PT93576B

PT93576B - Processo para a preparacao de novos derivados de fenilaminoetanol com actividade broncospasmolitica e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93576B
Application number: PT93576A
Authority: PT
Inventors: Leif Ake Svensson; Otto Agne Torsten Olsson; Peter Juhan Pedaja; Carl Bertil Waldeck; Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1989-03-28
Filing date: 1990-03-27
Publication date: 1996-03-29
Also published as: EG18954A; HRP920765A2; NO900982L; JPH02286650A; IS1581B; LV10708B; EP0390762B1; LTIP1719A; HU901854D0; DE69006071D1; NZ232765A; AR247197A1; EP0390762A1; CN1045968A; LV10708A; SE8901060D0; LT3979B; ZA901716B; DK0390762T3; IE901104L

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 93.576

REQUERENTE: AKTIEBOLAGET DRACO, sueca, com sede em

S-221 00 Lund, Suécia

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados de fenilaminoetanol com actividade broncospasmolítica e de composições farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Otto Agne Torsten Olsson,

Peter Juhan Pedaja,

Leif Àke Svensson,

Cari Bertil Waldeck,

Kjell Ingvar Leopold Wetterlin,

Reivindicação do direito de prioridade ao aorigo do artigo 4° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suécia, 28 de Março de 1989, sob o No 8901060-7 inP' MCO :‘2 fl r 1*732

AKTIEBOLAGET DRACO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE FENILAMINOETANOL COM ACTIVIDADE BRONCOSPASMOLlTICA E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos com actividade terapêutica, aos processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ã utilização medicinal desses compostos. Em particular, os compostos da presente invenção têm um efeito espasmolítico sobre os brônquios e sao eficazes no tratamento de doenças dos pulmões obstrutivas reversíveis, de diversa etiologia, particularmente nas situações asmáticas. Os compostos, quando possuem uma configuração estereo química adequada, exibem uma duração de acção terapêutica prolon gada após inalação e reduzido grau de efeitos indesejáveis, especialmente efeito estimulador do coração reduzido.

Antecedentes da invenção

É desejável descobrir agentes broncodilatadores com maior duração de acçao do que as substâncias presentemente comerciali-2zadas. Uma maior duração da acção tornará possível uma protecção adequada para os doentes asmáticos, quer durante a noite quer durante as primeiras horas da manhã em que a asma é usualmente pior. Os fármacos broncodilatadores utilizados correntemente para a terapêutica de inalação, por exemplo o fenoterol, o salbu tamol, a terbutalina e o bitolterol, têm, geralmente, uma duração de acção que dura apenas 4 a 6 horas e, portanto, não dão protecção adequada durante a noite se tomados no momento de deitar. 0 bitolterol está descrito por Kass, I. e Mingo. T.S.,

A new iongacting bronchodilator with reduced chronotopic effects in Chest, 78 (1980) 283. Compostos descritos na patente de invenção norte-americana NQ. 4 072 760 que são estreitamente aparentados sob o ponto de vista estrutural com os compostos do presente pedido de patente de invenção, mas apenas com acção de curta duração.

Tentativas para obter compostos com acçao broncopasmolítica de longa duraçao são referidos na bibliografia como, por exemplo, o formoterol e o salmeterol. 0 problema foi, contudo, encontrar compostos com actividade broncospasmolítica tendo uma duração de acção com utilidade clínica de, pelo menos, 12 horas após a inalaçao de um aerossol da substância micronizada. É ainda desejável que estes compostos se liguem firmemente ao tecido pulmonar de forma a que apenas quantidades menores dos compostos activos penetrem na circulação geral. Nesse sentido, o risco de induzir efeitos indesejáveis sistémicos, como palpi-3-

tações e tremor, fica minimizado

Descrição da invenção

Descobriu-se que os novos compostos de fórmula geral ^R3

ΗΩ ?

na qual ^e ^2’ ^S¹-¹³^^{3 ou} diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halognéneo ou um grupo hidroxi, OCHg ou OC2H5 ou e R₂, considerados conjuntamente, formam uma cadeia -O-Cl^-O- ou -OCF₂-O-;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CO-Ry na qual R? representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com a 16 átomos de carbono, arilo, -NHCHg ou -N(CH₃)₂;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, OCH^ ou OC^H^;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são muito eficazes e possuem longa duração de acção broncospasmolítica, especialmente quando administrados localmente nos pulmões, por exemplo após inalaçao de uma composição em nebulisador ou em aerossol desses compostos.

Nos compostos de fórmula geral X citada antes, um grupo arilo refere-se a grupos arilo com 3 a 8 átomos de carbono, de preferência com 6, e halogéneo refere-se a flúor, cloro ou bromo. Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, da presente invenção, sao em especial os sais de adição de ácido. Podem, de um modo conveniente, preparar-se fazendo-se reagir os compostos que sao capazes de formar esses sais com um ácido orgânico ou inorgânico fisiologicamente compatível. Exemplos de ácidos orgânicos apropriados são o ácido acético, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido maleico, o ácido succínico e o ácido benzóico. Exemplos de ácidos inorgânicos apropriados sao o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico.

-5' χ

Os compostos da presente invenção exibem ainda um menor grau de efeitos indesejáveis cardiovasculares. A actividade farmacológica e a duração de acção dos novos compostos depende grandemente da sua configuração estereoquímica no átomo de carbono benzílico estereogénico, na cadeia de feniletanolamina e no átomo de carbono estereogénico do substituinte no átomo de azoto. Assim, o efeito farmacológico óptimo obtém-se apenas com a configuração R na posição benzílica e a duração é óptima com a configuração S no grupo substituinte no átomo de azoto. Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que e R formam uma cadeia -OCI^-O- ou -OCF2-OR^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo metoxi.

São especialmente preferidos os compostos de acordo com a presente invenção seguintes : o racémico (isómeros R,S + S,R) e o racémico (isómeros R,R + S,S) de 1-[(4-hidroxi)-3-(£-metoxibenzilamino)-fenil)]-2-[(l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etil)-amino]-etanol.

Mais especialmente preferido, de acordo com a presente invenção, é o isómero 1-(R) - (4-hidroxi)-3-(jq-metoxibenzilamino) -fenil-2-[(1-(S)-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etil)-amino]-etanol.

-6Preparagao

Os compostos de fórmula geral X preparam-se fazendo reagir 4-benziloxi-3-nitro-estirenoóxido de fórmula

(V) com um composto de fórmula geral

na qual , R2 e R^ têm os significados definidos antes e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula

CH₃

para se obter um composto de fórmula geral

na qual depois do que através de um

Rg e têm os significados definidos antes, se hidrogena o composto VII para dar directamente composto de fórmula geral

(VIII)

na qual

R^, ^2 θ Rg têm o significado definido antes, depois do que se faz reagir o composto de fórmula geral IX com um composto de fórmula geral

CHO na qual

Rg tem o significado definido antes, conjuntamente com óxido de platina ou paládio sobre carvão e hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral X na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e Rp R^, Rg e Rg têm os significados definidos antes, sob a forma isomérica pura ou sob a forma de uma mistura de várias quantidades dos estereoisómeros possíveis, como se descreve a seguir.

-9V •*7?

Método geral de preparação

H-N [X

(R₅ = Η)

Método A

Este método é utilizado para a preparaçao de estereoisómeros e eplmeros puros que diferem apenas na configuração na posição benzílica. (R^, θ Rg têm o significado definido antes).

R

Diastereómeros separados por recristalização ou cromatografia

Diastereómeros separados também por cromatografia

Método B

Este método é utilizado para a preparação de racematos e de misturas de racematos. (Rp R₂, Rg e Rg têm o significado definido antes),

Preparaçao de compostos iniciais

Aminas VI

Método C

Preparação de enanteómeros puros

Faz-se reagir 1-fenil-2-propanonas substituídas apropriadas com R- ou S-metil-benzilamina seguindo-se a redução da imina por níquel de Raney obtendo-se a R,R-amina ou S,S-amina pura, respectivamente.

Rl ^e &2 te™ ° significado definido antes.

isómero R,R ou S,S

-15Método D

Preparação de aminas racémicas VI

Faz-se reagir benzaldeído apropriadamente substituídos com um nitroalcano seguindo-se a redução para se obter a amina.

R-p R£ ^e R3 têm o significado definido antes.

Epóxido

Prepara-se o óxido de 4-benziloxi-3-nitroestireno, racémico pelo método descrito por Kaisco et al·., J. Med. Chem. 17 (1974) 49.

EXEMPLOS

Exemplo 1 (Preparação de acordo com o método A)

1- (R) - (4-hidroxi) - 3- (-metoxibenzilamino) -fen.il-2- [ (1- (S) -metil-2-(3,4-metil·enodioxifenil)-etil)-amino]-etanol (X)

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-2-(N-metilbenzil-l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etilamino-etanol (VII) (isómeros R,S,S e S , S , S) .

Agitaram-se 23,9 g (88 mmoles) de 4-benziloxi-3-nitro-estirenóxido (V) e 24,9 g (88 mmoles) de (S,S)-N-l-fenetil-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-propanamina (VI), à temperatura de 150°C sob atmosfera de azoto durante 15 horas. Dissolveu-se o produto impuro em acetato de etilo, adicionou-se ácido clorídrico concentrado e evaporou-se o dissolvente para se obter o cloridrato impuro sob uma forma sólida. A recristalização em acetato de etilo deu 17,3 g de isómeros S,S,S e R,S,S a 85/15. A concentração do líquido-mae deu 29 g dos isómeros impuros R,S,S e

S,S,S a 70/30. A cromatografia rápida do líquido-mãe concentrado

-18/ (éster do petróleo/acetato de etilo a 2,5/1, sílica) deu 21,3 g de uma mistura de isõmeros a 70/30. Os isõmeros puros R,S,S e

S,S,S obtiveram-se, respectivamente, por cromatografia rápida repetida e por cromatografia com cianeto de metilo/sílica.

RMN; (isómero R,S,S, CDCl^);	(m, 15H);	5,87 (m, 2H) ;
7,85 (d,	ÍH) ;	7,54-6,33
5,23 (s,	2H) ;	4,58 (dd,	ÍH); 4,08	(q, ÍH); 3,06-2,	54
(m, 4H);	2,09	(dd, ÍH);	1,50 (d,	3H); 0,96 (d, 1H)	•
(isómero	s,s,	S) ;
7,79 (d,	ÍH) ;	7,47-6,28	(m, 15H);	5,89 (dd, 2H);
5,23 (s,	2H) ;	4,40 (dd,	1H); 4,08	(q, ÍH); 3,18
(m, ÍH);	2,84	-2,39 (m,	4H); 1,44	(d, 3H); 1,01 (d,	3H)

Prepararam-se os isomeros R,R,R e S,R,R, identicamente.

1-(4-benziloxi-3-aminofenil)-2-(N-metilbenzil-l-metil-2(3,4-metilenodioxifenil)-etilamino-etanol (VII) (isõmeros R,S,S e S , S , S) .

Dissolveram-se 10,8 g (20 mmoles) do correspondente composto nitro (R,S,S/S,S,S na relação 70/30) em 250 ml de metanol. Adicionaram-se 23 g (100 mmoles) de SnC^^l^O e aqueceu-se a solução ã temperatura de 60°C. Durante 50 minutos adicionaram-se por porções 400 g de boro-hidreto de sódio. Após agitaçao durante mais 40 minutos à temperatura de 60°C, concen-19trou-se a solução para 150 ml e, em seguida, adicionaram-se 350 ml de solução de hidróxido de sódio 0,5 N seguidos de 200 ml de éter dietílico. A extracção da fase aquosa com mais éter dietílico, secagem e evaporação, deu 7,9 g de um produto oleoso. A cromatografia, (cianeto de metilo/sílica) deu 4,5 g do isómero R,S,S puro e 1,5 g do isómero S,S,S.

RMN (isómero R,S,S, CDCl^);

7,46-6,33 (m, 16H); 5,87 (d, 2H); 5,09 (s, 2H)_;

4,54 (dd, ÍH); 4,08 (q, ÍH); 3,05-2,02 (m, 5H);

1,50 (d, 3H); 0,97 (d, 3H).

(isómero S,S,S);

7,43-6,25 (m, 16H); 5,85 (d, 2H); 5,05 (s, 2H);

4,38 (dd, ÍH); 4,08 (q, ÍH); 3,11 (m, ÍH); 2,81-2,36 (m, 4H)_; 1,41 (d, 3H); 0,95 (d, 3H).

Preparou-se o monocloridrato do isómero R,S,S fazendo-se reagir 0,58 ml de cloreto de acetilo com 180 ml de metanol seguido da adiçao de 4,5 g da base e de evaporaçao. Após lavagem com éter dietílico, obtiveram-se 4,3 g de monocloridrato sob a forma de um sal. Prepararam-se, do mesmo modo, os isõmeros S,R,R e R, R, R.

(R)-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-[(S)-1-meti1-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etilamino]-etanol (IX)

Dissolveram-se 4,3 g (8 mmoles) do composto anterior (isómero R,S,S) sob a forma de cloridrato, em 75 ml de metanol e adicionou-se 0,3 g de paládio sobre carvao a 10Z e hidrogenou-se a mistura numa atmosfera de 40 psi durante 5 horas. Filtrou-se a solução metanólica e utilizou-se'esta solução na fase, seguinte. Prepararam-se os isómeros S,S,S, R,R,R e S,R,R de IX de um modo t

similar. >

1(R) - (4-hidroxi) -3- (jj-metoxibenzilamino) -fenil-2- [ (1- (S) -metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etil)-amino]-etanol (X)

Adicionaram-se 2 ml (16 mmoles) de p-anisaldeído à solução metanólica obtida anteriormente do isómero R,S,S de IX. Após refluxo durante 30 minutos adicionaram-se 30 mg de óxido de platina e hidrogenou-se a mistura a 50 psi durante 1 hora e 30 minutos. Obteve-se 2,3 g do produto impuro (pureza de 90Z). A cromatografia com clorofórmio/sílica da base e adição de ácido sulfúrico/etanol deu 1,2 g de IV puro, sob a forma do seu sulfato

RMN (isómero R,S, DMSO);

7,3-6,40 (m, 10H); 5,99 (s, 2H); 4,52 (d, 1H);

4,23 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,08 (s largo, 1H); 2,89-2,44 (m e DMSO); 0,99 (d, 3H).

De um modo semelhante prepararam-se os isómeros S,S S,R e R,R de X.

RMN (isómero S,S);

7,31-6,42 (m, 10H); 5,98 (s, 2H); 4,53 (m, 1H);

4,26 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 2,90-2,45 (m, e DMSO); 1,02 (d, 3H).

Exemplo 2 (Preparação de acordo com o método B)

Preparação dos racematos (isómeros R,S+S,R) de 1-(4-hidroxi) -3- (js-metoxibenzilamino) -fenil-2- [ (l-metil-2- (3,4-metilenodioxifenil)-etil)-amino]-etanol.

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil-2-((l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil) ) -etil) -amino-etanol VII (misturas diversas dos isómeros R,R R,S e S,R)

Submeteu-se a refluxo 1,4 g (5 mmoles) de óxido de (R/S)-4-benziloxi-3-nitroestireno e 1,1 g (6 mmoles) de (R/S)-1-(3,4)-metilenodioxifenil)-2-aminopropano (VI) em 10 ml de metanol durante 20 horas. Após a evaporação do metanol, a mistura isomérica dissolveu-se em éter dietílico e cristalizaram-se os isómeros R,S e S,R obtendo-se 0,4 g do racemato. (Os isómeros R,R e S,S foram removidos).

RMN (CDClg);

7,8 (d, 1H)_; 7,5-6,5 (m, 10H) ; 5,9 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 4,6 (dd, 1H); 3,0-2,5 (m, 5H); 1,2 (d, 3H).

«Ο

Hidrogenou-se ο racemato com paládio sobre carvão em etanol para se obter o aminofenol correspondente (IX). Em seguida, fez-se reagir com £-anisaldeído, como descrito anteriormente, obtendo-se o racémico (isómeros R,S + S,R) do composto X descrito anteriormente. A mistura isomérica R,R + S,S preparou-se a partir da mistura isomérica removida previamente, de

VII.

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral X cloridrato do composto nitro correspondente VII dissolveu-se em etanol. Adicionou-se paládio sobre carvao a 10Z e submeteu-se a hidrogenação à temperatura ambiente durante 4 a 20 2 horas, apressao de 3,5 kg/cm (50 psi). Separou-se o catalisador por filtração e adicionou-se benzaldeído ou £-metoxibenzaldeído.

Após refluxo durante 1 hora adicionou-se óxido de platina e hidrogenou-se à pressão de 1 atmosfera durante cerca de 24 horas 2 ou 3,5 kg/cm (50 psi) durante 45 minutos. Lavou-se o cloridrato não purificado com éter dietilico, retomou-se a base com acetato de etilo e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando uma mistura de clorofórmio/metanol como eluente (10/2). A base não purificada foi transformada em seguida no cloridrato ou no sulfato.

-23Exemplo 3

1-(4-hidroxi-3-benzilamino-fenil-2-(l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etilamino)-etanol (X) (Mistura R,S+S,R+R,R+S,S)

A partir de 2,4 g do composto VII, 0,7 g de paládio sobre carvão, 1,1 g de benzaldeído e 40 mg de óxido de platina obteve-se 1,2 g do cloridrato.

RMN: (DMSO-Dg como dissolvente e referência) d; 7,4-6,4 (m, 11H); 6,01 (s, 2H); 5,90 (d, ÍH);

5,35 (s largo, ÍH); 4,72 (m, ÍH); 4,35 (s, 2H);

3,37 (s, 3H); 3,1-2,9 (m, 4H); 1,10 (d, 3H).

Exemplo 4

1-(4-hidroxi-3-p-metoxibenzilamino-feni1)-2-(l-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino)-etanol (X) (Mistura R,S+S,S)

A partir de 5,2 g do composto nitro VII, 0,5 g de Pd/C,

3,0 g de £-metoxibenzaldeído e 50 mg de PtC^, obteve-se 1,0 g do cloridrato.

RMN: (como anteriormente) d; 7,28 (d, 2H, 7,0-6,5 (m, 8H); 4,6 (m, ÍH); 4,22 (2H); 3,74 (9H);

3,7-2,8 (m); 1,2 (d, 3H).

-24Exemplo 5

1-(4-hidroxi-3-p-metoxibenzilamino-fenil)-2-(1,1-dimetil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etilamino)-etanol (X) (Racemato R/S)

A partir de 5,0 g do composto nitro VII, 0,3 g de Pd/C,

4,9 ml de p-metoxibenzaldeído e 30 mg de óxido de platina, obtiveram-se 3,1 g do produto sob a forma de cloridrato.

RMN: (como anteriormente) d; 7,3 (d, 2H); 6,9-6,4 (m, 8H) ·, 6,0 (s, 2H) ; 5,93 (m, 1H) ; 5,24 (s largo, 1H)_; 4,73 (d largo, 1H); 4,25 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 2,89 (m, largo e s, 5H); 1,19 (s, 3H).

Exemplo 6

1-(4-hidroxi-3-p-metoxibenzilamino-fenil)-2-(l-metil-2-(p-metoxifenil)-etilamino)-etanol (X) (Mistura R,S+S,S)

A partir de 7,7 g do composto nitro VII, 0,3 g de paládio sobre carvao, 6,5 g de £-metoxibenzaldeído e 30 mg de óxido de platina, obtiveram-se 0,6 g do produto sob a forma de sulfato.

RMN: (como anteriormente) d; 7,28 (d, 2H); 7,14-6,36 (m, 11H); 5,12 (s largo, 1H); 4,52 (m, 1H); 4,22 (s, 2H); 3,72 (2d, 6H); 3,4-2,5 (m, incl. DMSO);

1,0 (d, 3H).

-25Exemplo 7

1-(4-hidroxi-3-p-metoxibenzilamino-fenil)-2-(l-metil-2-fenil-etilamino)-etanol (X)

A partir de 2,5 g do composto nitro VII, obtiveram-se 260 mg do produto sob a forma de sulfato.

RMN: (como anteriormente) d; 7,4-6,4 (m, 12H); 5,15 (s, ÍH); 4,59 (s largo, ÍH); 4,22 (s, 2H); 3,70 (s, 3H) ·, 3,2-2,5 (m, incl DMSO) ; 1,0 (dd, 3H),.

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CJ	ca -	w

X	1-4	M	1-4	h-l
1-4	1-4	t—i	1-4	X	1—1	1—1	X	X		t—1
1-4	1-4	M	1-4	X	h-l		X	X		h-l
>	>	>		>	>	>	>	>	>	>

C4 en <r

UO Ό

Γ-27Compostos iniciais de fórmula geral (VI)

CH(CH-)Ph

Nos exemplos específicos seguintes sao descritas as preparações dos compostos indicados no Quadro 2:

Composto S8

N-l-(S)-fenetil-l-fenil-2-(S)-propanamina

Submeteram-se a refluxo 13,4 g (0,1 mole) de fenilacetona e 10,9 g de (S)-fenetilamina em 200 ml de benzeno num aparelho

Dean-Stark durante 3 horas. Após evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em etanol, adicionou-se Níquel de Raney e 2 realizou-se a hidrogenaçao durante a noite a 3,5 kg/cm (50 psi). Purificou-se o produto por recristalizaçao do cloridrato em acetona e etanol. Rendimento 8,1 g, sob a forma de base.

RMN: (CDC1₃, TMS como ref.) d; 7,33-7,06 (m, 10H) ,

3,92 (1, 1H); 2,87 (dd, 1H); 2,75 (sexteto, 1H);

2,48 (dd, 1H); 1,29 (d, 3H); 0,90 (d, 3H).

Composto S3

N-l-(S)-fenetil-1-(4-metoxifenii)-2-(S)-propanamina

Preparou-se como indicado anteriormente a partir de 16,4 g de cetona e 10,9 g de (S)-1-fenetilamina obtendo-se 12,5 g do produto após cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol, 10/2).

-29*r

Composto SI

N-l-(S)-fenetil-1-(1, 3-benzodioxol-4-il)-2-(S)-propanamida e o isómero R,R correspondente, prepararam-se de um modo análogo a partir de (1,3-metilenodioxi)-fenil-acetona.

Composto S5

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-metil-2-(R/S)-aminopropano

Adicionou-se uma solução de 360 g (2,4 moles) de piperonal em 684 g (7,7 mole) de 2-nitropropano a 2,4 moles de metóxido de sódio em 360 ml de metanol recentemente preparado, à temperatura de 15°C. Após agitação ã temperatura ambiente durante a noite adicionaram-se 480 ml de ácido sulfúrico 5N. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em água. Tratou-se a fase orgânica com sulfito de sódio e recristalizou-se em tolueno/benzeno. Obtiveram-se 247 g.

A uma solução de 247 g em benzeno adicionou-se 141 g de cloreto de tionilo em 250 ml de benzeno. Após refluxo durante 4 horas evaporou-se o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo obtendo-se um resíduo oleoso que se recristalizou em álcool isopropílico. Rendimento 140 g.

Dissolveu-se em 200 ml de dioxano 26 g deste composto (0,1 mole). Adicionou-se 0,3 g de Pd/BaSO^ seguido da hidrogenação a 1 atmosfera e à temperatura ambiente. A filtração e a

evaporação deram um resíduo oleoso que se dissolveu em 150 ml de etanol adicionando-se 1 g de paládio sobre carvão a 10Z. A 2 hidrogenaçao processou-se a 3,5 kg/cm (50 psi) durante a noite e obteve-se o produto após filtração e evaporação. A recristalização deu 11,5 g do produto.

RMN: (cloridrato em CDCl^, referência TMS) d; 8,45 (-NH^); 6,8-6,6 (aromático); 5,9 (OCl^O); 2,9 (-CH₂-)_; 1,4 (-CH₃).

Composto S6 l-(3,4-dimetoxifenil)-2-(R/S)-aminopropano

Dissolveram-se 20 g (0,12 mole) de 3,4-dimetoxibenzaldeído em 100 ml de nitrometano. Adicionaram-se 3 ml de butilamino.

Após refluxo num aparelho de Dean-Stark durante 2 horas, seguida de evaporaçao, obteve-se um óleo castanho. A recristalização em álcool isopropílico deu 16,6 g.

Adicionaram-se, gota a gota, 16,4 g (0,07 mole) de nitroestireno a 8 g de hidreto de alumínio e lítio em 1 litro de éter dietílico anidro. Continuou-se a agitar durante a noite. Após transformaçao obteve-se um óleo amarelado. Preparou-se o sulfato a partir de uma solução de éter dietílico/etanol obtendo-se 10,4 g (sulfato).

-31Composto S4

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-(R/S)-aminopropano

Preparou-se de acordo com Beng T Wo et al, J.Med. Chem. 13 (1970) 26.

Composto S7

Preparou-se analogamente l-fenil-2-(R/S)-aminopropano.

-33Em seguida descreve-se a preparaçao dos compostos apresentados no Quadro 3:

Procedimento geral· para a preparação dos compostos de fórmula geral· VII na qual representa um átomo de hidrogénio

Submeteu-se a refluxo o óxido de 4-benziloxi-3-nitroestireno com uma amina apropriada em metanol durante uma noite ou mais tempo. Purifiçaram-se os produtos por cromatografia em gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente.

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-2-(l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil) -etilamino) -etanol (racemato R,S + S,R e racemato R,R + S,S)

Descrito no Exemplo 2 citado anteriormente.

Composto 19

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil·)-2 - (l-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino)-etanol (mistura isomérica de R,R R,S S,S e S,R).

A partir de 4,3 g da amina e 5,4 g do epóxido obtiveram-se

5,2 g do produto sob a forma de um óleo.

-34Procedimento geral para a preparaçao de compostos de fórmula geral VII na qual representa um grupo CmCH^Ph

Submeteu-se a aquecimento uma amina VI sob uma corrente de azoto seco, com óxido de 4-benziloxi-3-nitroestireno ã temperatura de 150°C durante a noite. Purificou-se o produto por cromatograf ia em gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente.

Composto 15

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-2-(N-metilbenzil-N-(1-metoxifenil)-2-propilamino)-etanol (mistura isomérica R,S,S + + S,S,S)

A partir de 5,1 g de uma amina de fórmula geral VI e de

5,4 g de epóxido obtiveram-se 7,7 g de um óleo.

RMN: (CDCl^ e TMS como referência) d; 7,86-6,71 (m, 12H); 5,25 (s, 1H); 5,23 (s, 1H); 4,58 (m, 1/2 H); 4,37 (m, 1/2 H); 4,10 (m, 2H); 3,77 (s, 1,5H); 3,75 (s, 1,5H); 3,78 (m, 1/2 H) ; 3,25-2,40 (m, ); 2,15 (m ); 16 (dd, 3H); 1,0 (dd, 3H).

Composto 16

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-2-(N-l-fenil-2-propilamino)-etanol

-35A partir de 4,8 g de uma amina de fórmula geral VI e de

5,4 g de epóxido obtiveram-se 2,5 g de produto oleoso.

Composto 110

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-2-(1,l-dimetil-l-(3,4-metileno dioxifenil)-etilamino)-etanol (racemato)

Apartir de 4,8 g de uma amina de fórmula geral VI e de

5,4 g de epóxido obtiveram-se 7,4 g do produto.

RMN: (CDC1₃ e TMS como referência) d; 7,85 (d, IH); 7,52-6,52 (m, H); 5,91 (s, 2H); 5,22 (s, 2H);

4.56 (dd, IH); 2,91 (dd, IH); 2,58 (s, 2H);

2.56 (m, IH); 1,04 (2s, 6H).

Compostos II, 12, 13 e 14

1-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-2-(l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etilamino)-etanol·

A preparação dos isómeros R,R,R, R,S,S, S,S,S e S,R,R foi descrita anteriormente no Exemplo 1.

Também a preparaçao dos compostos que seguem no Quadro 4 foi descrita anteriormente no Exemplo 1.

-36Quadro 4

Compostos intermédios de fórmula geral VIII

VIII

Composto R₂ ^R3 ^R4

Estereoqulmica

Ml	-och₂o-	H	CH(CH₃)Ph	R,R,R
M2	-och₂o-	H	1 f	S,R,R
M3	-och₂o-	H	r 1	R,S,S
M4	-och₂o-	H	1 r	s,s,s

Os exemplos que compostos da presente çoes farmacêuticas:

se seguem exemplificam a forma como os invenção se podem incorporar em composi-37-

Exemplo PI. Aerossol para inalaçao

Composto de acordo com o Exemplo 1 ou 2 Trioleato de sorbitano

Frigen 11/12/114 até

Exemplo P2. Comprimidos

Cada comprimido contém:

Compostos de acordo com o Exemplo 1

Amido de milho

Lactose

Povidona

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Exemplo P3. Supositórios

Cada supositório contém:

Composto de acordo com o Exemplo 1

Palmitato de ascorbilo

Base para supositórios (Imhausen H) até

0,75 g 0,20 g

100,0 g

6,0 mg 78,0 mg 125,0 mg

7,0 mg 13,0 mg

1,6 mg

6,0 mg 1,0 mg

000,0 mg

-38Exemplo P4. Xarope

Compostos de acordo com o Exemplo 1

Glucose líquida

Sacarose

Ácido ascórbico

Pirossulfito de sódio

Edetato de dissódio

Essência de laranja

Cor certificada

Água purificada

Exemplo P5. Solução para inalação

Composto de acordo com o Exemplo 1 Pirossulfito de sódio

Edetato de dissódio

Cloreto de sódio

Água purificada

0,060 g 30,0 g 50,0 g

0,1 g

0,01 g

0,025 g

0,015 g até 100,0 ml

0,75 g 0,10 g 0,10 g 0,85 g até 100,0 ml

Exemplo P6. Solução para administração rectal (Ampolas rectais)

Composto de acordo com o Exemplo 1	6,0	mg
Pirossulfito de sódio	1,0	mg
Edetato de dissódio	0,3	mg

Água estéril até Exemplo P7. Comprimidos sublinguais	3,0	ml
Composto de acordo com o Exemplo	1	3,0	mg
Lactose		83,0	mg
Sacarose		87,0	mg
Acácia		10,0	mg
Talco		5,0	mg
Estearato de magnésio		1,0	mg
Exemplo P8. Gotas
Composto de acordo com o Exemplo	1	0,60	g
Ácido ascórbico		1,00	g
Pirossulfito de sódio		0,10	g
Edetato de dissódio		0,10	g
Glucose líquida		50,00	g
Álcool absoluto		10,00	g
Água purificada	até	100,0	ml

Exemplo P9

Um composto de acordo com o Exemplo 1 com estereoquímica R,S micronizou-se para se obterem partículas de dimensão apropriada para a terapêutica inalatória. Acondicionou-se a subs_Λ D tancia em po no inalador Turbuhaler .

-40t ' 7'

A dose habitual diária da substância activa varia grandemente, dependendo de vários factores como, por exemplo, exigências individuais do doente, a via de administração e a doença.

De um modo geral, as doses orais e parentéricas devem estar compreendidas entre 0,5 e 15 mg por dia de substância activa. A substância activa também se pode incluir sob a forma de composições farmacêuticas contendo uma associaçao do composto activo com brometo de Ipratrópio ou Budesonido.

Avaliação farmacológica

1. Estudo na cobaia, in vivo, da duração da acção broncodilatadora

A. Método

Neste estudo utilizaram-se cobaias em vigília. Os compostos de acordo com os Exemplos 1 e 2, salmeterol e terbutalina, foram administrados por via inalatória ou por instilação na traqueia depois do que os animais foram provocados com uma névoa de hista mina após diferentes intervalos de tempo.

a. Inalação

Colocaram-se as cobaias em caixas de plástico e libertaram-se os compostos em ensaio mediante uma nebulisação contínua durante 15 minutos.

-41b. Instilação traqueal

Anestesiaram-se ligeiramente os animais por inalação de efrano. Instilaram-se os compostos em ensaio através de uma cânula fina na bifurcação da traqueia. Nos animais que constituíam o controlo instilou-se solução de cloreto de sódio.

c. Processo de provocação

Após a administração, de acordo com uma das vias mencionadas anteriormente, colocaram-se os animais em gaiolas de plástico transparente e provocaram-se com histamina em aerossol.

nevoeiro de aerossol foi gerado no nebulisador a partir de uma -3 solução que continha 0,5-1,0 x 10 mole/1 de histamina em glicerol a 3Z. Esta concentração produziu o aparecimento de uma respiração dispnótica definida nos animais de controlo em 2 ou 3 minutos. Esta fase foi habitualmente indicada por observação, algumas vezes também através de um ensaio cego ou foi registada mediante a aplicação de uma cinta escalonada (strain-gauge belt) (ver O.A.T. Olsson in Acta Allergologic 26 (1971) 438).

Uma quantidade crescente do agente espasmolítico administrada em seguida permite o prolongamento, dependente da dose, da capacidade dos animais para resistirem a este espasmo histamínico.

Logo que a respiração dispnótica se apresentou, retiraram-se as cobaias do meio com histamina, visto que os mesmos animais deveriam ser expostos à histamina não só após 30 minutos mas também 3,6 e 9 horas depois da administração do fãrmaco.

Em algumas das experiências os animais foram provocados com metacolina em substituição da histamina, para excluir qualquer efeito eventual antihistamínico do fármaco ensaiado.

B. Resultados

Os agonistas dos receptores-β salmeterol e terbutalina foram ambos utilizados na terapêutica inalatória e escolhidos como compostos de referência neste estudo em que o novo agonista-β , de acordo com a presente invenção, se avaliou no que se refere à duraçao da acçao das actividades broncodilatadoras.

De um modo geral, as potências iniciais dos novos compostos de acordo com os Exemplos 1 e 2 são aproximadamente as mesmas que a da terbutalina mas cerca de 10 vezes menores do que as do salmeterol. A duração da acção, calculada a partir de uma taxa equipotente é, contudo, prolongada, nos novos compostos da presente invenção e com o salmeterol quando se compara com a terbutalina. Em comparação com o salmeterol, a duração do efeito dos novos compostos, parece ainda ser algo mais prolongada.

Os compostos apresentados no Quadro 5 são 1-(4-hidroxi)-3-(£-metoxibenzilamino)-fenil-2-(l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil ) -etil ) -amino ) -etanóis quer sob a forma de uma mistura racémica quer sob a forma de um dos seus isómeros.

Quadro 5

	A	capacidade dos fármacos para produzirem
Administração intratraqueal em mole/kg	um atraso (em minutos) no respiração dispnótica com de histamina após 0,5 e 6	aparecimento da a administração horas
			0,5 h	6 h
(R,S+S,R) :	lxlO^-8		7	6
(R,S+S,S) :	lxlO^-8		6	5
(R,R+S,R) :	lxlO^-7		7	3
(R,R)	5xl0^-8		7	3
(R,S) :	5xl0^-9		6	5
Terbutalina	(ref.)	lxlO'⁷	7	2

Solução salina (controlo)

Z2 2

As quantidades instiladas, produzem, aproximadamente, uma protecção igualmente eficaz (6 a 7 minutos) contra provocação histamínica 30 minutos após a administração do composto de ensaio. O grau de protecção , 6 horas após a instilação do composto do ensaio, indica a duraçao da actividade broncospasmolítica.

-Μ-

II. Estudo do efeito broncospasmolitico e da estimulação cardíaca em cobaias anestesiadas

A finalidade deste estudo foi comparar os agonistas ^5-receptores de acordo com a presente invenção com o salmeterol e a terbutalina na capacidade para inibirem o espasmo respiratório nas cobaias anestesiadas, após injecçao endovenosa ou após inalação. Além disso, avaliou-se a influência dos compostos testados na frequência cardíaca.

Métodos

a. Administração endovenosa

Utilizaram-se neste estudo cobaias de ambos os sexos.

Obteve-se a anestesia com pentobarbital endovenoso. Instilou-se uma cânula traqueal e ventilaram-se os animais artificialmente com um volume respiratório constante. A pressão intratraqueal (ITP) foi avaliada por um transdutor de pressão. 0 aumento na ITP acima da taxa de pressão básica, que indica um espasmo respiratório, foi provocado pela histamina perfundida na veia jugular durante 20 segundos de 7 em 7 minutos e em quantidades que produziam uma pressão intratraqueal máxima compreendida entre 4 e 6 kPa. Para seguir os efeitos cardiovasculares dos fármacos utilizados, registou-se a tensão arterial na artéria carótida por meio de um transdutor de pressão. A pulsação, que indica a frequência, foi registada por um tacógrafo que indica a frequência cardíaca.

-45Os compostos de ensaio injectaram-se 3 minutos antes da perfusão de histamina e considerou-se a diminuição em percentagem da pressão intratraqueal (ITP) como a medida da actividade broncospasmolítica. A influência sobre a frequência cardíaca foi avaliada após injecções cumulativas; deu-se uma nova injecção quando a antecedente produziu um estado estacionário na frequência.

b. Administração por inalaçao

Os compostos de ensaio nebulisaram-se produzindo uma neblina que foi introduzida no animal através de uma cânula respiradora traqueal. Continuou-se a inalaçao durante 15 minutos para cada concentração do composto em ensaio. 0 efeito broncodilatador sobre a frequência cardíaca calculou-se como a frequência redução e percentagem da pressão intratraqueal (ITP). 0 efeito sobre a cardíaca determinou-se após um aumento cumulativo das concentrações das soluçoes nebulisadas. As avaliações do efeito foram consideradas no estado estacionário utilizando três concentrações diferentes.

B. Resultados a. Efeitos respiratórios

Os três agonistas dos receptores-β utilizados, os compostos de acordo com o Exemplo 2, salmeterol e terbutalina, demonstraram

todos uma inibição dependente da dose de broncospasmo provocado peia histamina após injecção ou após inalação. 0 salmeterol foi o composto mais activo e com uma potência pelo menos 10 vezes superior ã dos outros dois fármacos quando injectado e cerca de 5 vezes quando inalado. A injecção de 5x10 . mole/kg de salmeterol, 5x10 mole/kg do composto de acordo com o Exemplo 2 ou q 1x10 mole/kg de terbutalina forneceu cerca de uma redução de 50Z na pressão intratraqueal.

b. Efeito na frequência cardíaca efeito na frequência cardíaca foi dependente da dose e pareceu principalmente depender duma actividade directa do composto do ensaio em vez de ser um resultado de uma modificação da tensão arterial. Foi possível demonstrar uma influência depen dente da dose sobre a frequência cardíaca, não somente após injecção endovenosa mas também após inalaçao quando se injectou salmeterol ou terbutalina a frequência cardíaca foi superior à obtida com o composto da presente invenção e uma dose de 1x10 ? mole/kg de salmeterol e terbutalina aumentou a frequência cardíaca em cerca de 30 batimentos/minuto. Para alcançar o mesmo aumento na frequência cardíaca com os compostos da presente invenção, tem que se administrar uma dose pelo menos 10 vezes superior. A inalação de 5x10 mole/litro de salmeterol aumentou a frequência cardíaca em cerca de 15 batimentos/minuto. 0 mesmo aumento da frequência cardíaca foi produzido com 5x10 mole/1 pelos compostos talina se situe da presente invenção, embora o efeito da terbuentre os dois.

A relação entre o efeito sobre o sistema respiratório e sobre o coraçao é a mesma para o composto de acordo com o Exemplo 2 e para o salmeterol, quando os fármacos sao injectados Contudo, esta relaçao nao parece ser a mesma quando por inalaçao Neste caso, o composto de acordo com o Exemplo 2 demonstra um efeito mais reduzido sobre a frequência cardíaca do que o salmeterol.

Conclusão

Os compostos de acordo com a presente invenção têm uma duração de acção mais longa do que a terbutalina. Além disso, exibem menor efeito no coraçao do que o salmeterol.

A melhor forma de realizar a presente invenção conhecida até ao momento é utilizar o composto l-(R)-(4-hidroxi)-3-(£-metoxibenzilamino)-fenil-2-[(1-metil-1-(S)-3,4-(metilenodioxifenil)-etil)-amino]-etanol.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo pare a preparação de compostos de fórmula geral

R3 (X) na qual e R₂, iguais 012 diferentes;

um átomo de hidrogénio ou de xi, OCH„ ou OC-.H- ou R, e R j 2 o i 2 representam, cada um, um nalogéneo ou um grupo hidrc formam, considerados conjun tamente, uma cadeia --O-Cí^-O— ou -O--CF2^-O^-;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CO-Ry na qual representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 16 átomos de carbono, arilo, -NKCH^ ou -N(CH₃)₂;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo hidroxi, OCH^ ou OC^H^, e-dos'-seus sais^! aceitáveis sob o-ponto-de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (VI) na qual , R₂ e R^ têm os significados definidos antes e R^ representa um grupo

CH₃ para se obter um composto de fórmula geral (VII ) na qual

R^, R_, , R^ e R^ têm os significados definidos antes, e de se fazer reagir o composto resultante de fórmula geral VII, citada antes, com hidrogénio e um catalisador apropriado e com um composto de fórmula geral na qual

Rg bem os significados definidos antes, para se obter, após hidrogenaçao, um composto de fórmula geral X sob a forma de um isómero puro, um racemato ou uma mistura de isõmeros.
2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual Rg representa um átomo de flúor, cloro ou bromo e R^ representa um grupo arilo com 3 a 8 átomos de carbono, de preferência com 6 átomos de carbono, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um isómero óptico substancialmente puro.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual R^ e R^ formam, considerados conjuntamente, uma cadeia -O-CH^-O-, representa um átomo de hidrogénio, R_ representa um átomo de hidrogénio e

R representa um grupo OCR-,, caracterizado pelo facto de se uti6 -j lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma mistura de isõmeros R,S e S,S, de 1-(4-hidroxi)-3- (p-metoxibenzilamino) -fenil-2--^ / l-metil-2- (3,4-metilenodioxifenil)-etil_7-amino -etanol ou dos seus sais aceitáveis sob o y

ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do racemato dos isõmeros R,S e S,R do l-(4-hidroxi)-3-(p-metoxibenzilamino)-fenil-2-Z l-metil-2-(3,4-metilenodioxifenil)-etil_/-amino ^-etanol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7 . paraçao do fenil-2- 4

Processo de acordo com a reivindicação I, para a preisõmero do 1-(R)-(4-nidroxi)-3-(p-metoxibenzilamino)Γl-metil-2- (S)-(3,4-metilenodioxifenil)-etil_7~amino i-etanol ou dos seus rico, caracterizado correspondentemente sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêupelo facro de se utilizarem compostos iniciais substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto resultante com ácido clorídrico para se obter o cloridrato correspondente.
9.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento do espasmo brônquico, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral. X, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia,