMR: (CDC13) S (ppm) 1.25 (6H,s) 1.75 (2H,m) 2.70 (2H,m) 3.90 (3H,s ) 7.00 (4H,m)
Steg 4: 1,1-dimety1-3-[2-metoxifeny13-propylamin 0CHL CH.
I 3 I 3 ^n-ch7-ch9-c-nh7 foY 2 21 2 CH3
Tili en lösning framställd genom tillsats under kylning av 22.4 ml koncentrerad H2SO4 i 20.6 ml ät.tiksyra till B.6 g NaCN upplöst i 20.6 ml ättiksyra, tillsättes droppvis 2B.6 g 1,1-dimetyl-3-[2-metoxifenyljpropanol vid en temperatur av 4D-50°C. Blandningen Dmrördes sedan vid 70°C under 0.5 timmar. Reaktionskärlet tillslöts och lämnades vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter det hälldes i 500 ml h^O och neutraliserades med I^CO^. Ett utbyte av 29.4 g av den intermediära formamiden isolerades efter extraktion med Et20. Föreningen hydrolyserades utan ytterligare rening tili titelföreningen genom att koka den med 200 ml 5 N NaOH under 3 timmar. Den hydrolyserade blandningen ängdestillerades och ängdestillatet extraherades med E^O och gav efter indunstning titelföreningen som en olja.
Utbyte: 14.4 g 56 70405 NP1R: (CDClj) (, (ppm) 1.15 (6H,s) 1.52 (2H.m) 2.66 (2H,m) 3.05 (3H,s) 7.00 (4H,m) b) Framställning av 4-bensyloxistyrenoxid använd i metod A. Steg 1: 4-bensyloxi-2~-bromacetofenon 0 _/7\ 1
BzO—\/—C-CH2Br
Tili en lösning av 70.5 g (0.31 mol) 4-bensyloxiacetofenon i 500 ml dioxan tillsattes droppvis under omrörning en lösning av 15.7 ml brom i 400 ml dioxan. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter aktivt koi tillsattes och lösningen filtrerades. Filtratet indunstades tili torrhet, och den fasta Aterstoden omkristalliserades ur EtOH.
Utbyte: 73.2 g NMR: (CDC13) i (ppm) 4.45 (2H,s) 5.15 (2H,s) 7.10 (lH.m) 7.50 (5H,s) 0.07 (1H,m)
Steg 2: 4-bensyloxistyrenoxid
En lösning av 40 g 4-bensyloxi-2'-bromacetofenon i 400 ml dioxan tillsattes droppvis tili en lösning av 5 g NaBH^ i 40 ml H20 och 400 ml dioxan som hölls vid 0°C. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 20 timmar, varefter en lösning av 9 g NaOH i 60 ml H20 tillsattes och lösningen värmdes tili Aterloppskokning, varefter den avkyldes och indunstades tili torrhet under vacuum. Aterstoden för-delades mellan H20 och Et20. Et20-fasen torkades och indunstades varvid en kristallin Sterstod erhölls. 27.3 g NMR: (C0C13) £ (ppm) 3.00 (2H,m) 3.05 (lH,m) 5.15 (2H,s) 7.15 (9H,m) 70405 c) Framställning av 4-bensyloxifenylglyoxal använd i metod B.______
Tili en lösning av 32 g (0.14 mol) av p-bensyloxiacetofenon -i 200 ml dioxan tillsattes 18 g (0.16 mol) Se02 i 25 ml Blandningen omrördes vid 90°C under 20 timmar, var-efter den filtrerades och indunstades till torrhet under vacuum. Den kristallina Sterstoden suspenderades i Et20 och filtrerades av.
Utbyte: 26.5 g NMR: (CDClg) i (ppm) 5.20 (2H,s) 7.10 (2H,m) 7.40 (5H,s) 8.20 (2H,m) 9.65 (lH,s).
B20^Q^_ic^ d) Framställning av 4-pivaloyloxifenylglyoxal monoetylacetal använd i metod C.__
Steg 1; 4-pivaloyloxiacetofenon CFU 0 0 1 * 11 CH3-C - C-0-^O/“C-CH3 ch3
Tili en lösning av 20 g (0.15 mol) p-hydroxiacetofenon i 200 ml pyridin, tillsattes 30 g (0.25 mol) pivalinsyra-klorid droppvis under avkylning och omrörning. Blandningen omrördes sedan i 20 timmar vid rumstemperatur. Efter in-dunstning tili torrhet fördelades äterstoden mellan Et20 och vatten. Et20-fasen tvättades med 2 N HC1 och därefter med vatten.
58 70405
Efter indunstning av Et20-fasen omkristalliserades Sterstoden ur petroleumeter (kp 40-60°C).
Utbyte: 28 g NMR: (CDC13) £ (ppm) 1.40 (9H,s) 2.65 (3H,s) 7.25 (2H,d) 8.10 (2H,d)
Steg 2: 4-pivaloyloxifenylglyoxal monoetylacetal CH_ 0 0 ^OC^Hr I 3 II II ^ 25
CH3- C - C-0—( V— C-CH
ch3 '^^oh
Till en loaning av 28 g (0.13 mol) 4-pivaloyloxiacetofenon i 200 ml dioxan tillsattes en lösning av 16.7 g (0.15 mol) Se02 i 25 ml 1^0· Blandningen omrördes vid 90°C i 20 timmar, varefter lösningen filtrerades och indunstades. Aterstoden Aterloppskokades med EtOH som därefter indunstades. En rödaktig oljig Sterstod erhölls.
Utbyte: 10 g NMR: (CDC13) £ (ppm) 1.25 (3H,t) 1.40 (9H,s) 4.00 (3H,m) 5.70 (lH,s) 7.15 (lH.d) 8.18 (1H,d) e) framställning av 4-[4-metylbensoyloxi)fenylglyoxal mono-ety lacetal_____
Steg 1: 4~[ 4-metylbensoyloxi3-acetofenon 0 _ 0 «*3-<δ)-8 ” - CH3 framställdes ρδ samma sätt som beskrivits för 4-pivaloyloxi-acetofenon.
59 70405
Utbyte: 71% NMR s (CDC13) ^ (ppm) 2.45 (6H,s) 7.35 (4H,m) 6.10 (4H,m)
Steg 2; 4-[4-metylbensoyloxi]fenylglyoxal monoetylacetal framställdes ρέ samma sätt som 4-pivaloyloxifenylglyoxal monoetylacetal.
Utbyte* 30% NMR: (CDC13) £ (ppm) 1.25 (3H,t) 2.45 (3H,s) 3.60 ( 2H+ lH,m) 7.60 (6H,m) 0 0 ^00^ CH3~(0)~ ~(Q)~
OH
f) Framställning av 1-( 4-bensyloxifenyl)-2-[1,1-dimetyl-~3_~( 2-etoxifenyl)propylamino3-etanol använd i exempel 6
Steg 1: 2-etoxibensalaceton
Titelföreningen framställdes ur 2-etoxibensaldehyd och aceton pa samma sätt som beskrivits ovan för 2-metoxibensal-aceton.
Utbyte: 76% NMR: (CDC13) £ (ppm) 1.4 (3H,t) 2.2 (3H,s) 4.0 (2H,q) 6.7 (1H,d) 7.2 (4H,m) 7.9 (lH,d)
Steg 2: 4-[2-etoxifenyl3-butan-2-on
Titelföreningen framställdes ur 2-etoxibensalaceton pS samma sätt som beskrivits ovan för 4-[2-metoxifenyl]-butan-2-on.
60 70405
Utbyte: 68% K.p. 63-86°C/9.3 Pa (D.07 mm Hg) NMR: (CDC 13) i (ppm) 1.15 (3H,t) 2.0 (3H,s) 2.7 (4H,m) 3.9-( 2H,q) 6.9 (4H,m) :
Steg 3: 1,l-dimetyl-3-[2-etoxifenyljpropanol
Titelföreningen framställdes ur 4-[ 2-etoxif enyl ]_-butan-2-on samma sätt som beskrivits ovan för 1, l-dimetyl-3-[2--metoxifenyljpropanol.
Utbyte: 85% NMR: (CDC 13) £ (ppm) 1.2 (6H,s) 1.3 (3H,t) 1.7 (2H,m) 2.7 (2H,m) 4.0 (2H,q) 7.0 (‘4H,m)
Steg 4: 1,1-dimetyl-3-[ 2-etoxifenyl]-propylamin
Titelföreningen framställdes ur 1,1-dimetyl-3-[2-etoxifenylj-propanol pä samma sätt som beskrivits for 1,1-dimetyl-3--[2-metoxifenyl]-propylami n.
Utbyte: 15% NMR: (CDC13) $ (ppm) 1.0 (6H,s) 1.2 (3H.t) 1.5 (2H.m) 2.6 (2H,m) 3.9 (2H,q) 6.9 (4H,m)
Steg 5: l-(4-bensyloxifenyl)-2-[l,l-dimetyl-3-[2-etoxifenyl)-propy1ami no 3-etanol
Titelföreningen framställdes ur 4-bensyloxifenylglyoxal och 1,1-dimetyl-3-[2-etoxifenyl]-propylamin ρέ samma sätt som beskrivits i exempel 3a.
Utbyte: 15% «, 70405 NMR: (CDC13) £(ppm) 1.2 (6H,s) 1.5 (3H,t) 1.7 (2H,m) 2.B (2H,m)· 3.B (2H,m) 4.1 (2H,q) 4.8 (lH,m) 5.1 (2H,s) 7.2 (13H,m) g) Framställning av 1-(4-bensyloxifenyl)-2-[1,l-dimetyl-4--(2-metoxifenyl)butylamino]etanpl använd i exempel 7_
Steg 1: 0-metoxifenylpropionsyra
En blandning av 68 g o-metoxibensaldehyd, 75 g ättiksyra anhydrid, och 30 g natriumacetat upphettades under omrörning vid 150°C i en t-imme och därefter vid 170-180°C under 15 timmar. Blandningen kyldes sedan till 90°C och halides i 400 ml H2O. Den resulterande blandningen neutraliserades med Na2C03, och Sngdestillerades sedan tills en klar lös-ning erhölls, som varmfiltrerades. Filtratet surgjordes med koncentrerad HC1 och utfällningen (51.2 g) samlades in och tvättades med vatten. Utfällningen upplöstes i 300 ml CH^OH och hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck i när-varo av 0.3 g Pd/C. Nar den beräknade mängden väte hade tagits upp filtrerades blandningen och indunstades varvid erhölls 50.2 g av titelföreningen. NMR (CDCl^) ^ (ppm) 2.8 (4H,m) 3.8 (3H,s) 7.1 (4H,m) 11.4 (lH,s)
Steg 2: o-metoxifenylpropanol
En lösning av 50 g o-metoxifenylpropionsyra i 500 ml torr etyleter tillsattes droppvis till kyld och omrörd blandning av 10 g LiAlH^ i torr eter. Reaktionsblandningen fick sedan längsamt nä rumstemperatur varefter den neutra1iserades med en lösning av 20% K-Na-tartrat vid 0°C. Eterfasen dekanterades och Sterstoden tvättades med eter. De samman-slagna eterfaserna tvättades med F^O, torkades over MgSO^, och indunstades varvid titelföreningen erhölls.
Utbyte: 38.2 g 62 70405 NMR: (CDClg) $ (ppm) 1.Θ (2H,t) 2.1 (ΙΗ,ε) 2.7 (2H,t) 3.6 (2H,t) 3.6 (3H,s) 7.0 (4H,m) : Steg 3: n-metoxifenylpropy1klorid
Till en lösning av 38 g o-metoxifenylpropanol i 100 ml trikloretylen tillsattes droppvis 60 ml tionylklorid. Lös-nipgen Sterloppskokades i 3 timmar varefter den indunstades. Aterstoden destillerades och den fraktion som kokade vid 122-126°C/17 mm Hg samlades in.
Utbyte: 21.6 g NMR: (C0C13) ^ (ppm) 2.2 (2H,m) 2.6 (2H,m) 3.5 (2H,m) 3.B (3H,s) 7.1 (4H,m)
Steg 4: 1, l-dimetyl-4-(2-metoxif enyDbutanol
En lösning av 21.6 g o-metoxifenylpropylklorid i 10 ml torr etyleter tillsattes droppvis till en blandning av 3.0 g Mg i 10 ml torr eter. När bildningen av Grignard-reagenset var fullständig, tillsattes 7 g aceton. Reaktionen -Tick fort-satta under 2 timmar vid rumstemperatur varefter blandningen kyldes och vatten tillsattes.
Eterfasen avskildes, tvättades med H^O. torkades over MgSO^, och indunstades varvid erholls 20.6 g av titelfor-eningen.
NMR: (C0C13) 1.1 (6H,s) 1.4 (4H,m) 2.5 (2H.m) 3.6 (3H,s) 7.0 (4H,m)
Steg 5: 1,l-dimetyl-4-(2-metoxifenyl)butylamin
Titelföreningen framställdes ur 20.5 g 1,l-dimetyl-4-(2--metoxifenyl)butanol ρέ samma sätt som beskrivits ovan för 1,1-dimetyl-3-[ 2-metoxifenyl]-propylamin.
63 70405
Utbyte: 14.1 g bas
Utbyte: 2.Θ g sulfat av titelföreningen NMR: (CDC13) l.lt(BH.s) 1.5 (4H,m) 2.7 (2H,m) 3.Θ (3H,s) 7.0 (4H,s)
Steg 6: 1-( 4-bensyloxifeny1)-2-[dimetyl-4-( 2-metoxifeny11- butyl aminol-etanolsulf^t
Titelföreningen framställdes ur 2.4 g 1,1-dimety1-4-( 2--metoxifenyl)butylamin och 3.0 g 4-bensyloxifenylglyoxal pä samma sätt som beskrivits i exempel 3a).
Utbyte: 2.6 g NMR: (C0C13 + CF^OOH) £(ppm) 1.1 (6H,s) 1.5 (4H,m) 2.5 (2H,m) 2.9 (2H,m) 3.7 (3H,s) 5.0 (2H,s) 5.1 ( lH.m) 7.0 (13H,m)
h) Framställning av 1-( 4-bensyloxifenyl-2-[1,l-dimetyl-3--(2-hydroxifenyl)propylaminoj-etanol använd i exempel B
Steg 1: 1,l-dimetyl-3-[2-hydroxifenylj-propylamin 1,1-dimetyl-3-[2-metoxifeny1j-propylamin, 3.0 g, upplöstes i 100 ml 48% HBr och kokades under Sterlopp i 1 timme, varefter 50 ml HBr tillsattes. Blandningen kokades under 15 timmar varefter HBr indunstades under vacuum. Aterstoden upplöstes i H^O och behandlades med aktivt kol. Vattenfasen gjordes sedan alkalisk och aminen extraherades i eter. In-dunstning av eterfasen gav en olja som rest.
Utbyte: 2.1 g NMR: (D20) I (ppm) 1.15 (6H,s) 1.8 (2H,m) 2.6 (2H,m) 4.8 (D0H) 7.1 (4H,m) 64 70405
Steg 2: l-(4-bensyloxifenyl)-2-[l,l-dimetyl-3-(2-hydroxi-fenyl)propylamino]-etanolsulfat
Titelföreningen framställdes ur 1.135 g 1,1-dimetyl-3- r -[2-hydroxifenyl]-propylamin och 4 bensyloxifenyl glyoxal, 2.2 g, pS samma satt som beskrivits i exempel 3a).
Utbyte: 1.9 g NMR: (CDgOD) ^ ( ppm) 1.2 (6H,s) 1.6 (2H,m) 2.4 (2H,m) 2.9 (2H,m) 3.1 ( CD^OD) 4.7 (lH,m) 4.B (2H,s) 6.8 (13H,m)
Utgängsmaterial i metod B kan framställas enligt följande reaktionsschema a) reaktion av en förening med formeln 0 0 f/ ^ i
RO —U \\—C-CH
där R har den betydelse som anges i metod A ovan, med en förening med formeln CH3
H-N-C-(CH-) —V V
2 i 2 n CH3 4
0R
2 5 där n, R och R har den betydelse som anges under A ovan, tili bildning av en förening med formeln o ch3 R0^> C-CH=N-C-(CH2)pr-^~~^) CH3 3 0R^ 65 7 0 4 0 5 b) reaktion av en förening med formeln 0 OR6 11
RO —y—C-CH OH
0 där R har den betydelse som anges under A ovan, och där R är väte eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, med en förening med formeln ch3 H_N-C-(CH0) —(/ 2 | 2 "
CH
J ORz 2 där n och R har den betydelse som anges i metod A ovan, tili bildning av en förening med formeln 0 CH,, /T\_ Il 1 3 ro—/' y— ch-ch=n-c-(ch2)^-v y CH3 ' OR^
Farmakologiska test A. Samtidig registrering av bronkospasmolytisk effekt, tremorframkallande effekt och hjärtstimulerande effekt
Den bronkolytiska effekten och den tremorframkallande effekten mättes samtidigt i anestetiserad katt.
Metod
Den använda metoden beskrivs i detalj av 0 A T Olsson,
Acta Pharmacol et toxicol 34_, 105-114 (1974) 66 7 0 4 0 5
Katter som väge 2.5-3.5 kg anestetiserades med pentobarbital (Hebumalum NFN) först med intraperitoneal injektion (30 mg/kg) och sedan med kontinuerlig intravenös infusion för att hSlla anestesinivän konstant under försöket.
Det arteriella blodtrycket mättes med en Statham transducer ur en kanyl i karotidartären. Hjärtfrekvensen följdes med en takometer kopplad till R-vägen ρέ elektrokardiogrammet.
Soleusmuskeln i bakbenet, som bestär huvudsakligen av fibrer som kontraherar ISngsamt, preparerades i huvudsak enligt Bowman & Zaimis, J Physiol 144, 92-107 (195B).
Muskeln innesluts i en kammare gjord av gummitäckt "här-lockare" i plast. Hela benet slSs in i metallfolie som täckts med plas.-t för att hälla temperaturen konstant vid 35-3B°C (kontrollerat med termoelement i benet). Kätten läggs ρέ rygg ρέ ett termostatiskt kontrollerat operations-bord och höger bakben fixeras, varvid speciellt ses tili att blodflödet inte hindras. _Tendon skärs av och ansluts till en Grass strain gauge (FT 10C). Den isometriska spänningen i muskeln kalibreras tili 50 g (vilotension) och 500 g (maximal tension). En bipolar platinaelektrod skyddad av plexiglas placeras pk tibialisnerven närä sol-leus. De ofullständiga tetaniska sammandragningarna i muskeln framkallas med en tvärvSgpulsstimulation av nerven med användning av en Grass S4ö-stimulerare. Pulsdurationen är 0.05 msec, med frekenser valda i omrSdet Θ-12 Hz och styrka mellan 5-fl voit. Stimuleringen görs under 1.8 sek var 20 sek.
En kanyl införs i trakea och lungorna respireras med rums-luft med en Braun-respirator som ger konstant volym. Frekven-sen är 15-20 per min och tidalvolymen 8-10 ml per kg, eller tillräckligt för att undertrycka spontana andningsrörelser och för att ge omkring 150 ml/kg/min. Förändringen i tidal-volym som härrör frSn administrerat konstringerande substan-ser mats som mangden luftöverflöde frän tillförseln av en 67 7 0 4 0 5 konstant volym till en fixerad andning. Trycket bestäms med en vattentrycktröskel (60-70 mm) och luftförbiflödet vid inand-ning bestämdes med en Grass-volumetrisk trycktransducer PT 5A . Bronkealspänningen okas genom inhalation av en histaminaero-sol genererad i en Roth-Petersen nebulisator frän en lösning som innehSller 0.1-0.3 mg/ml histamin och upp till 5% glycerol. Nebulisatorn förbinds till inloppet till respiratorn när bronkospasm skall framkallas. Nar luftförbiflödet vid andning har nStt en jämn nivä injiceras den substans som skall testas pa bronkrelaxerande effekt i brakialvenen.
Testresultat
Testresultaten ges i tabell 1. Den bronkospasmolytiska effekten mats som den dos, beraknat i mol per kg kroppsvikt hos försöksdjuret, som ger 30% minskning av histamininducerad bronkospasm. Den tremorframkallande effekten mats som den dos, ocksl) beraknad i mol per kg kroppsvikt hos testdjuret, som ger 30% minskning av de elektriskt framkallade kontrak-tionerna av soleusmuskeln. Den hjärtstimulerande effekten mats som den dos, beraknad i mol per kg kroppsvikt'hos testdjuret, som ger 25% ökning i hjartfrekvensen.
Effekten av föreningarna ges i relation till effekten av terbutalin, ett kliniskt anvant bronkospasmolytiskt medel som har selektiv effekt ρέ bronkerna och har en mycket liten hjärtstimulerande effekt.
68 _____7 0405 I c C I Q) flj D -P in — E H E j: c „ Q) *—I ·*Η Q) ·—i . D ° Η ·Η ·Η +M*· H q ' *
3 +j »if m Jr ° D
E -p -p ω -p ' 4 ' *' • rl DC C E< D ^ 10 10 +J O O :ID 0) H . ^ “Ϊ xx C ffi 0 0-0 o -
- ^ Q) It ID 4J
ID :<D «-t C U
X) "~1 Q) Q) U Q) > C I U U Ό h (0
(0 i—I
rH I—I CD
(D *—I X) I
Ji_ -rH c ra E -p id -p
It) (D rH D
. E TD C rH X)
4- C O ID E
E ID -H -si Q) O I -P E -p ^ E h it it O r- n 0) it h u in — o O □ E Ji (BM- O · •P E L E£ OOtM Ο Ο
(DO +.1+1 · + I + I
. · L -i-h £ c — O
-P -P *+- 0) 0) —i+i ro co
ji-p E, -P E· -P m O m cm I—I
0) <D O .X -P ϋ ... .
e ω ω ooo o o — .
<4- 0) 4- C I*- C
0) X) E 4- Q) 4- -r4
ID I— CD X) CD rH
-Si > in :o -Γ+ X) -P 0)
>, _□ _si I
— in c ο ω
Ο -Η -r+ O E O
E -p -r-ι ω x in -p >i-p id
ID Ji rH (D Q.-P m f\ LD
ο.ω ο — in m o o o in 4- Εωοο) - · rs; 04- in O -Si 4- C DO· o o -Si 0) ID C 4- -H +1+1 O +i +1 C Q_ Ή O 0) I—I INJ+I CO in oo) tn E· id cn rH o- r\i cm E XJ Ο -P JD -Si -P - -DC -Si Ji Ino CM CD — o o —
f0 C 0) I—I »H JD
> El O 4- rH -P E, ID m El 4- -H >) 0)
rH CD 0) -P I -P
cm d
c E
h -h m I—I co m
El -p rj m CD CD Γη Q) in r<TN ^ _ n m r n co
E -P K I It ^ o; CM CM CM CM
-P E ImJ—O °
w SID ^ CD CD O CD CD
cm x ο 0) r~s
EX CM
Ο ωχ C CM rH CM CM CM
cm o c o η ή co -—- co X) -p c x I x
•H -Si Q) CD— ID—ID
-p Q) E I in Ε4-:θχ ro ro I m m (D4- 4- 2 CM X X (M X χ
I OCCDIDID (D <D
in cm
® I
• ^ ID
— I I
IX O C
^ O—ID I (D -H
— I O i — J? r^i m cd ro ro
-° Y l| - I ' X y Π -P
ω cr X x x o-o-o o
O ID ID E
rH co ro 0) __cr__ x_χ I- 6<j 7 040 5
Kommentarer till testresultäten
Det framgär i tabell 1 ett de testade föreningarna i för-hMllande till terbutalin uppvisar en relativt högre bronkospasmolytisk effekt an tremorframkallande effekt.
Detta är speciellt uttalat för föreningarna D2343 och D 2331. Föreningen D 2343, som visar en bronkospasmolytisk effekt som är nastan 3 gSnger högre an den bronkospasmoly-tiska effekten hos terbutalin, medan den har en tremorfram-kallande effekt som Mr endast 0.5 gänger den tremorframkal-lande effekten hos terbutalin, och en hjärtstimulerande effekt som inte överskrider den hjärtstimulerande effekten hos terbutalin, Mr den föredragna föreningen enligt upp-fi nni ngen.
B. Bronkospasmolytisk aktivitet vid oral administrering och vid subkutan administrering_
Den bronkospasmolytiska effekten hos en förening enligt uppfinningen vid oral administrering testades pM marsvin. Föreningen enligt exempel 1 med kodbeteckningen D 2343 testades.. Terbutalin användes som ref erenssubstans.
Metod:
Den bronkospasmolytiska effekten testades som den inhiberan-de effekten pä histamininducerad bronkokonstriktion hos oanestetiserade marsvin.
Testdjuren utsattes för en histamindimma genererad av en Roth-Petersen nebulisator frän en lösning av 0.3 mg/ml histamin-klorid.
Marsvin, av stammen Dunkin-Hartley, av bMda könen, 190-250 g, användes. Kontrolldjur som behandlas med saltlösning börjar en forcerad och oregelbunden andning efter mindre an 4 minu-ters exponering för aerosol. Djur som behandlas med testsubstans 70 70405 och som motstcir histaminaerosolen under 4 minuter utan att andningen pliverkas betraktes som skyddade. I studien med oral administrering fick djuren vara utan mat i omkring 15 timmar men med tillgäng till vatten innan D 2343 eller terbutalin administrerades med magtub.
I studien med subkutan administrering administrerades 3-4 olika dosniväer av D 2343 och terbutalin innan djuren ut- sattes för histamin for att bestämma EDC„, som är den dos
3U
•som skyddar 50% av djuren under mer an 4 minuter i histaminaerosolen. Varje förening administrerade till 30-4D djur.
Vid försöket med oral administrering var tiden frän administrering av testsubstansen till exponering av djuren för histamin 30 minuter.
Resultat
Testresultaten ges i tabell 2. ED^g-doserna är beräknade ρέ molbas i mol per kg kroppsvikt hos testdjuren.
Tabell 2. Bronkospasmolytisk effekt av 1 -(4-hydroxifenyl) -2-[ 1,l-dimetyl-3-( 2-metoxifenyl)propylamin]-etanol vid oral och subkutan administrering.
Testförening Dos som skyddar 50% av testdjuren mot histamin-aerosol under mer an 4 minuter yjmol/kg
Subkutan ad- Oral admi-ministrering nistrering CH3 H0'^S>~CH~(:H2"NH”C"CH2CH2<2) 0.3410.06 2.51*0.39 °H OCH3
Terbutalin 0.93*0.14 5.26*0.86 71 70405
Kommentarer till testresultaten
Det framgär i tabell 2 att den testade foreningen enligt uppfinningen (D 2343) var 2.7 mera aktiv än terbutalin vid subkutan administrering och 2.1 ganger mera aktiv än terbutalin vid oral administrering.
C. Tillslag och duration av bronkospasmolytisk aktivitet efter oral administrering_
Tillslag och duration av bronkospasmolytisk aktivitet av foreningarna enligt exempel 1 och exempel 4 undersöktes. Dessa foreningar har strukturformlerna GH CHq
_/ΓΛ_1 1 jFA
HO -(/ y— CH-CH2_NH-C-CH2CH2~\^ y (Forening enligt I \—/ exempel 1) CH / och3 CHo 0 DH CH-,
1 11 /TV1 I
CHo~C — C-D—(f V— CH-CH^-NH-C-CH0-CH0—{' '> (Forening 3 I \=J 2 I 2 2 V_/ enligt CH-, CH-, / exempel 4) □ch3
Metod
Den bronkospasmolytiska effekten testades som den inhiberan-de effekten pä histamininducerad bronkokonstriktion hos oanestetiserade marsvin.
Testdjuren exponerades för en histamindimma alstrad av en Roth-Petersen nebulisator frän en lösning av .3 mg/ml av histaminklorid.
72 7
Marsvi n av stam Dunkin-Hartley, av blda könen, vikt 160-230 g användes. Kontrolldjur som behandlats med saltlosning päbörjar en forcerad och oregelbunden andning efter mindre än 4 minuters:exponering för aerosolen. Djur SDm behandlats med testsubstans och som motstör histaminaerosolen under 4 minuter utan att andningen pSverkas betraktas som skyddade. Djuren fick ingen mat under 15 timmar men hade tillgSng till vatten innan testforeningen. administrerades med magtub. Var
_ C
och en av testsubstanserna gavs i en mängd av 4-10 mol/kg kroppsvikt. Grupper med Θ-10 djur testades i aerosolen vid 7, 15, 30, 60 och 120 minuter efter administrering av test-substansen. Den procentuella andelen djur som motstod aerosolen under 4 minuter och under 10 minuter bestamdes. Resultaten ges i tabell 3.
73 70405 c
• H
E
o o m »—< T—<
N
O C · M rvl
ai ·—< E
α σ' c -» ·“· ^ 3 r*.
c C
rti »H
" E
o _ tn o o o O »“< f—< vj Ni ai o
^ ifl vO C
0) C ·Η
•ft Ή E
U E O O
ίο CO lO CM
—•VJ A
O W ^
E —i C
tn x: *ft
to E
D. 60 A-> tn c o O ro o O ft E r t H t—1 -x vj Λ C rt <n
o v·» <u o C
M 4J Ό «n .f< .
^ η n g •rl Ό o o > C Ό <r m m to · ft *\ B * Λ
CO «n C
O rt -H
•rt E ,—. B
u f-ι o c rt rt w .fi o n o VJ >-t E f-t vC ΓΜ 3 0 vj w Λ Ό 3 Ό
χ; .ft Ό m C
U > ·—t Ή
O > C E
VJ rt .f| LO o
60 a) F <3 f. vD
rt vj f-t λ
r-l -rl rt o A
tn > h fj .fi c c
ι-t jj rt A
•h .X E
H rt fH X.
·“11 rt o Γ— sj ° S ^ fO 3 Λ
VJ C
-1 f -h r~ t-· rt p rj rt O c ro •g g <r E to ro H Ph Λ\ a χ- s 8
V\ | cT v cT
rj ° O- (_>-O
X I
υ x
rs Z
X I
ro U ro rs
XIX X
o—o —o o i i
X XX
Z 0 — 0 60 I j-h J-'
.5 x~ “ O
c O — _t ai I y O rt u xxxi x
:o υ—o = ro o=u ' ro E
uj A rt X IX rt
j-i O' Tl s o-o—O X
tn L U rt I rt ai ^ t_> — H C ΓΟ
X X
74 70405
Det framgär i tabell 3 att bäda de testade föreningarna ger ett snabbt tillslag.
Durationen av föreningen enligt exempel 4 var avsevärt för-langd jämfört med durationen av föreningen enligt exempel 1.
D. Test avseende α-receptorblockerande effekt
Den α-receptorblocKerande effekten hos tvä föreningar enligt uppfinningen undersöktes. Denna effekt är relevant vid be-handling av astma. Det har pävisats, t ex av Nousiainen et ai. Pharmacology 1_5, 469-477 ( 1977 ), att vissa föreningar som har α-blockerande effekt kan potentiera effekterna av β-receptorstimulerande medel säsom terbutalin.
I försöket användes den α-receptorblockerande substansen tymoxamin som referens.
Metod :
Albinokaniner av bada könen (2-3 kg) användes. Omkring 5 cm av aorta dissekterades ut sä närä bägen som möjligt och överfördes tili ett kärl med Krebs lösning och skars i spiralform. Vanligen erhölls 3 preparationer frän den dissekterade kärldelen. Varje del monterades i ett organbad i Krebs lösning vid 37°C och luftades med karbogen. Belast-ningen pä preparationen var 2 g och spänningsändringarna registrerades isometriskt pä en Grass-transducer FR03 och skrivare P5.
Noradrenalin, som är ett ett starkt a-receptorstimulerande medel, utövar en kontraherande effekt pä aortadelarna när den tillsätts tili badet. Den α-receptorblockerande effekten hos testföreningarna mättes genom att tillsätta test-substans tili organbadet innan noradrenalin tillsattes.
?J 70405
Noradrenalinlösning med en koncentration som gav 70-80% av maximal kontraktion (0.03-0.OB pg/ml) användes. Test-föreningen tillsattes till organbadet 10 minuter innan nor-adrenalin tillsattes. -
Resultaten anges som den koncentration av testföreningen som inhiberar 50% av den noradrenalininducerade kontraktio-nen ( EC 50).
Resultat
Testresultaten ges i tabell 4 nedan.
Tabell 4. α-receptorblockerande effekt hos föreningarna enligt uppfinningen.
Testförening Koncentration som inhi berar 50% av noradrena-lininducerad kontraktion ρΡΊ OH CH3 HD“^/“CH"CH2“NH“C"CH2CH2"^) 0.610.2 CH3 Γ och3 OH CH3 /—\ f I J /—v HOCH-CH2-NH-C-CH2—y_y 0.5iD.2 ch3 / 0CH3
Tymoxamin 1.510.4 EC 50-värdena baseras pa test ρέ B preparationer erhallna frän 3 testdjur.
76 70405
Kommentarer till testresultaten
Det framgcir i tabell 4 att föreningen D 2343 enligt upp-finningen har. en α-receptorblockerande effekt som är högre an tymoxaminet s α-blockerande effekt.
Det har ocksä pävisats att den a-blockerande effekten av D 2343 erhälls i samma dosomräde som dess &-stimulerande effekt. Som tidigare päpekats kan kombinationen av a-adre-noceptorblockerande egenskaper och $-adrenoceptorstimu-lerande egenskaper vara fördelaktig vid behandling av astma.
E. Inhiberande effekt ρέ uteruskontraktion in vitro hos rStta som framkallats av oxitocin och karbakol_
Den avslappnande effekten pS uterus hos föreningar enligt uppfinningen undersöktes. Terbuta1in användes som referens-substans.
Metod
Sprague-Dawley rSttor av honkön, 150-200 g, användes. En östrogen steroid (Estradurin, Leo), 0.25 mg/100 g, administre-rades s.c. 4-6 dagar innan experimenten för att bringa djuren i österus.
Uterus öppnades longitudinalt, monterades i organbad i Locke-lösning vid 33°C och spolades med karbogen. Kontrak-tion hos preparationen framkallades med oxitocin (Partocon, Ferring) eller karbakol och gavs till badet 3 min efter administrering av testsubstansen i en dos som gav 70-00¾ av maximal kontraktion eller 0.005-0.02 IE/ml oxitocin och 0.2-0.6 |Jg/ml karbakol i nklorid. Den inhiberande effekten som gavs av testsubstanserna eliminerades med propranolol (1 )jg/ml eller 0.4x10 N som gavs till badet 15 min fore testsubstanserna).
77 70405
Spänningsändringarna registrerades isometriskt [transducer FP03 och Grass skrivare P5).
Resultat
Resultaten ges i tabell 5. Resultaten ges som den koncentra-tion hos testsubstansen som reducerar den kontraktion som induceras med oxitocin och karbakol respektive, med 50% (ED 50)
Tabell 5. Inhiberande effekt p! framkallad kontraktion hos rättuterus
Testförening Inhibering av Inhibering av kontraktioner kontraktioner som inducerats inducerade av med oxitocin karbakol EC 50 (M) EC 50 (M) 0H ch3 -n
/—\ I I J /-V O 1 J _D^J
H0-V^CH_CH2“NH_C‘CH2CH2'/-/ 0·1Θ*0.06χ10 ° 0.32t0.08x10 ihlo / 0CH3 RD n 2)
Terbutalin 2.10*0.70x10 ° 2.61±0.51xl0 1) p = 0.01 2) p = 0.001
Oxitocinserien: 10 beredningar fran 6 djur Karbakolserien: 9 beredningar fran 5 djur
Kommentarer tili testresultaten
Det framgär i tabell 5 att föreningen D 2343 enligt upp-finningen är mera potent som uterusavslappande medel än terbutalin. Terbutalin har testats som uterusavslappande medel för att att inhibera premature labor, t ex av 7,i 70405
Andersson et ai,. Acta Obstet. Gynec. Scand. 1974. Test-resultaten enligt tabell 4 antyder att föreningen D 2343 enligt uppfinningen är ätminstone sä effektiv som terbuta-lin vid användning som uterusavslappande medel. Oet är av speciell betydelse för användning som uterusavslappande medel att ha tillgäng tili en förening som har reducerad tremorframkallande effekt, eftersom medicineringen i sädana fall ges endast under en begränsad tidsperiod. Det har be-funnits vid behandling med terbutalin att den tremor som förekommer vid början av behandlingen senare reduceras när behandlingen har fortsatt under nägon tid. En sadan äter-gäng av tremorframkallande effekt erhälls inte vid behandling för avslappning av uterus, pä grund av den korta durationen av medicineringen i sädana fall. Föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen representerar därför i det avseendet en betydande förbättring vid behandling som syftar tili avslappning av uterus hos människa.
E. Akut toxicitet hos möss
Den akuta toxiciteten hos föreningen D 2343 enligt uppfinningen undersöktes.
Möss av hankön (NMRI) 20-25 g användes. Testföreningen administrerades intravenöst (via svansvenen), subkutant, intrapertonealt och oralt (med magtub tili djur som fätt undvara föda) i 6 dosniväer i logaritmisk sekvens med 10 eller mera djur testade vid varje dosnivä för att bestämma LD^q.
Efter toxiska doser dog djuren inom första timmen efter i.v., s.c. och i.p. och under de första tre timmarna efter p.o. administrering. Ingen ytterligare mortalitet noterades under de följande 5 dagarna som djuren observerades. Resul-taten ges i tabell 6.
70405 79
Tabell 6. Akut toxicitet hos föreningen D 2343 enligt upp-finningen
Administrationssatt _LD^g D 2343 (M = 378.5) mg/kg M/kg txlO ^) i.v. 13 (t l) 3.5 s.c. 50 (± 2) 13 i.p. 45 (± 3) 12 p.o. 170 (± B) 45 F. Anvandning som q-receptorblockerande medel
Db α-receptorblockerande egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinningen innebär att föreningarna kan användas för behandling av Raynaud's sjukdom. Raynaud's sjukdom är en paroxysmal sjukdom i artärerna i fingrar och tär som kännetecknas av smärtattacker i dem, varvid fingrarna eller tarna blir vita och sedan blä.

Claims (2)

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitu-jen 1,1-dinetvyli-(2-oksifenyyli)alkyyliamino-etanoli-yhdisteiden ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava OH CH3 _ O -l· v>- CH-CH0-NH-C-(CHJ '> T \ / 2 . 2'n \__/ I “ ^3 OR2 jossa kaavassa n on 1, 2 tai 3, R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, alifaattiset asyyliryhmät, joissa on 2-5 hiili-atomia ja bentsovyli, jolla on kaava ,jOl R 3 jossa R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja metyy-2 li, ja R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, alifaattiset alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava RO-y 7- CH-CH III VrrV \ / O jossa R on vety, alifaattinen asyyliryhmä, jossa on 2-5 hiili-atomia, bentsoyyli, jolla on kaava 30~co-R 3 1 jossa R on vety tai metyyli tai hydroksi-suojaryhmä, kuten alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai mono- tai bisyklinen aralkyyliryhmä, jossa on enintään 11 hiiliatomia, kuten bentsyyli tai naftyylimetyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, si 70405 jolla on kaava ch3 HN - C - (CH0) ^ \ . . 2 n \ / IV 5 v .—V CH3 / OR^ 2 S ]ossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on vety tai N-suojaryhmä, kuten bentsyyli, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava OH CH. '------\ ' ' Δ R0 , \ - CH-CH -N - C - (CH0) // \\ V \ 2 , , 2 n-\ - 5 \ . . / R CH y...... - 2 . 5 jossa n, R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen, mikäli tarpeellista, suojaryhmät R ja R poistetaan; tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 0 CH, Il I j RO-/7 V- .. C-CH=N-C- (CH„)-'/ V VI v / i /n / CH3 A OR 2 lossa n, R ia R tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa a) yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava OH CH., / ' ' ' J /—\ RO-'/ /-CH-CH„-NH-C- (CH0) -/ / V \zJ 2 · 2 n \ _. / CH3 6^ jossa n, r ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen, mikäli tarpeellista, suojaryhmä R poistetaan, minkä jälkeen täten saatu kaavan I mukainen yhdiste tarvittaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai hajotetaan optisiin isomeereihinsä. 82 7 0 4 0 5 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava OH CH, OI -j ,-v - CH-CH2-NH-C-CH2CH2-( / CH3 OCH3 tai sen terapeuttisesti hyväksyttävät suolat.
1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verk-samma substituerade 1,1-dimetyl-(2-oxifenyl)alkylamino-etanol-föreningar och terapeutiskt acceptabla salter därav, vilka fö-reningar har formeln OH CH^ -, I I * __ R10 J* 'V CH-CH„-NH-C-(CH0) % I W 2 ' 2n w oh / OR väri n är 1, 2 eller 3, R är vald frän väte, alifatiska acyl-grupper med 2-5 kolatomer och bensoyl med formeln R3 3. o väri R är vald frän väte och metyl, och R är vald frän väte och alifatiska alkylgrupper med 1-4 kolatomer, kanne- tecknatav att man a) omsätter en förening med formeln RO \ >-CH-CH„ III
\^/ \/ 2 O väri R är väte, en alifatisk acylgrupp med 2-5 kolatomer, bensoyl med formeln 83 /-λ 70405 ,·Λ V“- R3 '' 3* väri R är väte elier metyl eXXer en hydroxi-skyddsgrupp, säsom en aXkyXgrupp med 1-5 kolatomer eXXer en mono- eXXer bicykXisk araXkyXgrupp med högst 11 koXatomer, säsom bensyX eXXer naftyl-metyX, med en förening med formein CH, f; \ ™ - ? -(C1Vn } IV r5 CH3 tif 2 5 väri n och R har samma betydeiser som ovan och R är väte eXXer en N-skyddsgrupp, säsom bensyX} för biXdande av en förening med formein OH CH3 RO -Z' \_CH-CH_-N- C - (0Ho) // \ Λ=/ 2,'h 2n’W R5 CH3 Λ OR 2 5 värin, R, R och R har samma betydeiser som ovan, varefter vid behov skyddsgrupperna R och R5 aviägsnas, eiier b) reducerar en förening med formein O CH / \ " ' J ·—s RO J' V- C-CH=N-C— (CH~) -// X) VI \=J ' n W CH /( J OR 2 väri n, R och R har samma betydeiser scan ovan under a), för biidande av en förening med formein CH CH, . \ * · J / V RO V CH-CH2-NH-C- (CH2) n J v CH3 OR 2 väri n, R och R har sairma betydeiser som ovan, varefter vid behov skydds-gruppen R aviägsnas, varefter den sä erhäXXna föreningen med formein I vid behov omvandXas tili ett farmaceutiskt acceptabelt sait och/eller uppdelas i sinä optiska isomerer.
FI791118A 1978-04-10 1979-04-04 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma substituerade 1,1-dimetyl-(2-oxifenyl)alkylamino-etanolfoereningar FI70405C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1403378 1978-04-10
GB1403378 1978-04-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791118A FI791118A (fi) 1979-10-11
FI70405B true FI70405B (fi) 1986-03-27
FI70405C FI70405C (fi) 1986-09-19

Family

ID=10033794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791118A FI70405C (fi) 1978-04-10 1979-04-04 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma substituerade 1,1-dimetyl-(2-oxifenyl)alkylamino-etanolfoereningar

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0004835B1 (fi)
JP (1) JPS54145624A (fi)
AT (1) AT367022B (fi)
AU (1) AU520787B2 (fi)
BR (1) BR7902193A (fi)
CA (1) CA1150296A (fi)
CS (1) CS228114B2 (fi)
CY (1) CY1228A (fi)
DD (1) DD142875A5 (fi)
DE (1) DE2960968D1 (fi)
DK (1) DK146779A (fi)
ES (2) ES479440A1 (fi)
FI (1) FI70405C (fi)
GR (1) GR66484B (fi)
HK (1) HK35184A (fi)
HU (1) HU178207B (fi)
IE (1) IE48569B1 (fi)
MY (1) MY8500403A (fi)
NO (1) NO147103C (fi)
NZ (1) NZ190078A (fi)
PH (1) PH17202A (fi)
PT (1) PT69459A (fi)
SG (1) SG6984G (fi)
SU (2) SU961557A3 (fi)
ZA (1) ZA791403B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6010021B2 (ja) * 1979-01-31 1985-03-14 田辺製薬株式会社 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法
JPS6241829Y2 (fi) * 1980-03-28 1987-10-26
EP0052963B1 (en) * 1980-11-20 1985-02-20 Beecham Group Plc Secondary amines
US4454337A (en) * 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
CH653322A5 (de) * 1982-12-01 1985-12-31 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6610530A (fi) * 1966-07-27 1968-01-29
DE1768167A1 (de) * 1968-04-06 1971-08-05 Troponwerke Dinklage & Co 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-[3-phenyl-2-methylpropyl-(2)-amino]-aethynol-(1)
DE2008654A1 (de) * 1970-02-25 1971-09-09 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim Ammoathanoldenvate
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0004835A1 (en) 1979-10-17
PH17202A (en) 1984-06-19
ES479440A1 (es) 1980-06-16
CA1150296A (en) 1983-07-19
HK35184A (en) 1984-05-04
IE48569B1 (en) 1985-03-06
ATA265579A (de) 1981-10-15
SU1011046A3 (ru) 1983-04-07
BR7902193A (pt) 1979-12-04
DK146779A (da) 1979-10-11
CY1228A (en) 1984-06-29
JPS54145624A (en) 1979-11-14
ES486580A1 (es) 1980-10-01
NZ190078A (en) 1984-07-06
EP0004835B1 (en) 1981-10-14
CS228114B2 (en) 1984-05-14
MY8500403A (en) 1985-12-31
AT367022B (de) 1982-05-25
NO791199L (no) 1979-10-11
DD142875A5 (de) 1980-07-16
PT69459A (en) 1979-05-01
ZA791403B (en) 1980-05-28
SU961557A3 (ru) 1982-09-23
AU520787B2 (en) 1982-02-25
DE2960968D1 (en) 1981-12-24
HU178207B (en) 1982-03-28
JPS638936B2 (fi) 1988-02-25
GR66484B (fi) 1981-03-24
NO147103C (no) 1983-02-02
NO147103B (no) 1982-10-25
IE790754L (en) 1979-10-10
FI791118A (fi) 1979-10-11
SG6984G (en) 1984-08-03
FI70405C (fi) 1986-09-19
AU4568879A (en) 1980-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168761B1 (da) Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse
DK157678B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
JPS5892611A (ja) 抗繊維素溶解活性化合物及び抗繊維素溶解剤並びに抗繊維素溶解活性化合物の製造方法
AT394552B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben
WO1996039133A1 (en) Novel n-substituted-2-amino-3&#39;,4&#39;-methylene-dioxypropiophenones
LU80461A1 (fr) Derives de quinazoline,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
FI70405B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma substituerade 1,1-dimetyl-(2-oxifenyl)alkylamino-etanolfoereningar
DE3010752A1 (de) Substituierte aethanolamine
CN102307836A (zh) 用于治疗疼痛的化合物
US5411955A (en) Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals
US4374149A (en) α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
WO2020028222A1 (en) Compounds for the treatment of neurological or mitochondrial diseases
WO1996016942A1 (fr) Derives de pyridine
DE69006071T2 (de) Bronchospasmolytische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
US11591284B2 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
JP2756740B2 (ja) ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
FI70705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat
EP0009326A2 (en) Pyrrolyl keto and amino acids and derivatives thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR840001050B1 (ko) 페닐알킬아민 유도체의 제조방법
NZ197627A (en) 3-and 3,5-esters of 2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethan-2-olamine
CA2230359A1 (en) Desbutylhalofantrine compositions and use
KR800000251B1 (ko) 3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법
FR2482956A1 (fr) Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
CN106905238A (zh) 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKTIEBOLAGET DRACO