CS214706B2

CS214706B2 - Způsob výroby R-jN-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenylpropylaminů

Info

Publication number: CS214706B2
Application number: CS802614A
Authority: CS
Inventors: Jack Mills; Klaus K Schmiegel; Ronald R Tuttle
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1980-04-15
Publication date: 1982-05-28

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 3-fenylpropylaminových derivátů. Tyto látky se vyrábí redukcí odpovídajících ketonu a je možno je užít při onemocnění srdeční a oběhové soustavy, zejména ke zvýšení síly stahu srdečního svalu. Protože tyto látky mají příznivý účinek i na ostatní příčně pruhované svaly, je možno jich užít i ke zlepšení celkového- stavu například u nemocných, kteří jsou trvale upoutáni na lůžko.

Description

Vynález se týká způsobu výroby R-N-(2-f enyl-2-hydr oxyethyl) -3-f eny lpr opylaminů, použitelných jako léčiva při různých srdečních a oběhových onemocněních.

I když je známa celá řada sloučenin s inotropníin účinkem, použití těchto látek jo velmi omezeno· vzhledem k tomu, že jejich účinek je doprovázen nežádoucími vedlejšími účinky nebo dochází k rychlé inaktivaci v biologických systémech. V řadě případů je selhání srdce možno účinně léčit pouze s použitím starších drog, izolovaných například z náprstníku (digitalis) a příbuzné srdeční glykosidy. Hlavní farmakodynamický účinek těchto drog spočívá v jeho schopnosti zvýšit sílu srdečního stahu a z tohoto důvodu se široce používají při léčbě srdečního selhání (jde pravděpodobníš o čtvrtou nejčastěji předpisovanou léčivou látkou v USA). I když drogy izolované z digitalis a příbuzné glykosidy jsou široce používány, některé z těchto látek jsou velmi nebezpečné. Všechny přípravky s obsahem těchto látek jsou ve vysokých dávkách, toxické. Toxické účinky těchto látek na srdeční sval mohou být smrtelné, protože se vyvolává otrava vzhledem k nahromadění drog v průběhu používání v udržovacích dávkách, které je nutno· užívat velmi dlouhou dobu nebo při nutnosti podávaní vysokých dávek při léčbě těžkých arytmií.

Nyní bylo .zjištěno, že pozitivní Inotropní účinek na srdeční sval mají také některé

OH

CHCH^NHCHj n

roj

kalecholaminy, tyto látky jsou však prosté nepříznivých vedlejších účinků a nezvyšují frekvenci tepu. V US patentu č. 3 987 200 je popsáno zvýšení intenzity srdečního stahu po podávání různých látek tohoto typu, jako je například dl-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyfenyl j -1-methyí-n-propyl ]-β-ϊ enethylaminhydrcchlorid, nazývaný dobutamin.

Dobutamin je velmi vhodný k léčbě infarktu srdečního svalu, spojeného se srdečním selháním, k léčbě srdečního selhání, v srdeční chirurgii a v případě úrazové chirurgie. Tato látka je však stejně jako většina dalších katecholových derivátů rychle inaktivovaná v biologickém systému působením kaíechol-O-methyltransferázy. Použití dobutaminu. a příbuzných látek je z uvedených důvodů omezeno na nitrožilní infúzi u hospitalizovaných nemocných a nehodí se tedy k udržovací nebo profylaktické léčbě srdečního selhání.

Vynález se tedy týká způsobu výroby určité skupiny fenethanolaminových sloučenin, které mají inotropní účinek, působí velmi malé vedlejší účinky, nejsou rychle inaktivovány v biologických systémech a jsou účinné při perorálním podání. Tyto látky jsou tedy ideální k léčbě a profylaxi snížené stažlivosti srdečního svalu a je možno· je užít i u nemocných se srdečním selháním.

Předmětem vynálezu je způsob výroby R-N- (2-f eny 1-2-hydroxy ethyl ] -3-f enylpr opylaminů obecného· vzorce I (I) kde

Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,

Rž znamená atom vodíku nebo· hydroxyskupinu za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Ri nebo Ra znamená atom vodíku,

R3 znamená hydroxyskupinu,

C je asymetrický atom uhlíku s aihsolut* ní stereochemickou konfigurací R, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se redukuje keton obecného· vzorce III

Z λ-CCH^HCHjC^CH. _R l/l ll kde

Ri, Rz a Rs mají shora uvedený význam a v případě potřeby se izoluje z racemlcké směsi opticky aktivní R-isomer.

Výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž Ri znamená atom vodíku a Rs znamená hydroxylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít ve všech případech, kdy došlo· ke snížené kontraktivitě srdečního svalu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno· užít také k ovlivnění biologického systému. Člověk, který dostane určité množství sloučenin podle vynálezu může pozorovat takové

2147 OB účinky, jako po tělesném cvičení, aniž by přitom bylo nutno vykonat skutečnou tělesnou práci.

Sloučeniny beconého vzorce I jsou N-substiluované 3-fenylpropylaminy. Například sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v níž Ri znamená atom fluoru, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená p-hydroxyskupinu může být nazvána N-[2-(2-f luorf enyl) -2-hydro'xyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl j propylamin.

Jak již bylo naznačeno· v obecném vzorci I, sloučeniny podle vynálezu mají jeden asymetrický uhlíkový atom, který je ve vzorci označen C. Účinné jsou ty látky shora uvedeného vzorce, v nichž asymetrický uhlíkový atom má absolutní stereochemickou konfiguraci R. Úplné vysvětlení otázek týkajících se absolutní stereochemické konfigurace a nomenklatury, která s touto· konfigurací souvisí je možno nalézt v publikaci Cahu a kol., .Experientia, sv. XII, str. 81 až 124 (1956).

Stereochemické označení asymetrického centra vo sloučeninách získaných způsobem podle vynálezu by mělo být vyznačeno· také v názvu sloučenin, to znamená, že shora uvedenou sloučeninu bylo možno přesněji, nazvat R-N- [2- (2-fluorfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyf enyl) propylamin.

Typickou reakcí je reakce opticky aktivní kyseliny mandlové nebo jejího· derivátu s 3-fenylpropylaminem za vzniku amidu, který se pak redukuje. Je například možno acylovat 3- (4-hydroxyfenyl J propylamin halogenidem mandlové kyseliny s chráněnou hydroxylovou skupinou, například působením R-2- (2-f luorf enyl J -2-acetoxyacetylchloridu, čímž se získá po· hydrolýze ochranné skupiny na hydroxylové skupině odpovídající anud, a to R-N-[2-(2-flu.orfenyl j-2-hydroxy-l-oxoethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl Jpropylamin. Acylační reakce tohoto typu je možno obvykle snadno provádět tak, že se uvede v reakci ekvimolární množství halcgenidu kyseliny nebo jiného aktivovaného acylačního činidla a fenylpropylaminu. Acylace se provádí v organickém rozpouštědle, například v benzenu, dichlormethanu, dimethylformamidu a podobně, do· reakční směsi je možno· přidat zásadu, například pyridin nebo triethylamin, tato zásada na sebe váže kyselinu. Acylace je obvykle dovršena v průběhu 6 až 36 hodin a vzniklý amid je možno izolovat jednoduchým způsobem odpařením reakčního rozpouštědla.

Takto vzniklý amid, který je meziproduktem při výrobě sloučenin podle vynálezu je možno· získat také tak, že se uvede v reakci kyselina mandlová s fenylpropylaminem za použití některého z činidel, běžně užívaných v chemii peptidů. Vhodným činidlem je například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid, karbonylimidazol, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin a podobně. Je například možno· smísit kyselinu mandlovou, například kyselinu R-mandlovou s ekvimolárním množstvím fenylpropylaminu nebo jeho deriváty, například 3-(3-hydroxyfenylj propy laminu za přítomnosti příslušného činidla, například N-ethoxykarboinyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu. Reakce se nejlépe provádí v rozpouštědle, například v benzenu, dimethylformamidu, dichlormethanu a podobně, v případě potřeby je možno· užít urychlovače, například hydroxybsnzotriazol. Reakce je obvykle dovršena v rozmezí 2 až 48 hodin v případě, že se provádí při teplotě —-30 až 1.50 °C. Výsledný amid se izoluje jednoduchou filtrací •reakční směsi s následným promytím kyselinou a zásadou a odpařením reakčního rozpouštědla.

Takto získaný amid se redukuje za vzniku výsledného produktu podle vynálezu. Redukce karbonylové skupiny amidu se provádí běžným způsobem, například reakcí amidu s dlboranem nebo jiným vhodným redukčním činidlem. Redukce se běžně provádí v etherickém rozpouštědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu a obvykle je dovršena v průběhu 6 až 72 hodin při teplotě 0 až 60· °C. Je například možno uvést v reakci amid, například R-N-(2-(4-hydroxyfenyl ) -2-hydroxy-l-oxoethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamin s přebytkem dibor-anu v tetrahydrofuranu po dobu 30 hodin při teplotě 50 °C k dosažení úplné redukce karbonylové skupiny amidu. Jakýkoliv přebytek diboranu, který zůstává v reakční směsi, je možno rozložit zředěním reakční směsi alkoholem, například methanolem nebo vodou. Odstraněním reakčního rozpouštědla je pak možno získat opticky aktivní amin podle vynálezu, který je možno dále čistit v případě potřeby běžným způsobem, například chromatografií, krystalízací, tvorbou adičních solí s kyselinami, tvorbou solí a podobně.

Dalším možným postupem pro výrobu sloučenin podle vynálezu je také reakce fenylpropylíaminu nebo jeho· derivátů, například

3- (3-hydro.xyf enyl) pr opylaminu s benzoylmethylhalogenidem, například 2-fl.uorbenzoylmethylbromidem. Alkylací se získá odpovídající N-benzoylmethylfenylpropylamin, například R-(2-f luorbenzoylmethyl )-3-( 3-hydr-oxyfenyl J propylamin. Benzoylkarbonylová skupina se redukuje za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tuto redukci je možno provést kterýmkoliv z běžně známých redukčních činidel, například hydrogenací za použití katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí nebo Raneyova niklu. Touto redukcí vzniká směs optických isomerů, rozdělení těchto· isomerů je možno dosáhnout běžným způsobem, například chromatografií. Je také možno užít směs optických isomerů jako takovou, protože S-isomery sloučenin svrchu uvedeného· obecného vzorce jsou v pdstatě prosté biologické účinnosti.

Amid je možno vyjádřit obecným vzorcem III

kde

Rt, R2 a Rs mají shora uvedený význam.

Sloučeniny vzorce III jsou také nové.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou. ty látky shora uvedeného obecného vzorce, v nichž oba fenylové kruhy nesou hydroxylovou skupinu. Při přípravě těchto látek může být vhodné chránit hydroxylové skupiny v průběhu chemických reakcí tak, aby bylo možno· vyloučit některé nepříznivé vlivy, které by mohly být způsobeny volnými hydroxylovými skupinami. Fenolové skupiny i alkylhydroxylové skupiny je možno· chránit kteroukoliv z běžně užívaných ochranných skupin pro hydroxylové skupiny. Použití těchto skupin je podrobně popsáno v publikaci E. Haslam, Protective Groups In Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N. Y. 1973, kapitola

3. Příkladem· běžně užívaných ochranných skupin mohou být skupiny tvořící s hydroxylovou skupinou ether, například benzylová skupina, methylová skupina, methoxymethylová skupina, trimethylsilylová skupina, skupiny tvořící ester, jako acetát, benzoát, 2,2-dichloracetát, 2,2,2-trichloracetát, fenylsulfonát a příbuzné skupiny.

Typickým příkladem výroby sloučenin podle vynálezu, v nichž Rz i R3 znamená hydroxylovou skupinu při použití vhodných ochranných skupin, je postup, v jehož prvním stupni se připraví chráněné reakční složky. Je například možno· chránit kyselinu R-p-hydroxymandlovcu reakcí s benzylchloridem, čímž vzniká kyselina R-2-(4-benzoyloxyfenyl) -2-hydroxyoctová. 2-hydroxyskupina může být v případě potřeby také chráněna, například reakcí s dichloracetylchloridem nebo· jinou vhodnou, ochrannou skupinou, čímž vzniká například kyselina R-2-J4-benzyloxyfenyl)-2-di'ChIorace‘tO'xyoctová.

Tento chráněný derivát kyseliny mandlové se uvádí v reakci s chráněným fenylpropylaminem, například s 3-(4-benzyloxyfenyljpropylaminem nebo· R-benzyl-3-(4-benzyloxyfenyljpropylaminem. Takto vzniklý amid se redukuje shora uvedeným způsobem, čímž se získá několikanásobně chráněný amin. Ochranné skupiny, například 2,2-dichloracetylovou skupinu je možno snadno odstranit reakcí se zásadou, například 5 N hydroxidem sodným, ochranné skupiny typu benzylové skupiny se odstraní hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru, například Raneyova niklu.

Sloučeniny podle vynálezu mají povahu amlnů, jsou tedy zásadité povahy vzhledem k přítomnosti aminoskupiny. Tyto látky tedy mohou tvořit soli s velkým počtem anorganických i organických kyselin. Vynález v sobě zahrnuje způsob výroby z formaceutického hlediska přijatelných solí, vznikajících reakcí shora uvedených aminů s kyselinami. Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelná sůl“ znamená ty adiční soli aminu s kyselinami, které je možno užít v biologickém systému bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků, které by bylo možno připsat kyselině, užité pro tvorbu soli. Není důležitá jednotlivá kyselina, je jen zapotřebí, aby vzniklá sůl byla přijatelná. Kyseliny, běžně užívané k tomuto účelu jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, chloristá, dusičná a příbuzné kyseliny, z organických kyselin kyselina octová, máselná, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, mléčná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobné organické kyseliny.

Jako většina solí s aminy jsou z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, vyrobené způsobem podle vynálezu vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel jako jsou ethanol, methanol, aceton, voda a podobně. Jak bude dále podrobněji popsáno, jsou soli, vyrobené způsobem podle vynálezu často· výhodnější než volné aminy k léčebným účelům, protože se velmi snadno zpracovávají na běžné farmaceutické přípravky pro perorální nebo parenteirální podání. Je Bamoizřejmé, že adiční sůl s kyselinou je možno snadno převést zpět na odpovídající volný amin jednoduchou reakcí se zásadou, například s vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.

Příkladem sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu mohou být následující látky:

R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl) -3- (3-hydroxyf enyl J propylamin,

R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl )-3-( 4-hydroxyfenyl J propylamin,

R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl )-3- (3-hydroxyfenyl Jpropylamoniumchlorid,

R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl )-3-( 4-hy dr oxyf enyl J propylamoniumacetát,

R-N-J 2- (2-f luorf enyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydr oxyf enyl J propylamin,

R-N- [ 2- (2-f luorf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamoniumchlorid,

R-N-[2- (3-hydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (3-hydroxyfenyl) propylamin,

R-N- [ 2- (3-hydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydrO'Xyf enyl) propylamin,

R-N- [ 2- (3-hydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamonium-p-toluensulfonát,

R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- {3-hydroxyf enyl) propylamin,

R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3-(3-hydroxyf enyl) propylamoniumIsobutyrát a

R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl·] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamoniumoxalát.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické přípravky, které pak obsahují jednu nebo více sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu spolu s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo· nosičem. Tyto přípravky je možno užít k léčbě srdečního’ selhání, které je způsobeno sníženou kontraktivitou srdečního svalu nebo také k zlepšení tělesného stavu u lidí, kteří nemohou nebo· nechtějí cvičit.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na jakýkoliv typ běžně užívaných farmaceutických přípravků, které se pak podávají perorálně, nitrožilně, nitrosvalově, do kůže, pod jazyk, rektálně, ve formě aerosolu a podobně. Fenethanolamin je například možno ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou smísit s běžně užívanými ředidly a nosiči, jako jsou škrob, sacharóza, dextróza, celulóza, sorbitol, mannitol, tekutý parafin, křemíčitan vápenatý, kysličník křemičitý, polyvinylpyrrolidon, kakaové máslo, meibhyícielulóza, methylhydroxybenzoát, ethyllaktát, sorbitantrioleát a příbuzná ředidla nebo nosiče. Tyto přípravky mohou obsahovat více než jednu účinnou látku, vyrobenou způsobem podle vynálezu nebo také farmaceuticky méně inotropně účinné S-isomery. Přípravek obvykle obsahuje 1 až 30 % hmotnostních účinné složky. Takto· zpracované fenethanolaminy je možno ukládat do kapslí, tobolek a podobně pro perorální podání, nebo je možno tyto látky zpracovávat na tablety. Pro nitrožilní podání je možno fenethanolamin rozpouštět například v isotonickém roztoku chloridu sodného nebo glukózy nebo ve sterilní vodě.

Sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu je možno léčit srdeční selhání, které je způsobeno sníženou kontraktivitou srdečního svalu. V tomto případě se nemocným, kteří trpí srdečním selháním, spojeným se špatnou funkcí komor nebo špatnou sací funkcí podává dávka, která je dostatečně účinná, sloučeniny je možno podávat i preventivně osobám, u nichž je možno očekávat, že se srdeční nedostatečnost vyvine vzhledem k nedostatečnému sacímu účinku srdce. Za uvedeným účelem se tyto látky zpracovávají na přípravky pro perorální, místní, rektální nebo parenterální podání a užívají se obvykle ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Cesta podání se mění v závislosti na okolnostech. V případě těžkého srdečního selhání při akutním snížení kontraktility srdečního svalu může být žádoucí podat fenethanolamin podle vynálezu nitrožilně až do zlepšení této činnosti, pak je možno· nemocného udržovat nitrosvalovým nebo perorálním podáním. Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovat na formy tablet, které jsou určeny k rozpuštění pod jazykem, čípků, aerosolů s dávkovaným podáním a je také možno je nanášet na kůži. Tyto cesty podání jsou zvláště výhodné k profylaktickému podávání v případě nedostatečné činnosti komor, v tomto případě jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodným lékem.

Při nitrožilním podání se aplikuje opticky aktivní fenethanolamin shora uvedeného obecného vzorce rychlostí 0,01 až 10 ug/kg/ /min tak dlouho·, až dojde ke zlepšení kontraktility srdečního svalu. V infúzi se pokračuje uvedenou rychlostí tak dlouho, až se dosáhne úlevy, pak je možno užít nižších dávek.

Udržovací léčby je možno provádět v případě potřeby nitrosvalovými injekcemi sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v množství 10 až 50 ug/kg tělesné hmotnosti v intervalech 1 až 4krát denně nebo tak, jak to vyžaduje závažnost stavu nemocného a snášenlivost nemocného na uvedené léky. Udržovací léčbu je také možno provádět perorálním podáním kapslí s obsahem dostatečného množství sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, při účinné dávce v průběhu 5 až 200 ^g/kg tělesné hmotnosti. Protože adiční soli fenethanolaminů shora uvedeného vzorce s kyselinami jsou vysoce rozpustné ve vcdě, je výhodnější, aby pro perorální podání byly určeny přípravky, obsahující fenethanolamin ve formě z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Například zvláště výhodné sloučeniny pro shora uvedené podání podstatně zvyšující sílu stahu srdečního svalu je R-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) pr opylamoniumchlorid. Tato látka se podává perorálně, k rozpuštění pod jazyk, rektálně nebo· kožně v dávce 20 až 150 ^g/kg nemocným se srdečním selháním nebo profylakticky nemocným, kteří jsou ohroženi vznikem srdečního selhání vzhledem k nedostatečnému. sacímu účinku srdce.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly vyhodnoceny na svůj inotropní účinek u narkotizovaných psů i u bdících psů a implantovanými kardiovaskulárními přenášeči. Byla měřena rychlost -tepu, výstupu, syatollcký tlak a tlak v levé komoře, který je ukazatelem srdeční kontraktility. Bylo prokázáno, že sloučeniny, vyrobené způsobenu podle vynálezu, jsoiu silně inotrapní, mají přímý účinek s okamžitým násitupem a dostatečně dlouhou dobou účinku,

Ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin. Každá z těchto sloučenin byla podána nitrožilně čtyřem psům s uměle vyvolaným infarktem myokardu. Ve sloupci 2 je uvedena účinnost každé ze sloučenin jako dávka v jUg/kg, která vyvolá 50% vzestup kontraktility (EDsoj. Ve sloupci 3 je uveden vzestup

přičemž žádným způsobem nepůsobí na a-receptary. V tabulce 1 jsou uvedeny -výsledky těchto pokusů, které jednoznačně prokazují vysoký in-otropní účinek sloučenin podle vynálezu.	srdečního- tepu při dávce EDso. Ve sloupci 4 je zaznamenána změna krevního tlaku po aplikaci sloučeniny.
TABULKA 1
Sloučenina	Ko-ntraktilita	Vzestup tepu	Změna
	[-jug/kg] EDSO	[tep/min] EDso	krevního tlaku
			(PaJ EDso
R-N- [ 2- (3-hydroxyfenyl J -2-hydr oxyethyl ] -
-3- (4-hydroxyfenyl) propylamin	5	12	+ 133
R-N- [ 2- (3-hydroxyfenyl J -2-hydroxyethyl ] -
-3- (3-hydroxyfenyl) propylamin	1	14	+ 933
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl ] -2-hydroxyethyl ] -
-3- (3-hydroxyfenyl J propylamin	1	16	—533
R-N- [2- (4-hydroxyfenyl J -2-hydroxyethyl J -
-3- (4-hydroxyfenyl J propylamin	4	10	+ 533

Protože sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají zcela neočekávaně jedinečné biologické účinky, bylo také zjištěno-, že mohou ovlivňovat tělesný stav jednotlivců v tom smyslu, že zvýší o-xidační schopnost kosterního- svalu. Je známo-, že tělesné cvičení má dobrý vliv na nemocné s uzávěrem periferních nebo koronárních tepen. Výsledkem tělesného cvičení je, že se kosterní sval přizpůsobí a může lépe využít protékající krev. Z fyziologického- hledi-ska tělesné cvičení zvyšuje počet nebo rozměr mitc-chofndrií, čímž se zvyšuje schopnost kosterního svalu využívat kyslík. Tímto způsobem je tedy sval scho-pen vykonat větší práci při tomtéž nebo nižším průtoku krve. Z toho vyplývá, že snížení krevního- průtoku, způsobené onemocnělou tepno-u zásobující kosterní sval nemá tak velký dosah. Mimoto dochází k tomu, že svaly nevyžadují tak velký krevní průtok a tím -se snižují i požadavky na srdce, což o-pět působí příznivě. Z tohoto důvodu je méně nebezpečné i snížení krevního průtoku částečně uzavřeně koronární tepnou.

Další příznivou okolností doprovázející tělesné cvičení je snížené tepové rychlosti v případě, že dojde ke cvičení. Rychlost tepu znamená i počet případů za minutu, v nichž srdce zvýší krevní tlak a je přirozené, že snížený průtok je doprovázen i snížením tepu. Protože však cvičení rovněž postupně snižuje požadavky periferních tkání n-a krevní průtok, snižuje se v důsledku toho- i požadavek na -srdeční činnost. Je tedy možno shrnout, že sloučeniny, vyrobené způsobem poid-le vynálezu, působí stejně jaíko tělesné cvičení, a to zejména pokud jde o zvýšení oxidační schopnosti kosterního svalu, snížené požadavky na krevní průtok v srdci a podstatné snížení srdečního* tepu v průběhu cvičení a tím i snížení srdeční práce a koronárního průtoku. Sloučeniny podle vynálezu tedy znamenají podstatný pokrok, protože řada lidí, kteří potřebují tělesné cvičení, není sc-hopnía cvičit například pro zánět kloubu, srdeční chorobu nebo periferní cévní chorobu. Při dlouhodobém léčení sloučeninami podle vynálezu je možno zlepšit celkový stav bez tělesného cvičení a zlepšit tímto způsobem účinnost celého kardiovaskulárního- systému.

Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno zlepšit celkový tělesný stav jednotlivců zvýšením oxidační schopnosti kosterního svalu tak, že se podávají účinné dávky fenethanolaminu podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se v tomto případě podávají v dávkách 5 až 200 ,ug/kg. Sloučeniny se s výhodou nejprve podávají v poměrně nízké dávce, například 5 až 10 ,«g/kg jednou nebo dvakrát denně 1 až 2 týdny. Účinná dávka se pak zvýší na 10 až 20 ^g/kg jednou nebo dvakrát denně opět na dobu 1 až 2 týdnů. Pak se dávky znovu zvyšují v pravidelných intervalech tak dlouho, až dojde k maximálnímu zlepšení stavu bez nepříznivých účinků na tepovou frekvenci. K tomuto- účelu je možno užít jako účinnou látku například R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl J -3- (4-hy-droxyfenyl Jpro-pylamoniumbromid. Výhodné je perorální podání při počáteční reakci 10 ,ug/kg. Možné je také kožní podání ve formě krému v počáteční dávce 15 až 20 jug/ /kg. Tato dávka při kterémkoliv způsobu podání se postupně zvyšuje až do dosažení nej vyššího účinku. Při podání R-N-(2-fenyl-2-hydroxy ethyl ] - 3 - (4-hydroxyfenyl) propylamoniumbromidu perorálně může být horní hranice dávky například 60 až 80 ,ug/ /kg jednou nebo dvakrát denně. Tato dávka se pak udržuje podle potřeby. Udržovací dávka při dlouhodobém podání u svrchu uvedené sloučeniny může být také 60 až 80 ,«g/kg jeden až třikrát týdně podle potřeby.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které osvětlují výrobu a použití sloučenin podle vynálezu.

Příklad 1

N- (2-f enyl-2-hydiroxyethyl )-3- (4-hydroxyfenyl ) propylamin

Roztok 50 g benzoylmethylbromidu ve 2(00 mililitrech diethyletheru se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny za Stálého míchání k roztoku 83 g 3-(4-methoxyf enyl) propylaminu v 500 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se zflltruje. Etherová reakční směs se několikrát extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové. Kyselé extrakty se slijí a zahřívají 12 hodin na teplotu 100 “C. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, třikrát se rozetře vždy s 50 ml acetonu a nechá se překrystalovat z ethanolu, vody a ethylacetátu, čímž se získá 30,8 g N-(2-fenyl-2-oxoethy 1 )-3-( 4-methoxyf eny 1) propylamoniumbromidu o teplotě tání 199 až 200 °C.

Pro UibHzzNOzRi’ vypočteno:

59,35 % C, 6,09 % H, 3,85 % N; nalezeno:

59,21 % C, 6,45 % H, 3,89 % N.

Roztok 25,2 g takto získaného produktu ve 250 ml ledové kyseliny octové s obsahem 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 4 hodiny. Pak se kyselá reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zahustí se na objem 50 ml, čímž dojde k vysrážení krystalického produktu. Tento vysrážený produkt se oddělí filtrací a nechá se třikrát překrystalovat z vody, ethanolu a diethyletheru, čímž se získá 17,8 g N- (2-f enyl-2-oxoethyl) -3- (4-hydroxyf enyl) propylamoniumbromidu o teplotě tání 176 až 179 °C.

Pro C17H20NO2B1’ vypočteno:

58,30 % C, 5,76 % H, 4,00' % N; nalezeno:

58,09 % U, 5,99 % H, 3,96 % N.

Roztok 15,8 g takto získaného aminu v 95% ethanolu ve vodě se hydrogenuje za přítomnosti 1,4 g 5% paládia na aktivním

U uhlí 12 hodin při teplotě 25 ^CC při tlaku vodíku 0,122 MPa. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevný odparek. Tato pevná látka se nechá krystalizovat z ethylacetátu a diethyletheru a pak se nechá dvakrát překrystalovat z ethanotu a ethylacetátu, čímž se získá 14,5 g dl-N- (2 -fenyl-2-hydr oxyethyl j -3- (4-hydroxyfenylj propylamoniumbromidu o teplotě tání 151 až 152 °C.

Pro CwHtoNCbBr vypočteno:

57,96 % C, 6,30 % H, 3,98 % N; nalezeno:

57,71 % C, 6,35 % H, 3,98 % N.

Takto získanou směs isomerů je možno od sebe oddělit běžnými dělicími metodami, s výhodou se však užívá směs isomerů, protože S-isomer s menším inotropním účinkem nemá buď žádné, nebo má jen velmi nepatrné nežádoucí vedlejší účinky.

Příklad 2

Způsobem podle příkladu 2 se uvede v reakcí 4-benzyloxybenzoylmethyíbromid s 3-(3-methoxyfenyijpropylaminem za vzniku N- [ 2- (4-benzyloxyf enyl) -2-oxoethyl ] -3- (3-methoxyf emyl j propylamoniumbromidu o teplotě tání 20‘8 až 208,5 °C. Tato sloučenina se uvede v reakci s ledovou kyselinou octovou a kyselinou bromovodíkovou, čímž se odstraní ochranné skupiny na hydroxyskupinách fenylového jádra a získá se N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-oxoethyl ]-3-(3-hy droxyf enyl j propylamoniumbromidu o teplotě tání 158 až 160 °C. Pak se provádí·, katalytická hydrogenace, po čištění a krystalizaci se tímto způsobem získá dl-N-[2-(4-hydroxyf enyl) -2-hy droxyethy 1 ] -3- (3-hydroxyf enyl) pro^pylamoniumbromid o teplotě tání 163,5 až 164,5 °C.

Pro Ci7H'22NO3Br vypočteno:

55,45 % C, 6,02 % H, 3,80 % N; nalezeno:

55,30 % C, 6,06 % H, 4,07 % N. Příklad 3

Typický farmaceutický přípravek pro perorální podání s obsahem sloučeniny podle vynálezu obsahuje následující složky:

R-N- (2- (3-hydroxyfenyl J -2-hydr oxyethyl ] - 3- (4-hydr oxy fenyljpropylamoniumchlorid 10 mg kyselina stearová 10 mg dextréza 480mg

Celkem 500 mg

Tyto složky se smísí s kukuřičným škrobem a směs se lisuje na tablety, které se podávají nemocným se sníženou kontraktilitou srdečního' svalu v dávce 1 až 2 tablety denně.

Příklad 4

Příprava suspenze pro perorální podání

Suspenze obsahuje následující složky

R-N- [ 2- (4-hydroxyf enyl ] -2-hydroxyethyl J -3- (4-hydroxyfenyljpropylamoniumoxalát 25 mg roztok sorbitolu (70%) 50'ml sacharóza 10 mg třešňová esence 10' ing destilovaná veda do 100 mg

Roztok sorbitalu se přidá k 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí účinná složka. Potom se přidá sacharóza a esence. Objem se upraví vodou na 100 ml. 1 ml sirupu obsahuje 250 ,ug účinné látky. Příklad 5

Příprava pastilky, určené k rozpuštění pod jazykem

R-N- [2-(3-hy droxyf enyl j -2-hydroxyethyl ] -3- (3-hydr oxyf enyl j propylamonium-toluensulfonát 10 mg laktóza 150 mg ethanol 10 mg

Účinná látka a laktóza se rozpustí v ethanolu a roztok se uloží do pouzdra, například z guaru, trakantu akácie nebo podobně. Ethanol se pak odpaří a směs pevných látek zůstane v pouzdru. Pouzdro se pak aplikuje perorálně a lne ke sliznici úst, čímž zajišťuje pozvolné uvolňování účinné látky.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethylj-3-fenylpropylaminů obecného vzorce I

OH

R,

CHCH^HCH^CH^ v—^R-.

(I) kde

Ri znamená atom vodíku nebo· atom fluoru,

Rj znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Ri nebo R2 znamená atom vodíku,

R3 znamená hydroxyskupinu,

C je asymetrický atom uhlíku s absolutní * stereochemickou konfigurací R, jako i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se redukuje keton obecného vzorce III kde

Ri, R'2 a R3 mají shora uvedený význam a v případě potřeby se izoluje z racemické směsi opticky aktivní R-isomer a popřípadě se získaná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.