CS214706B2 - Method of making the r-n-2-phenyl-2-hydroxyethyl-3-phenylpropylamines - Google Patents
Method of making the r-n-2-phenyl-2-hydroxyethyl-3-phenylpropylamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS214706B2 CS214706B2 CS802614A CS261480A CS214706B2 CS 214706 B2 CS214706 B2 CS 214706B2 CS 802614 A CS802614 A CS 802614A CS 261480 A CS261480 A CS 261480A CS 214706 B2 CS214706 B2 CS 214706B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- compounds
- hydroxyethyl
- heart
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- RGPGRFUHKBXJLQ-KRWDZBQOSA-N (1r)-1-phenyl-2-(3-phenylpropylamino)ethanol Chemical class C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCCC1=CC=CC=C1 RGPGRFUHKBXJLQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical class NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 abstract 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- -1 N-substituted 3-phenylpropylamines Chemical class 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- QLRBBFCAMQQYSG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropyl)phenol Chemical compound NCCCC1=CC=CC(O)=C1 QLRBBFCAMQQYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMLUQUHQNAYEK-KRWDZBQOSA-N 3-[(1r)-1-hydroxy-2-[3-(4-hydroxyphenyl)propylamino]ethyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)NCCCC1=CC=C(O)C=C1 MOMLUQUHQNAYEK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- ILYGUWXQPRWYJO-KRWDZBQOSA-N 3-[3-[[(2r)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)NCCCC1=CC=CC(O)=C1 ILYGUWXQPRWYJO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GUGXUTCJKMXXBZ-KRWDZBQOSA-N 3-[3-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)NCCCC1=CC=CC(O)=C1 GUGXUTCJKMXXBZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UKNHYPLORGBRMI-OOZXSOIMSA-N [(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-[3-(4-hydroxyphenyl)propyl]azanium;oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O.C([C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1 UKNHYPLORGBRMI-OOZXSOIMSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GWCMCLFKRVXDIS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(2,2-dichloroacetyl)oxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](OC(=O)C(Cl)Cl)C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GWCMCLFKRVXDIS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YHXHKYRQLYQUIH-SSDOTTSWSA-N (R)-4-hydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 YHXHKYRQLYQUIH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- GSOTXGXTOMWKHJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(3-phenylpropylamino)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNCCCC1=CC=CC=C1 GSOTXGXTOMWKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNWNJSLWKHNTM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)CBr QDNWNJSLWKHNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIXSQAFEPGHMA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CCCN)=C1 CMIXSQAFEPGHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJBWYQANHQOFA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)propyl-[2-oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=CC=CC(CCC[NH2+]CC(=O)C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 QWJBWYQANHQOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNURCXJJIPFBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)propyl-phenacylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(O)=CC=C1CCC[NH2+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 HCNURCXJJIPFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZDQSUVPDNSSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCCN)C=C1 NUZDQSUVPDNSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRESOSFEDPBUJN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propyl-phenacylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OC)=CC=C1CCC[NH2+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 ZRESOSFEDPBUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKYXSVLAFGEJW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WSKYXSVLAFGEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCBMOWYCSFBRK-KRWDZBQOSA-N 3-[3-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCCC1=CC=CC(O)=C1 BZCBMOWYCSFBRK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- AEMHLIHHQUOOGP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)phenol Chemical compound NCCCC1=CC=C(O)C=C1 AEMHLIHHQUOOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJOTJMHCZKQKC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]propyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNCCCC1=CC=C(O)C=C1 VXJOTJMHCZKQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSRSXZTAUWJAE-KRWDZBQOSA-N 4-[3-[[(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)NCCCC1=CC=C(O)C=C1 ATSRSXZTAUWJAE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VXJOTJMHCZKQKC-KRWDZBQOSA-N 4-[3-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCCC1=CC=C(O)C=C1 VXJOTJMHCZKQKC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XIZZSKYRFCZTPV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[2-(2-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)CNCCCC1=CC=C(O)C=C1 XIZZSKYRFCZTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLCFSAWDQMCLB-LMOVPXPDSA-N CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C([C@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C([C@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1 SBLCFSAWDQMCLB-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NBOKKLLQQCNLCB-SECBINFHSA-N [(1r)-2-chloro-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1F NBOKKLLQQCNLCB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YTHUKBXVFYBAOR-LMOVPXPDSA-N [(2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-[3-(3-hydroxyphenyl)propyl]azanium;2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C([O-])=O.C([C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=CC(O)=C1 YTHUKBXVFYBAOR-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- URVZIXNOVWNAMJ-LMOVPXPDSA-N [(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-[3-(3-hydroxyphenyl)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=CC(O)=C1 URVZIXNOVWNAMJ-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- ZCIFBNAEAHIIRW-LMOVPXPDSA-N [(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-[3-(4-hydroxyphenyl)propyl]azanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1 ZCIFBNAEAHIIRW-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- HRULEIRZRYUMFB-LMOVPXPDSA-N [Cl-].FC1=C(C=CC=C1)[C@H](C[NH2+]CCCC1=CC=C(C=C1)O)O Chemical compound [Cl-].FC1=C(C=CC=C1)[C@H](C[NH2+]CCCC1=CC=C(C=C1)O)O HRULEIRZRYUMFB-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- GURKLGAPCVJOAM-LMOVPXPDSA-N [Cl-].O[C@@H](C[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound [Cl-].O[C@@H](C[NH2+]CCCC1=CC=C(O)C=C1)C1=CC(O)=CC=C1 GURKLGAPCVJOAM-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M dichloroacetate Chemical group [O-]C(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M trichloroacetate Chemical group [O-]C(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 3-fenylpropylaminových derivátů. Tyto látky se vyrábí redukcí odpovídajících ketonu a je možno je užít při onemocnění srdeční a oběhové soustavy, zejména ke zvýšení síly stahu srdečního svalu. Protože tyto látky mají příznivý účinek i na ostatní příčně pruhované svaly, je možno jich užít i ke zlepšení celkového- stavu například u nemocných, kteří jsou trvale upoutáni na lůžko.The present invention provides a process for the preparation of new 3-phenylpropylamine derivatives. These substances are produced by reduction of the corresponding ketone and can be used in diseases of the heart and circulatory system, in particular to increase the muscle contraction strength of the heart. Since these substances also have a beneficial effect on other striated muscles, they can also be used to improve the general condition, for example, in patients who are permanently bedridden.
Description
Vynález se týká způsobu výroby R-N-(2-f enyl-2-hydr oxyethyl) -3-f eny lpr opylaminů, použitelných jako léčiva při různých srdečních a oběhových onemocněních.The invention relates to a process for the preparation of R-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3-phenylpropylamines useful as medicaments in various cardiac and circulatory diseases.
I když je známa celá řada sloučenin s inotropníin účinkem, použití těchto látek jo velmi omezeno· vzhledem k tomu, že jejich účinek je doprovázen nežádoucími vedlejšími účinky nebo dochází k rychlé inaktivaci v biologických systémech. V řadě případů je selhání srdce možno účinně léčit pouze s použitím starších drog, izolovaných například z náprstníku (digitalis) a příbuzné srdeční glykosidy. Hlavní farmakodynamický účinek těchto drog spočívá v jeho schopnosti zvýšit sílu srdečního stahu a z tohoto důvodu se široce používají při léčbě srdečního selhání (jde pravděpodobníš o čtvrtou nejčastěji předpisovanou léčivou látkou v USA). I když drogy izolované z digitalis a příbuzné glykosidy jsou široce používány, některé z těchto látek jsou velmi nebezpečné. Všechny přípravky s obsahem těchto látek jsou ve vysokých dávkách, toxické. Toxické účinky těchto látek na srdeční sval mohou být smrtelné, protože se vyvolává otrava vzhledem k nahromadění drog v průběhu používání v udržovacích dávkách, které je nutno· užívat velmi dlouhou dobu nebo při nutnosti podávaní vysokých dávek při léčbě těžkých arytmií.Although a number of compounds with inotrophin activity are known, the use of these compounds is very limited, as their activity is accompanied by undesirable side effects or rapid inactivation in biological systems. In many cases, heart failure can only be effectively treated with the use of older drugs, for example isolated from the foxglove (digitalis) and related cardiac glycosides. The main pharmacodynamic effect of these drugs lies in its ability to increase cardiac contraction and is therefore widely used in the treatment of heart failure (probably the fourth most commonly prescribed drug in the US). Although drugs isolated from digitalis and related glycosides are widely used, some of these substances are very dangerous. All preparations containing these substances are toxic in high doses. The toxic effects of these substances on the heart muscle can be fatal, as they cause poisoning due to the accumulation of drugs during use at maintenance doses that need to be taken for a very long time or when high doses are required to treat severe arrhythmias.
Nyní bylo .zjištěno, že pozitivní Inotropní účinek na srdeční sval mají také některéIt has now been found that some have a positive inotropic effect on the heart muscle
OHOH
CHCH^NHCHj nCHCH2 NHCH3 n
rojswarm
kalecholaminy, tyto látky jsou však prosté nepříznivých vedlejších účinků a nezvyšují frekvenci tepu. V US patentu č. 3 987 200 je popsáno zvýšení intenzity srdečního stahu po podávání různých látek tohoto typu, jako je například dl-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyfenyl j -1-methyí-n-propyl ]-β-ϊ enethylaminhydrcchlorid, nazývaný dobutamin.calecholamines, but these are free of adverse side effects and do not increase heart rate. U.S. Patent No. 3,987,200 discloses an increase in cardiac contraction intensity following administration of various agents of this type, such as dl-3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] ] -β-phenylethylamine hydride, called dobutamine.
Dobutamin je velmi vhodný k léčbě infarktu srdečního svalu, spojeného se srdečním selháním, k léčbě srdečního selhání, v srdeční chirurgii a v případě úrazové chirurgie. Tato látka je však stejně jako většina dalších katecholových derivátů rychle inaktivovaná v biologickém systému působením kaíechol-O-methyltransferázy. Použití dobutaminu. a příbuzných látek je z uvedených důvodů omezeno na nitrožilní infúzi u hospitalizovaných nemocných a nehodí se tedy k udržovací nebo profylaktické léčbě srdečního selhání.Dobutamine is very suitable for the treatment of heart attack associated with heart failure, for heart failure, in cardiac surgery and in case of trauma surgery. However, this substance, like most other catechol derivatives, is rapidly inactivated in the biological system by the action of kaechol-O-methyltransferase. Use of dobutamine. and related substances are therefore limited to intravenous infusion in hospitalized patients and are therefore not suitable for maintenance or prophylactic treatment of heart failure.
Vynález se tedy týká způsobu výroby určité skupiny fenethanolaminových sloučenin, které mají inotropní účinek, působí velmi malé vedlejší účinky, nejsou rychle inaktivovány v biologických systémech a jsou účinné při perorálním podání. Tyto látky jsou tedy ideální k léčbě a profylaxi snížené stažlivosti srdečního svalu a je možno· je užít i u nemocných se srdečním selháním.Accordingly, the present invention relates to a process for the production of a class of phenethanolamine compounds which have an inotropic effect, cause very little side effects, are not rapidly inactivated in biological systems and are effective when administered orally. They are therefore ideal for the treatment and prophylaxis of decreased cardiac muscle contraction and can be used in patients with heart failure.
Předmětem vynálezu je způsob výroby R-N- (2-f eny 1-2-hydroxy ethyl ] -3-f enylpr opylaminů obecného· vzorce I (I) kdeThe present invention provides a process for the preparation of R-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3-phenylpropylamines of formula I (I) wherein:
Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,R1 represents a hydrogen atom or a fluorine atom,
Rž znamená atom vodíku nebo· hydroxyskupinu za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Ri nebo Ra znamená atom vodíku,R 2 is hydrogen or hydroxy provided that at least one of R 1 or R a is hydrogen,
R3 znamená hydroxyskupinu,R3 is hydroxy,
C je asymetrický atom uhlíku s aihsolut* ní stereochemickou konfigurací R, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se redukuje keton obecného· vzorce IIIC is an asymmetric carbon atom having an aihsolute stereochemical configuration R as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds, characterized in that the ketone of formula III is reduced
Z λ-CCH^HCHjC^CH. R l/l ll kdeFrom λ-CCH 2 HCH 3 C 2 CH. Rl / lll where
Ri, Rz a Rs mají shora uvedený význam a v případě potřeby se izoluje z racemlcké směsi opticky aktivní R-isomer.R 1, R 2 and R 5 are as defined above and, if desired, the optically active R-isomer is isolated from the racemic mixture.
Výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž Ri znamená atom vodíku a Rs znamená hydroxylovou skupinu.Preferred compounds are those wherein R 1 is hydrogen and R 5 is hydroxyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít ve všech případech, kdy došlo· ke snížené kontraktivitě srdečního svalu.The compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, can be used in all cases where the contractility of the cardiac muscle has been reduced.
Sloučeniny podle vynálezu je možno· užít také k ovlivnění biologického systému. Člověk, který dostane určité množství sloučenin podle vynálezu může pozorovat takovéThe compounds of the invention may also be used to affect the biological system. A person who receives a certain amount of the compounds of the invention may observe such
2147 OB účinky, jako po tělesném cvičení, aniž by přitom bylo nutno vykonat skutečnou tělesnou práci.2147 OB effects such as after physical exercise without having to do real physical work.
Sloučeniny beconého vzorce I jsou N-substiluované 3-fenylpropylaminy. Například sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v níž Ri znamená atom fluoru, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená p-hydroxyskupinu může být nazvána N-[2-(2-f luorf enyl) -2-hydro'xyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl j propylamin.The compounds of formula I are N-substituted 3-phenylpropylamines. For example, a compound of formula I above wherein R 1 is fluorine, R 2 is hydrogen and R 3 is p-hydroxy may be named N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine.
Jak již bylo naznačeno· v obecném vzorci I, sloučeniny podle vynálezu mají jeden asymetrický uhlíkový atom, který je ve vzorci označen C. Účinné jsou ty látky shora uvedeného vzorce, v nichž asymetrický uhlíkový atom má absolutní stereochemickou konfiguraci R. Úplné vysvětlení otázek týkajících se absolutní stereochemické konfigurace a nomenklatury, která s touto· konfigurací souvisí je možno nalézt v publikaci Cahu a kol., .Experientia, sv. XII, str. 81 až 124 (1956).As indicated in formula (I), the compounds of the invention have one asymmetric carbon atom denoted in the formula (C). The compounds of the above formula in which the asymmetric carbon atom has an absolute stereochemical R configuration are effective. absolute stereochemical configurations and nomenclatures associated with this configuration can be found in Cahu et al., Experientia, Vol. XII, pp. 81-124 (1956).
Stereochemické označení asymetrického centra vo sloučeninách získaných způsobem podle vynálezu by mělo být vyznačeno· také v názvu sloučenin, to znamená, že shora uvedenou sloučeninu bylo možno přesněji, nazvat R-N- [2- (2-fluorfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyf enyl) propylamin.The stereochemical designation of the asymmetric center in the compounds obtained by the process according to the invention should also be indicated in the name of the compounds, i.e. the aforementioned compound could be more accurately called RN- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine.
Typickou reakcí je reakce opticky aktivní kyseliny mandlové nebo jejího· derivátu s 3-fenylpropylaminem za vzniku amidu, který se pak redukuje. Je například možno acylovat 3- (4-hydroxyfenyl J propylamin halogenidem mandlové kyseliny s chráněnou hydroxylovou skupinou, například působením R-2- (2-f luorf enyl J -2-acetoxyacetylchloridu, čímž se získá po· hydrolýze ochranné skupiny na hydroxylové skupině odpovídající anud, a to R-N-[2-(2-flu.orfenyl j-2-hydroxy-l-oxoethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl Jpropylamin. Acylační reakce tohoto typu je možno obvykle snadno provádět tak, že se uvede v reakci ekvimolární množství halcgenidu kyseliny nebo jiného aktivovaného acylačního činidla a fenylpropylaminu. Acylace se provádí v organickém rozpouštědle, například v benzenu, dichlormethanu, dimethylformamidu a podobně, do· reakční směsi je možno· přidat zásadu, například pyridin nebo triethylamin, tato zásada na sebe váže kyselinu. Acylace je obvykle dovršena v průběhu 6 až 36 hodin a vzniklý amid je možno izolovat jednoduchým způsobem odpařením reakčního rozpouštědla.A typical reaction is the reaction of an optically active mandelic acid or derivative thereof with 3-phenylpropylamine to form an amide, which is then reduced. For example, it is possible to acylate 3- (4-hydroxyphenyl) propylamine with a hydroxyl-protected mandelic acid halide, for example by treatment with R-2- (2-fluorophenyl) -2-acetoxyacetyl chloride, to obtain a hydrolysis of the protecting group on the hydroxyl group corresponding to anud, namely RN- [2- (2-Fluorophenyl) -2-hydroxy-1-oxoethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine, and acylation reactions of this type are usually readily accomplished by reacting them The acylation is carried out in an organic solvent such as benzene, dichloromethane, dimethylformamide and the like to add a base such as pyridine or triethylamine to the reaction mixture, which base binds the acid to the acid. The acylation is usually completed within 6 to 36 hours and the amide formed can be isolated in a simple manner by evaporating the reaction solvent.
Takto vzniklý amid, který je meziproduktem při výrobě sloučenin podle vynálezu je možno· získat také tak, že se uvede v reakci kyselina mandlová s fenylpropylaminem za použití některého z činidel, běžně užívaných v chemii peptidů. Vhodným činidlem je například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid, karbonylimidazol, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin a podobně. Je například možno· smísit kyselinu mandlovou, například kyselinu R-mandlovou s ekvimolárním množstvím fenylpropylaminu nebo jeho deriváty, například 3-(3-hydroxyfenylj propy laminu za přítomnosti příslušného činidla, například N-ethoxykarboinyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu. Reakce se nejlépe provádí v rozpouštědle, například v benzenu, dimethylformamidu, dichlormethanu a podobně, v případě potřeby je možno· užít urychlovače, například hydroxybsnzotriazol. Reakce je obvykle dovršena v rozmezí 2 až 48 hodin v případě, že se provádí při teplotě —-30 až 1.50 °C. Výsledný amid se izoluje jednoduchou filtrací •reakční směsi s následným promytím kyselinou a zásadou a odpařením reakčního rozpouštědla.The intermediate amide thus formed may also be obtained by reacting mandelic acid with phenylpropylamine using one of the reagents commonly used in peptide chemistry. Suitable reagents are, for example, N, N‘-dicyclohexylcarbodiimide, carbonylimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline and the like. For example, mandelic acid, for example R-mandelic acid, may be admixed with an equimolar amount of phenylpropylamine or derivatives thereof, for example 3- (3-hydroxyphenyl) propylamine in the presence of an appropriate reagent, for example N-ethoxycarboinyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline. The reaction is preferably carried out in a solvent such as benzene, dimethylformamide, dichloromethane, etc., if desired, accelerators such as hydroxybenzotriazole may be used, and the reaction is usually complete within 2 to 48 hours when carried out at -30. to 1.50 [deg.] C. The resulting amide is isolated by simple filtration of the reaction mixture followed by washing with acid and base and evaporation of the reaction solvent.
Takto získaný amid se redukuje za vzniku výsledného produktu podle vynálezu. Redukce karbonylové skupiny amidu se provádí běžným způsobem, například reakcí amidu s dlboranem nebo jiným vhodným redukčním činidlem. Redukce se běžně provádí v etherickém rozpouštědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu a obvykle je dovršena v průběhu 6 až 72 hodin při teplotě 0 až 60· °C. Je například možno uvést v reakci amid, například R-N-(2-(4-hydroxyfenyl ) -2-hydroxy-l-oxoethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamin s přebytkem dibor-anu v tetrahydrofuranu po dobu 30 hodin při teplotě 50 °C k dosažení úplné redukce karbonylové skupiny amidu. Jakýkoliv přebytek diboranu, který zůstává v reakční směsi, je možno rozložit zředěním reakční směsi alkoholem, například methanolem nebo vodou. Odstraněním reakčního rozpouštědla je pak možno získat opticky aktivní amin podle vynálezu, který je možno dále čistit v případě potřeby běžným způsobem, například chromatografií, krystalízací, tvorbou adičních solí s kyselinami, tvorbou solí a podobně.The amide thus obtained is reduced to give the final product of the invention. The reduction of the carbonyl group of the amide is carried out in a conventional manner, for example by reacting the amide with dlborane or another suitable reducing agent. The reduction is conveniently carried out in an ether solvent, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, and is usually completed within 6 to 72 hours at 0 to 60 ° C. For example, an amide such as RN- (2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxy-1-oxoethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine with an excess of diborane in tetrahydrofuran for 30 hours at a temperature may be reacted. Any excess of diborane remaining in the reaction mixture can be decomposed by diluting the reaction mixture with an alcohol such as methanol or water to remove the reaction solvent to obtain the optically active amine of the present invention. further purified if desired by conventional means, for example, chromatography, crystallization, acid addition salt formation, salt formation and the like.
Dalším možným postupem pro výrobu sloučenin podle vynálezu je také reakce fenylpropylíaminu nebo jeho· derivátů, napříkladAnother possible process for the preparation of the compounds according to the invention is also the reaction of phenylpropylamine or its derivatives, for example
3- (3-hydro.xyf enyl) pr opylaminu s benzoylmethylhalogenidem, například 2-fl.uorbenzoylmethylbromidem. Alkylací se získá odpovídající N-benzoylmethylfenylpropylamin, například R-(2-f luorbenzoylmethyl )-3-( 3-hydr-oxyfenyl J propylamin. Benzoylkarbonylová skupina se redukuje za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tuto redukci je možno provést kterýmkoliv z běžně známých redukčních činidel, například hydrogenací za použití katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí nebo Raneyova niklu. Touto redukcí vzniká směs optických isomerů, rozdělení těchto· isomerů je možno dosáhnout běžným způsobem, například chromatografií. Je také možno užít směs optických isomerů jako takovou, protože S-isomery sloučenin svrchu uvedeného· obecného vzorce jsou v pdstatě prosté biologické účinnosti.3- (3-hydroxyphenyl) propylamine with a benzoylmethyl halide, for example 2-fluorobenzoylmethyl bromide. Alkylation yields the corresponding N-benzoylmethylphenylpropylamine, for example R- (2-fluorobenzoylmethyl) -3- (3-hydroxyphenyl) propylamine, and the benzoylcarbonyl group is reduced to give the compound of the invention. by hydrogenation using a catalyst such as palladium on charcoal or Raney nickel, which results in a mixture of optical isomers, the separation of which is possible in a conventional manner, for example by chromatography, or a mixture of optical isomers as such because the S-isomers The compounds of the above formula are substantially free of biological activity.
Amid je možno vyjádřit obecným vzorcem IIIThe amide can be represented by formula III
kdewhere
Rt, R2 a Rs mají shora uvedený význam.R 1, R 2 and R 5 are as defined above.
Sloučeniny vzorce III jsou také nové.The compounds of formula III are also novel.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou. ty látky shora uvedeného obecného vzorce, v nichž oba fenylové kruhy nesou hydroxylovou skupinu. Při přípravě těchto látek může být vhodné chránit hydroxylové skupiny v průběhu chemických reakcí tak, aby bylo možno· vyloučit některé nepříznivé vlivy, které by mohly být způsobeny volnými hydroxylovými skupinami. Fenolové skupiny i alkylhydroxylové skupiny je možno· chránit kteroukoliv z běžně užívaných ochranných skupin pro hydroxylové skupiny. Použití těchto skupin je podrobně popsáno v publikaci E. Haslam, Protective Groups In Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N. Y. 1973, kapitolaA preferred group of compounds of the invention are. those compounds of the above formula wherein both phenyl rings carry a hydroxyl group. In the preparation of these compounds, it may be appropriate to protect the hydroxyl groups during chemical reactions so as to avoid certain adverse effects that could be caused by the free hydroxyl groups. Phenol groups and alkylhydroxyl groups can be protected by any of the commonly used hydroxyl protecting groups. The use of these groups is described in detail in E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, JFW McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y. 1973, Chapter
3. Příkladem· běžně užívaných ochranných skupin mohou být skupiny tvořící s hydroxylovou skupinou ether, například benzylová skupina, methylová skupina, methoxymethylová skupina, trimethylsilylová skupina, skupiny tvořící ester, jako acetát, benzoát, 2,2-dichloracetát, 2,2,2-trichloracetát, fenylsulfonát a příbuzné skupiny.3. Examples of commonly used protecting groups include ether-forming groups such as benzyl, methyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, ester-forming groups such as acetate, benzoate, 2,2-dichloroacetate, 2,2,2 trichloroacetate, phenylsulfonate and related groups.
Typickým příkladem výroby sloučenin podle vynálezu, v nichž Rz i R3 znamená hydroxylovou skupinu při použití vhodných ochranných skupin, je postup, v jehož prvním stupni se připraví chráněné reakční složky. Je například možno· chránit kyselinu R-p-hydroxymandlovcu reakcí s benzylchloridem, čímž vzniká kyselina R-2-(4-benzoyloxyfenyl) -2-hydroxyoctová. 2-hydroxyskupina může být v případě potřeby také chráněna, například reakcí s dichloracetylchloridem nebo· jinou vhodnou, ochrannou skupinou, čímž vzniká například kyselina R-2-J4-benzyloxyfenyl)-2-di'ChIorace‘tO'xyoctová.A typical example of the preparation of compounds of the invention in which both R 2 and R 3 are hydroxyl using suitable protecting groups is a process in which the protected reactants are prepared in the first step. For example, it is possible to protect R-p-hydroxymandelic acid by reaction with benzyl chloride to give R-2- (4-benzoyloxyphenyl) -2-hydroxyacetic acid. If desired, the 2-hydroxy group may also be protected, for example by reaction with dichloroacetyl chloride or another suitable protecting group, to give, for example, R-2- (4-benzyloxyphenyl) -2-di-chloroacetyl oxyacetic acid.
Tento chráněný derivát kyseliny mandlové se uvádí v reakci s chráněným fenylpropylaminem, například s 3-(4-benzyloxyfenyljpropylaminem nebo· R-benzyl-3-(4-benzyloxyfenyljpropylaminem. Takto vzniklý amid se redukuje shora uvedeným způsobem, čímž se získá několikanásobně chráněný amin. Ochranné skupiny, například 2,2-dichloracetylovou skupinu je možno snadno odstranit reakcí se zásadou, například 5 N hydroxidem sodným, ochranné skupiny typu benzylové skupiny se odstraní hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru, například Raneyova niklu.The protected mandelic acid derivative is reacted with a protected phenylpropylamine, for example 3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine or R-benzyl-3- (4-benzyloxyphenyl) propylamine, and the amide thus formed is reduced as described above to give the multiple protected amine. Protecting groups such as 2,2-dichloroacetyl can be easily removed by treatment with a base such as 5 N sodium hydroxide, and benzyl-type protecting groups are removed by hydrogenation in the presence of a catalyst such as Raney nickel.
Sloučeniny podle vynálezu mají povahu amlnů, jsou tedy zásadité povahy vzhledem k přítomnosti aminoskupiny. Tyto látky tedy mohou tvořit soli s velkým počtem anorganických i organických kyselin. Vynález v sobě zahrnuje způsob výroby z formaceutického hlediska přijatelných solí, vznikajících reakcí shora uvedených aminů s kyselinami. Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelná sůl“ znamená ty adiční soli aminu s kyselinami, které je možno užít v biologickém systému bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků, které by bylo možno připsat kyselině, užité pro tvorbu soli. Není důležitá jednotlivá kyselina, je jen zapotřebí, aby vzniklá sůl byla přijatelná. Kyseliny, běžně užívané k tomuto účelu jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, chloristá, dusičná a příbuzné kyseliny, z organických kyselin kyselina octová, máselná, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, mléčná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobné organické kyseliny.The compounds of the invention are amine in nature and are therefore basic in nature due to the presence of an amino group. These substances can therefore form salts with a large number of inorganic and organic acids. The invention encompasses a process for preparing pharmaceutically acceptable salts resulting from the reaction of the above amines with acids. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those acid addition salts of an amine that can be used in a biological system without causing undesirable side effects attributable to the acid used to form the salt. The individual acid is not important, it is only necessary that the salt formed is acceptable. Acids commonly used for this purpose are inorganic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, perchloric, nitric and related acids, from organic acids acetic, butyric, citric, maleic, succinic, fumaric, lactic, methanesulfonic, p- toluenesulfonic and similar organic acids.
Jako většina solí s aminy jsou z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, vyrobené způsobem podle vynálezu vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel jako jsou ethanol, methanol, aceton, voda a podobně. Jak bude dále podrobněji popsáno, jsou soli, vyrobené způsobem podle vynálezu často· výhodnější než volné aminy k léčebným účelům, protože se velmi snadno zpracovávají na běžné farmaceutické přípravky pro perorální nebo parenteirální podání. Je Bamoizřejmé, že adiční sůl s kyselinou je možno snadno převést zpět na odpovídající volný amin jednoduchou reakcí se zásadou, například s vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.Like most amine salts, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the present invention are highly crystalline solids and can thus be readily purified by recrystallization from conventional solvents such as ethanol, methanol, acetone, water, and the like. As will be described in more detail below, the salts produced by the process of the invention are often more advantageous than the free amines for medical purposes because they are very easy to formulate into conventional pharmaceutical preparations for oral or parenteral administration. It will be appreciated that the acid addition salt can be readily converted back to the corresponding free amine by simple reaction with a base, for example an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
Příkladem sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu mohou být následující látky:Examples of compounds which can be made by the process of the invention are the following:
R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl) -3- (3-hydroxyf enyl J propylamin,R-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (3-hydroxyphenyl) propylamine,
R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl )-3-( 4-hydroxyfenyl J propylamin,R-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine,
R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl )-3- (3-hydroxyfenyl Jpropylamoniumchlorid,R-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (3-hydroxyphenyl) propyl ammonium chloride,
R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl )-3-( 4-hy dr oxyf enyl J propylamoniumacetát,R-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium acetate,
R-N-J 2- (2-f luorf enyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydr oxyf enyl J propylamin,R-N-J 2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydroxyphenyl) propylamine,
R-N- [ 2- (2-f luorf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamoniumchlorid,R-N- [2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium chloride,
R-N-[2- (3-hydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (3-hydroxyfenyl) propylamin,R-N- [2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydroxyphenyl) propylamine,
R-N- [ 2- (3-hydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydrO'Xyf enyl) propylamin,R-N- [2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine,
R-N- [ 2- (3-hydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamonium-p-toluensulfonát,R-N- [2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium p-toluenesulfonate,
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- {3-hydroxyf enyl) propylamin,R-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydroxyphenyl) propylamine,
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3-(3-hydroxyf enyl) propylamoniumIsobutyrát aR-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydroxyphenyl) propylammonium isobutyrate and
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl·] -3- (4-hydroxyfenyl) propylamoniumoxalát.R-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium oxalate.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické přípravky, které pak obsahují jednu nebo více sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu spolu s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo· nosičem. Tyto přípravky je možno užít k léčbě srdečního’ selhání, které je způsobeno sníženou kontraktivitou srdečního svalu nebo také k zlepšení tělesného stavu u lidí, kteří nemohou nebo· nechtějí cvičit.The compounds obtained by the process of the invention may be formulated into pharmaceutical preparations which then contain one or more compounds produced by the process of the invention together with a suitable pharmaceutical diluent or carrier. These preparations can be used to treat cardiac failure due to decreased contractility of the heart muscle or to improve physical condition in people who cannot or do not want to exercise.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na jakýkoliv typ běžně užívaných farmaceutických přípravků, které se pak podávají perorálně, nitrožilně, nitrosvalově, do kůže, pod jazyk, rektálně, ve formě aerosolu a podobně. Fenethanolamin je například možno ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou smísit s běžně užívanými ředidly a nosiči, jako jsou škrob, sacharóza, dextróza, celulóza, sorbitol, mannitol, tekutý parafin, křemíčitan vápenatý, kysličník křemičitý, polyvinylpyrrolidon, kakaové máslo, meibhyícielulóza, methylhydroxybenzoát, ethyllaktát, sorbitantrioleát a příbuzná ředidla nebo nosiče. Tyto přípravky mohou obsahovat více než jednu účinnou látku, vyrobenou způsobem podle vynálezu nebo také farmaceuticky méně inotropně účinné S-isomery. Přípravek obvykle obsahuje 1 až 30 % hmotnostních účinné složky. Takto· zpracované fenethanolaminy je možno ukládat do kapslí, tobolek a podobně pro perorální podání, nebo je možno tyto látky zpracovávat na tablety. Pro nitrožilní podání je možno fenethanolamin rozpouštět například v isotonickém roztoku chloridu sodného nebo glukózy nebo ve sterilní vodě.The compounds of the invention may be formulated into any type of commonly used pharmaceutical formulations which are then administered orally, intravenously, intramuscularly, to the skin, sublingually, rectally, in the form of an aerosol, and the like. For example, phenethanolamine, in free form or in acid addition salt form, can be mixed with commonly used diluents and carriers such as starch, sucrose, dextrose, cellulose, sorbitol, mannitol, liquid paraffin, calcium silicate, silica, polyvinylpyrrolidone, cocoa butter, meibhylcellulose, methylhydroxybenzoate, ethyl lactate, sorbitan trioleate and related diluents or carriers. These preparations may contain more than one active substance produced by the process according to the invention or also the pharmaceutically less inotropically active S-isomers. Usually, the preparation contains 1 to 30% by weight of active ingredient. The phenethanolamines thus treated can be packaged in capsules, capsules and the like for oral administration, or can be formulated as tablets. For intravenous administration, phenethanolamine can be dissolved, for example, in isotonic sodium chloride or glucose solution or in sterile water.
Sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu je možno léčit srdeční selhání, které je způsobeno sníženou kontraktivitou srdečního svalu. V tomto případě se nemocným, kteří trpí srdečním selháním, spojeným se špatnou funkcí komor nebo špatnou sací funkcí podává dávka, která je dostatečně účinná, sloučeniny je možno podávat i preventivně osobám, u nichž je možno očekávat, že se srdeční nedostatečnost vyvine vzhledem k nedostatečnému sacímu účinku srdce. Za uvedeným účelem se tyto látky zpracovávají na přípravky pro perorální, místní, rektální nebo parenterální podání a užívají se obvykle ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Cesta podání se mění v závislosti na okolnostech. V případě těžkého srdečního selhání při akutním snížení kontraktility srdečního svalu může být žádoucí podat fenethanolamin podle vynálezu nitrožilně až do zlepšení této činnosti, pak je možno· nemocného udržovat nitrosvalovým nebo perorálním podáním. Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovat na formy tablet, které jsou určeny k rozpuštění pod jazykem, čípků, aerosolů s dávkovaným podáním a je také možno je nanášet na kůži. Tyto cesty podání jsou zvláště výhodné k profylaktickému podávání v případě nedostatečné činnosti komor, v tomto případě jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodným lékem.Compounds produced by the method of the invention can be used to treat heart failure due to decreased contractility of the heart muscle. In this case, patients suffering from heart failure associated with poor ventricular function or poor suction function are given a dose that is sufficiently effective, and the compounds may be administered preventively to persons who are expected to develop heart failure due to insufficient cardiac insufficiency. the suction effect of the heart. For this purpose, the compounds are formulated for oral, topical, rectal or parenteral administration and are generally administered in the form of a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt. The route of administration varies depending on the circumstances. In the event of severe heart failure with an acute reduction in cardiac muscle contractility, it may be desirable to administer the phenethanolamine of the invention intravenously until such action is improved, then the patient may be maintained by intramuscular or oral administration. The compounds of the present invention may also be formulated as a tablet to be dissolved under the tongue, suppositories, metered-dose aerosols, and applied to the skin. These routes of administration are particularly advantageous for prophylactic administration in the event of insufficient ventricular activity, in which case the compounds of the invention are a particularly suitable drug.
Při nitrožilním podání se aplikuje opticky aktivní fenethanolamin shora uvedeného obecného vzorce rychlostí 0,01 až 10 ug/kg/ /min tak dlouho·, až dojde ke zlepšení kontraktility srdečního svalu. V infúzi se pokračuje uvedenou rychlostí tak dlouho, až se dosáhne úlevy, pak je možno užít nižších dávek.For intravenous administration, the optically active phenethanolamine of the above formula is administered at a rate of 0.01 to 10 µg / kg / min until the contractility of the cardiac muscle is improved. The infusion is continued at this rate until relief is obtained, then lower doses can be taken.
Udržovací léčby je možno provádět v případě potřeby nitrosvalovými injekcemi sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v množství 10 až 50 ug/kg tělesné hmotnosti v intervalech 1 až 4krát denně nebo tak, jak to vyžaduje závažnost stavu nemocného a snášenlivost nemocného na uvedené léky. Udržovací léčbu je také možno provádět perorálním podáním kapslí s obsahem dostatečného množství sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, při účinné dávce v průběhu 5 až 200 ^g/kg tělesné hmotnosti. Protože adiční soli fenethanolaminů shora uvedeného vzorce s kyselinami jsou vysoce rozpustné ve vcdě, je výhodnější, aby pro perorální podání byly určeny přípravky, obsahující fenethanolamin ve formě z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Například zvláště výhodné sloučeniny pro shora uvedené podání podstatně zvyšující sílu stahu srdečního svalu je R-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl) pr opylamoniumchlorid. Tato látka se podává perorálně, k rozpuštění pod jazyk, rektálně nebo· kožně v dávce 20 až 150 ^g/kg nemocným se srdečním selháním nebo profylakticky nemocným, kteří jsou ohroženi vznikem srdečního selhání vzhledem k nedostatečnému. sacímu účinku srdce.Maintenance treatments may be performed, if necessary, by intramuscular injections of the compounds of the present invention in an amount of 10 to 50 µg / kg body weight at intervals of 1 to 4 times daily or as required by the severity of the patient's condition and patient tolerance of the drugs. Maintenance treatment can also be performed by oral administration of capsules containing a sufficient amount of the compounds produced by the method of the invention at an effective dose over 5 to 200 µg / kg body weight. Since the acid addition salts of the phenethanolamines of the above formula are highly soluble in water, it is preferable that preparations containing phenethanolamine in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt are intended for oral administration. For example, a particularly preferred compound for the above administration substantially enhancing cardiac muscle contraction strength is R-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium chloride. It is administered orally, to dissolve under the tongue, rectally or cutaneously at a dose of 20 to 150 µg / kg to patients with heart failure or prophylactic patients who are at risk of developing heart failure due to insufficiency. the suction effect of the heart.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly vyhodnoceny na svůj inotropní účinek u narkotizovaných psů i u bdících psů a implantovanými kardiovaskulárními přenášeči. Byla měřena rychlost -tepu, výstupu, syatollcký tlak a tlak v levé komoře, který je ukazatelem srdeční kontraktility. Bylo prokázáno, že sloučeniny, vyrobené způsobenu podle vynálezu, jsoiu silně inotrapní, mají přímý účinek s okamžitým násitupem a dostatečně dlouhou dobou účinku,The compounds produced by the method of the invention were evaluated for their inotropic effect in both narcotized dogs and awake dogs and implanted cardiovascular transporters. The velocity, temperature, output, sympathetic pressure and left ventricular pressure were measured to indicate cardiac contractility. It has been shown that the compounds produced by the process of the invention are highly inotrapic, have a direct effect with an immediate onset and a sufficiently long duration of action,
Ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin. Každá z těchto sloučenin byla podána nitrožilně čtyřem psům s uměle vyvolaným infarktem myokardu. Ve sloupci 2 je uvedena účinnost každé ze sloučenin jako dávka v jUg/kg, která vyvolá 50% vzestup kontraktility (EDsoj. Ve sloupci 3 je uveden vzestupColumn 1 lists the compound names. Each of these compounds was administered intravenously to four dogs with artificially induced myocardial infarction. Column 2 shows the efficacy of each compound as a dose in µg / kg which induces a 50% increase in contractility (ED50).
Protože sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají zcela neočekávaně jedinečné biologické účinky, bylo také zjištěno-, že mohou ovlivňovat tělesný stav jednotlivců v tom smyslu, že zvýší o-xidační schopnost kosterního- svalu. Je známo-, že tělesné cvičení má dobrý vliv na nemocné s uzávěrem periferních nebo koronárních tepen. Výsledkem tělesného cvičení je, že se kosterní sval přizpůsobí a může lépe využít protékající krev. Z fyziologického- hledi-ska tělesné cvičení zvyšuje počet nebo rozměr mitc-chofndrií, čímž se zvyšuje schopnost kosterního svalu využívat kyslík. Tímto způsobem je tedy sval scho-pen vykonat větší práci při tomtéž nebo nižším průtoku krve. Z toho vyplývá, že snížení krevního- průtoku, způsobené onemocnělou tepno-u zásobující kosterní sval nemá tak velký dosah. Mimoto dochází k tomu, že svaly nevyžadují tak velký krevní průtok a tím -se snižují i požadavky na srdce, což o-pět působí příznivě. Z tohoto důvodu je méně nebezpečné i snížení krevního průtoku částečně uzavřeně koronární tepnou.Since the compounds produced by the process of the invention have unexpectedly unique biological effects, it has also been found that they can affect the physical condition of individuals in the sense of increasing the oxidative capacity of skeletal muscle. It is known that physical exercise has a good effect on patients with peripheral or coronary artery occlusion. As a result of physical exercise, the skeletal muscle adapts and can make better use of the flowing blood. From a physiological point of view, physical exercise increases the number or size of mitochondria, thereby increasing the ability of the skeletal muscle to utilize oxygen. Thus, the muscle is able to do more work at the same or lower blood flow. It follows that the reduction in blood flow caused by a diseased artery supplying skeletal muscle does not have such a large range. In addition, the muscles do not require so much blood flow and thus reduce the heart requirement, which is beneficial by five. For this reason, it is less dangerous to reduce blood flow in part by the coronary artery.
Další příznivou okolností doprovázející tělesné cvičení je snížené tepové rychlosti v případě, že dojde ke cvičení. Rychlost tepu znamená i počet případů za minutu, v nichž srdce zvýší krevní tlak a je přirozené, že snížený průtok je doprovázen i snížením tepu. Protože však cvičení rovněž postupně snižuje požadavky periferních tkání n-a krevní průtok, snižuje se v důsledku toho- i požadavek na -srdeční činnost. Je tedy možno shrnout, že sloučeniny, vyrobené způsobem poid-le vynálezu, působí stejně jaíko tělesné cvičení, a to zejména pokud jde o zvýšení oxidační schopnosti kosterního svalu, snížené požadavky na krevní průtok v srdci a podstatné snížení srdečního* tepu v průběhu cvičení a tím i snížení srdeční práce a koronárního průtoku. Sloučeniny podle vynálezu tedy znamenají podstatný pokrok, protože řada lidí, kteří potřebují tělesné cvičení, není sc-hopnía cvičit například pro zánět kloubu, srdeční chorobu nebo periferní cévní chorobu. Při dlouhodobém léčení sloučeninami podle vynálezu je možno zlepšit celkový stav bez tělesného cvičení a zlepšit tímto způsobem účinnost celého kardiovaskulárního- systému.Another favorable circumstance accompanying exercise is reduced heart rate when exercise occurs. Heart rate also means the number of cases per minute in which the heart raises blood pressure and it is natural that reduced flow is accompanied by a decrease in heart rate. However, as exercise also gradually decreases the requirements of peripheral tissues n- and blood flow, the requirement for cardiac activity is consequently reduced. In summary, the compounds produced by the method of the present invention have the same effect as physical exercise, particularly in terms of enhancing skeletal muscle oxidative capacity, reduced blood flow requirements in the heart, and substantially reducing heart rate during exercise and thereby reducing cardiac work and coronary flow. Thus, the compounds of the invention represent substantial progress since many people in need of physical exercise are not scandalized and exercise, for example, for joint inflammation, heart disease, or peripheral vascular disease. With long-term treatment with the compounds of the invention, the general state without physical exercise can be improved and the efficacy of the whole cardiovascular system improved.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno zlepšit celkový tělesný stav jednotlivců zvýšením oxidační schopnosti kosterního svalu tak, že se podávají účinné dávky fenethanolaminu podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se v tomto případě podávají v dávkách 5 až 200 ,ug/kg. Sloučeniny se s výhodou nejprve podávají v poměrně nízké dávce, například 5 až 10 ,«g/kg jednou nebo dvakrát denně 1 až 2 týdny. Účinná dávka se pak zvýší na 10 až 20 ^g/kg jednou nebo dvakrát denně opět na dobu 1 až 2 týdnů. Pak se dávky znovu zvyšují v pravidelných intervalech tak dlouho, až dojde k maximálnímu zlepšení stavu bez nepříznivých účinků na tepovou frekvenci. K tomuto- účelu je možno užít jako účinnou látku například R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl J -3- (4-hy-droxyfenyl Jpro-pylamoniumbromid. Výhodné je perorální podání při počáteční reakci 10 ,ug/kg. Možné je také kožní podání ve formě krému v počáteční dávce 15 až 20 jug/ /kg. Tato dávka při kterémkoliv způsobu podání se postupně zvyšuje až do dosažení nej vyššího účinku. Při podání R-N-(2-fenyl-2-hydroxy ethyl ] - 3 - (4-hydroxyfenyl) propylamoniumbromidu perorálně může být horní hranice dávky například 60 až 80 ,ug/ /kg jednou nebo dvakrát denně. Tato dávka se pak udržuje podle potřeby. Udržovací dávka při dlouhodobém podání u svrchu uvedené sloučeniny může být také 60 až 80 ,«g/kg jeden až třikrát týdně podle potřeby.Thus, the compounds of the present invention can improve the general physical condition of individuals by increasing the oxidative capacity of skeletal muscle by administering effective doses of the phenethanolamine of the present invention. In this case, the compounds of the invention are administered in doses of 5 to 200 µg / kg. The compounds are preferably first administered at a relatively low dose, for example 5 to 10 µg / kg, once or twice daily for 1 to 2 weeks. The effective dose is then increased to 10-20 µg / kg once or twice daily again for 1-2 weeks. Thereafter, the doses are increased again at regular intervals until the condition is maximally improved without adverse effects on the heart rate. For example, RN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -propyl-ammonium bromide may be used as the active ingredient, orally administered at an initial reaction rate of 10 .mu.g / kg. is also a cutaneous administration in the form of a cream at an initial dose of 15 to 20 µg / kg, which dose is gradually increased in any mode of administration until the highest effect has been achieved with RN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3 (4-Hydroxyphenyl) propylammonium bromide orally, the upper dose may be, for example, 60-80 µg / kg once or twice daily, and the dose may then be maintained as needed. G / kg one to three times a week as needed.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které osvětlují výrobu a použití sloučenin podle vynálezu.The following examples illustrate the preparation and use of the compounds of the invention.
Příklad 1Example 1
N- (2-f enyl-2-hydiroxyethyl )-3- (4-hydroxyfenyl ) propylaminN- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propylamine
Roztok 50 g benzoylmethylbromidu ve 2(00 mililitrech diethyletheru se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny za Stálého míchání k roztoku 83 g 3-(4-methoxyf enyl) propylaminu v 500 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se zflltruje. Etherová reakční směs se několikrát extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové. Kyselé extrakty se slijí a zahřívají 12 hodin na teplotu 100 “C. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, třikrát se rozetře vždy s 50 ml acetonu a nechá se překrystalovat z ethanolu, vody a ethylacetátu, čímž se získá 30,8 g N-(2-fenyl-2-oxoethy 1 )-3-( 4-methoxyf eny 1) propylamoniumbromidu o teplotě tání 199 až 200 °C.A solution of 50 g of benzoylmethyl bromide in 2 (00 ml of diethyl ether) was added dropwise over 1 hour with stirring to a solution of 83 g of 3- (4-methoxyphenyl) propylamine in 500 ml of diethyl ether. The ethereal reaction mixture was extracted several times with a 10% aqueous hydrobromic acid solution and the acidic extracts were combined and heated to 100 DEG C. for 12 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, triturated with acetone (3 * 50 ml) and recrystallized from ethanol. water and ethyl acetate to give 30.8 g of N- (2-phenyl-2-oxoethyl) -3- (4-methoxyphenyl) propylammonium bromide, m.p. 199-200 ° C.
Pro UibHzzNOzRi’ vypočteno:For UibHzzNOzRi ’calculated:
59,35 % C, 6,09 % H, 3,85 % N; nalezeno:% H, 6.09;% N, 3.85. found:
59,21 % C, 6,45 % H, 3,89 % N.% H, 6.45;% N, 3.89.
Roztok 25,2 g takto získaného produktu ve 250 ml ledové kyseliny octové s obsahem 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 4 hodiny. Pak se kyselá reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zahustí se na objem 50 ml, čímž dojde k vysrážení krystalického produktu. Tento vysrážený produkt se oddělí filtrací a nechá se třikrát překrystalovat z vody, ethanolu a diethyletheru, čímž se získá 17,8 g N- (2-f enyl-2-oxoethyl) -3- (4-hydroxyf enyl) propylamoniumbromidu o teplotě tání 176 až 179 °C.A solution of 25.2 g of the product thus obtained in 250 ml of glacial acetic acid containing 100 ml of 48% hydrobromic acid is heated to reflux with stirring for 4 hours. The acidic reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to a volume of 50 mL to precipitate a crystalline product. The precipitated product was collected by filtration and recrystallized three times from water, ethanol and diethyl ether to give 17.8 g of N- (2-phenyl-2-oxoethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium bromide, m.p. M.p. 176-179 ° C.
Pro C17H20NO2B1’ vypočteno:Calculated for C17H20NO2B1:
58,30 % C, 5,76 % H, 4,00' % N; nalezeno:% C, 58.30;% H, 5.76;% N, 4.00; found:
58,09 % U, 5,99 % H, 3,96 % N.H, 5.99; N, 3.96.
Roztok 15,8 g takto získaného aminu v 95% ethanolu ve vodě se hydrogenuje za přítomnosti 1,4 g 5% paládia na aktivnímA solution of 15.8 g of the amine thus obtained in 95% ethanol in water is hydrogenated in the presence of 1.4 g of 5% palladium on active
U uhlí 12 hodin při teplotě 25 CC při tlaku vodíku 0,122 MPa. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevný odparek. Tato pevná látka se nechá krystalizovat z ethylacetátu a diethyletheru a pak se nechá dvakrát překrystalovat z ethanotu a ethylacetátu, čímž se získá 14,5 g dl-N- (2 -fenyl-2-hydr oxyethyl j -3- (4-hydroxyfenylj propylamoniumbromidu o teplotě tání 151 až 152 °C.For coal for 12 hours at 25 ° C at a hydrogen pressure of 0.122 MPa. The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated to give a solid residue. This solid was crystallized from ethyl acetate and diethyl ether and then recrystallized twice from ethanol and ethyl acetate to give 14.5 g of dl-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propylammonium bromide mp 151-152 ° C.
Pro CwHtoNCbBr vypočteno:For CwHtoNCbBr calculated:
57,96 % C, 6,30 % H, 3,98 % N; nalezeno:% C, 57.96;% H, 6.30;% N, 3.98; found:
57,71 % C, 6,35 % H, 3,98 % N.% H, 6.35;% N, 3.98.
Takto získanou směs isomerů je možno od sebe oddělit běžnými dělicími metodami, s výhodou se však užívá směs isomerů, protože S-isomer s menším inotropním účinkem nemá buď žádné, nebo má jen velmi nepatrné nežádoucí vedlejší účinky.The mixture of isomers thus obtained can be separated from one another by conventional resolution methods, but preferably the mixture of isomers is used, since the S-isomer with less inotropic effect has no or only very minor undesirable side effects.
Příklad 2Example 2
Způsobem podle příkladu 2 se uvede v reakcí 4-benzyloxybenzoylmethyíbromid s 3-(3-methoxyfenyijpropylaminem za vzniku N- [ 2- (4-benzyloxyf enyl) -2-oxoethyl ] -3- (3-methoxyf emyl j propylamoniumbromidu o teplotě tání 20‘8 až 208,5 °C. Tato sloučenina se uvede v reakci s ledovou kyselinou octovou a kyselinou bromovodíkovou, čímž se odstraní ochranné skupiny na hydroxyskupinách fenylového jádra a získá se N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-oxoethyl ]-3-(3-hy droxyf enyl j propylamoniumbromidu o teplotě tání 158 až 160 °C. Pak se provádí·, katalytická hydrogenace, po čištění a krystalizaci se tímto způsobem získá dl-N-[2-(4-hydroxyf enyl) -2-hy droxyethy 1 ] -3- (3-hydroxyf enyl) pro^pylamoniumbromid o teplotě tání 163,5 až 164,5 °C.Following the procedure of Example 2, 4-benzyloxybenzoylmethylbromide was reacted with 3- (3-methoxyphenyl) propylamine to give N- [2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxoethyl] -3- (3-methoxyphenyl) propylammonium bromide, m.p. 8 DEG-208.5 DEG C. This compound is reacted with glacial acetic acid and hydrobromic acid to remove protecting groups on the hydroxy groups of the phenyl core to give N- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl]. 158 DEG-160 DEG C. Catalytic hydrogenation is then carried out after purification and crystallization to give dl-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -]. 163 DEG-164.5 DEG C. 2-hydroxyethyl] -3- (3-hydroxyphenyl) propylpylammonium bromide.
Pro Ci7H'22NO3Br vypočteno:For C17H'22NO3Br calculated:
55,45 % C, 6,02 % H, 3,80 % N; nalezeno:H, 6.02; N, 3.80. found:
55,30 % C, 6,06 % H, 4,07 % N. Příklad 3H, 6.06; N, 4.07. Example 3
Typický farmaceutický přípravek pro perorální podání s obsahem sloučeniny podle vynálezu obsahuje následující složky:A typical oral pharmaceutical formulation containing a compound of the invention comprises the following ingredients:
R-N- (2- (3-hydroxyfenyl J -2-hydr oxyethyl ] - 3- (4-hydr oxy fenyljpropylamoniumchlorid 10 mg kyselina stearová 10 mg dextréza 480mgR-N- (2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) propyl ammonium chloride 10 mg stearic acid 10 mg dextresis 480mg
Celkem 500 mgTotal 500 mg
Tyto složky se smísí s kukuřičným škrobem a směs se lisuje na tablety, které se podávají nemocným se sníženou kontraktilitou srdečního' svalu v dávce 1 až 2 tablety denně.These ingredients are mixed with corn starch and compressed into tablets to be administered to patients with reduced cardiac muscle contractility at a dosage of 1-2 tablets per day.
Příklad 4Example 4
Příprava suspenze pro perorální podáníPreparation of a suspension for oral administration
Suspenze obsahuje následující složkyThe suspension contains the following components
R-N- [ 2- (4-hydroxyf enyl ] -2-hydroxyethyl J -3- (4-hydroxyfenyljpropylamoniumoxalát 25 mg roztok sorbitolu (70%) 50'ml sacharóza 10 mg třešňová esence 10' ing destilovaná veda do 100 mgR-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyphenyl) propyl ammonium oxalate 25 mg sorbitol solution (70%) 50'ml sucrose 10 mg cherry essence 10 'ing distilled science up to 100 mg
Roztok sorbitalu se přidá k 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí účinná složka. Potom se přidá sacharóza a esence. Objem se upraví vodou na 100 ml. 1 ml sirupu obsahuje 250 ,ug účinné látky. Příklad 5The sorbital solution is added to 40 ml of distilled water and the active ingredient is dissolved in the resulting solution. Then sucrose and essence are added. Adjust the volume to 100 ml with water. 1 ml of syrup contains 250 µg of active substance. Example 5
Příprava pastilky, určené k rozpuštění pod jazykemPreparation of lozenges to be dissolved under the tongue
R-N- [2-(3-hy droxyf enyl j -2-hydroxyethyl ] -3- (3-hydr oxyf enyl j propylamonium-toluensulfonát 10 mg laktóza 150 mg ethanol 10 mgR-N- [2- (3-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -3- (3-hydroxyphenyl) propylammonium toluenesulfonate 10 mg lactose 150 mg ethanol 10 mg
Účinná látka a laktóza se rozpustí v ethanolu a roztok se uloží do pouzdra, například z guaru, trakantu akácie nebo podobně. Ethanol se pak odpaří a směs pevných látek zůstane v pouzdru. Pouzdro se pak aplikuje perorálně a lne ke sliznici úst, čímž zajišťuje pozvolné uvolňování účinné látky.The active ingredient and lactose are dissolved in ethanol and the solution is stored in a capsule, for example of guar, acacia tract or the like. The ethanol is then evaporated and the mixture of solids remains in the capsule. The capsule is then applied orally and adheres to the mucosa of the mouth, thereby providing a sustained release of the active ingredient.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS802614A CS214706B2 (en) | 1978-07-03 | 1980-04-15 | Method of making the r-n-2-phenyl-2-hydroxyethyl-3-phenylpropylamines |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92166678A | 1978-07-03 | 1978-07-03 | |
| CS461879A CS206898B1 (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Apparatus for broken parting plane forgings manufacture |
| CS802614A CS214706B2 (en) | 1978-07-03 | 1980-04-15 | Method of making the r-n-2-phenyl-2-hydroxyethyl-3-phenylpropylamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214706B2 true CS214706B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=25746025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802614A CS214706B2 (en) | 1978-07-03 | 1980-04-15 | Method of making the r-n-2-phenyl-2-hydroxyethyl-3-phenylpropylamines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS214706B2 (en) |
-
1980
- 1980-04-15 CS CS802614A patent/CS214706B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0043807B1 (en) | 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates | |
| PL117551B1 (en) | Process for preparing novel,optically active phenethanoloaminesaminov | |
| US20240238218A1 (en) | Resorcinol derivative as a pharmaceutically active compound and method of preparation thereof | |
| CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
| PT88251B (en) | METHOD FOR PREPARING NEW ARYLOXY-INDENAMINE DERIVATIVES WITH ANTIDEPRESSIVE ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| EP0399504B1 (en) | Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| JPH11512396A (en) | Compounds and methods | |
| CS271343B2 (en) | Method of new diphenylamine derivatives production | |
| EP4592287A1 (en) | 2h-benzotriazole derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same | |
| US3991207A (en) | Combination therapy for Parkinson's disease | |
| GB2029407A (en) | Phenethanolamines | |
| US3860647A (en) | {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines | |
| US4039589A (en) | α-Substituted benzhydrol derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| JPH08510222A (en) | 1-Arylcycloalkyl sulfides, sulfoxides and sulfones for treating depression, anxiety and Parkinson's disease | |
| US4237165A (en) | Treatment of carbohydrate metabolism disorders | |
| JPH0770013A (en) | Acts as a β3-adrenergic agonist {(7S) -7-[(2R) -2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxy) Acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions and laboratory reagents in which they are present | |
| DK163182B (en) | DIALKYLAMINOALCOXYBENZYLAL ALCOHOL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS AND QUATERNARY AMMONIUM SALTS THEREOF, PROCEDURES FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL PREPARATION PREPARING PREPARATION | |
| NO823344L (en) | 3-phenyl-1-INDANAMINER. | |
| CS214706B2 (en) | Method of making the r-n-2-phenyl-2-hydroxyethyl-3-phenylpropylamines | |
| CS208752B2 (en) | Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines | |
| JP2001503753A (en) | Aryloxypropanolamine derivatives, their production and use | |
| EP0146920A2 (en) | Orally effective inotropic compounds | |
| US3308019A (en) | Alkyl-n-[alpha, alpha-dimethyl-beta-(p-halophenyl)-ethyl]-carbamates and compositions thereof |