HUT58043A - Process for producing bronchospasmolysant compounds and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing bronchospasmolysant compounds and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT58043A
HUT58043A HU901854A HU185490A HUT58043A HU T58043 A HUT58043 A HU T58043A HU 901854 A HU901854 A HU 901854A HU 185490 A HU185490 A HU 185490A HU T58043 A HUT58043 A HU T58043A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
compound
formula
lake
hydrogen
Prior art date
Application number
HU901854A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901854D0 (en
Inventor
Otto Agne Torsten Olsson
Peter Juhan Pedaja
Leif Ake Svensson
Carl Bertil Waldeck
Kjell Ingvar Leopold Watterlin
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of HU901854D0 publication Critical patent/HU901854D0/hu
Publication of HUT58043A publication Critical patent/HUT58043A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Eljárás hörgőgörcsoldó vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Aktiebolaget Draco, Lund, Svédország
Feltalálók: OLSSON Ottó Agne Torsten, Lund,
PEDAJA Peter Juhan, Lund,
SVENSSON Leif Xke, Lund,
WALDECK Cári Bertil, Sandby,
WETTERLIN Kjell Ingvar Leopold, Sandby,
Svédország
A bejelentés napja: 1990. 03. 27.
Elsőbbsége: 1989. 03. 28. /8901060-7/ Svédország • · · ·
- 2 A találmány tárgyát terápiás hatású uj vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi, valamint a vegyületek felhasználása orvosi célokra.
i
A találmány szerint előállított vegyületek elsősorban görcsoldó hatásúak és különböző eredetű, reverzibilis, eldugulással járó tüdőpanaszok, kiváltképpen asztmás állapotok kezelésében hatásosak. A vegyületek, ha a megfelelő sztereokémiái konfigurációval rendelkeznek, inhalálás után hosszabb ideig tartó terápiás hatást mutatnak, mellékhatásokat viszont csökkent fokban, elsősorban csökkent szivstimuláló hatást.
Kívánatos, hogy találjunk olyan hörgőtágitó szereket, amelyek hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a kereskedelemben kapható anyagok. A hosszabb hatástartam lehetővé teszi, hogy a szer az asztmás betegnek elegendő védettséget adjon éjszaka és a kora reggeli órákban is, amikor az asztma rendszerint a legrosszabb. Az inhalációs terápiában rendszeresen használt hörgőtágitó gyógyszerek, például a fenoterol, salbutamol, terbutalin és bitolterol hatástartama általában csak 4-6 óra, és ezért nem ad megfelelő védettséget az éjszaka folyamán, ha lefekvéskor veszik be. A bitolterolt Kass I. és Mingo T.S. ismertette /Chest, 78, 283 /1980/: A new longacting bronchodilator with reduced chronotopic effectsJ. A 4 072 760 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan vegyületeket ismertet, amelyek szerkezetileg közeli rokonságban vannak a jelen találmány szerintiekkel, de csak rövid ideig hatnak.
- 3 Hosszú ideig ható hörgőgörcsoldó hatású vegyületek előállítására történtek kísérletek, az irodalom például a formoterolt és a szalmeterolt ismertette. A probléma azonban az volt, hogy olyan hörgőgörcsoldó hatású vegyületeket találjunk, amelyeknek egy mikronizált anyag aeroszoljának inhalálása után legalább 12 órán át tartó, klinikailag hasznosítható hatástartama van. Az is kívánatos, hogy ezek a vegyületek szorosan kötődjenek a tüdőszövethez, úgy, hogy a hatóanyagoknak csak kisebb mennyiségei jussanak az általános keringésbe. Ily módon minimálisra csökken a szisztémás mellékhatások, igy a szivdobogásérzet és remegés előidézésének kockázata.
Azt találtuk, hogy a /X/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik - a képletben R^ és R2 azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi- vagy halogéncsoport vagy R^ és R^ együtt -O-CH2-O- vagy -O-CF2-O- láncot képez, R^ hidrogénatom vagy metilcsoport,
R5 hidrogénatom vagy -CO-R?, amelyben R? 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, arilcsoport, -NHCH^ vagy -N/CH^/^ és
R, hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi vagy o
halogéncsoport igen hatásosak és hosszú ideig tartó hörgőgörcsoldó hatással rendelkeznek, főképpen, ha a vegyületeket lokálisan juttatjuk a tüdőhöz, például a vegyületek aeroszollá vagy » ·♦*
- 4 köddé alakított formájának belélegzése után.
A fenti /X/ általános képletű vegyületekben az arilcsoport 3-8 szénatomos, előnyösen 6 szénatomos és a halogéncsoport fluor-, klór- vagy brómcsoport. A találmány szerinti előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói elsősorban a savaddiciós sók. A sókat szokás szerint úgy állítjuk elő, hogy az ilyen sókat képezni tudó vegyületeket megfelelő, fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatjuk. Megfelelő szerves savak például az ecetsav, hangyasav, citromsav, borkősav, maleinsav, borostyánkősav és benzoesav. Megfelelő szervetlen savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav.
A találmány szerint előállított vegyületek kisfoku, nem-kivánatos szív- és érrendszeri mellékhatásokat is mutatnak. Az uj vegyületeknek mind a farmakológiai hatása, mind pedig hatásának időtartama nagy mértékben függ a fenil-etanol-amin-láncban lévő benziles sztereogén szénatom és l
a nitrogénatomon lévő szubsztituensben lévő sztereogén szénatom sztereokémiái konfigurációjától. így optimális farmakológiai hatást csak a benziles helyzet R-konfigurációjával kapunk, és a hatás időtartama akkor optimális, ha a i nitrogénatom szubsztituens-csoportja S-konfigurációju.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R^ és R2 -OCH2~O- vagy -O-CF2~o- láncot képez, R^ hidrogénatom vagy metilcsoport, R<_ hidrogénatom és R^ metoxicsoport.
- 5 Elsősorban előnyös találmány szerinti vegyület a racém /R,S + S,R izomerek/ és a racém /R,R + S,S izomerek / 1-[/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenilj-2 - £/1-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoJ-etanol.
Még előnyösebb találmány szerinti vegyület az 1-/R/-/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil-2-[/1-/S/-metil-2-/3.4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoJ-etanol izomer.
A /X/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az /V/ képletű 4-benzil-oxi-3-nitro-sztirol-oxidot egy /VI/ általános képletű vegyülettel - a képletben R^, R2 és R^ a fenti jelentésüek és hidrogénatom vagy 1-fenil-etilcsoport - reagáltatjuk, s igy egy /VII/ általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R^, R2, R^ és R4 a fenti jelentésüek -, majd a /VII/általános képletü vegyületet hidrogénezzük, s igy közvetlenül vagy egy /VIII/ általános képletű vegyületen keresztül egy /IX/ általános képletű vegyülethez - a képletben R^, R2 és R^ i
a fenti jelentésüek - jutunk, ezután a /IX/ általános kép( letü vegyületet egy /XI/ általános képletű vegyülettel a képletben Rg a fenti jelentésű - és platina-oxid vagy palládium/szén jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk, s igy θ9Υ /χ/ általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R,- hidrogénatom és R^, R2, R^ és Rg a fenti jelentésüek mint tiszta izomert vagy az alábbiakban ismertetett, lehetséges sztereoizomerek különböző mennyiségeinek keverékeként.
A vegyületek előállításának általános módszerét az
I £eJ reakcióvázlat szemlélteti //E^J+/E27/.
• · · · · · • · · · · · · · *
- 6 A eljárás
Ezt az eljárást a tiszta sztereoizomerek és epimerek előállítására használjuk, amelyek csak a benziles helyzet konfigurációjában különböznek /R^, R2 és Rg a fenti jelentésüek/. Az eljárást az £Aj reakcióvázlat szemlélteti / + ZA2J / . A reakcióvázlat szerint az /V/ képletű vegyületet egy /VI/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, az igy kapott /Vlla/ általános képletű diasztereomereket átkristályositással vagv kromatográfiával szétválasztjuk, az ezután előállított /Villa/ általános képletű diasztereomereket kromatográfiával szétválasztjuk, és a /IX/ és /XI/ általános képletű vegyületeken keresztül állítjuk elő a /Xa/ általános képletű vegyületeket.
B eljárás
Ezt az eljárást a racemátok és racemátkeverékek előállítására használjuk /R^, R2, R^ és Rg a fenti jelentél süek/. Az eljárást a £bJ reakcióvázlat szemlélteti /fB^ + fB^/.
A reakcióvázlat szerint az /V/ képletű racemátot egy /Vla/ általános képletű racemáttal reagáltatjuk, az igy kapott /Vllb/ általános képletű diasztereomereket /ha R2=H/ kromatográfiásan szétválasztjuk, majd egy /IX/ általános képletű vegyületen át jutunk a /Xb/ általános képletű vegyülethez.
···· • · · ·
- 7 A kiindulási vegyületek előállítása
A /VI/ általános képletű aminok előállítása
C eljárás
A tiszta enantiomerek előállítása
Megfelelően szubsztituált l-fenil-2-propanonokat reagáltatunk R- vagy S-metil-benzil-aminnal, majd az igy kapott imint Raney-nikkellel redukálva állítjuk elő a /VIc/ általános képletű tiszta R,R-, illetve S,S-amint a /0/ reakcióvázlat szerint, amelyben R^ és R2 a fenti jelen tésüek.
D eljárás
A /VI/ általános képletű racém aminok előállítása
Megfelelően szubsztituált benzaldehidet reagálhatunk egy /111/ általános képletű nitro-alkánnal, majd az igy kapott vegyületet redukálva állítjuk elő a /Vla/ áltai lános képletű amint a [dJ reakcióvázlat szerint. A képletekben R^, R2 és R3 a fenti jelentésüek.
I
Epoxidok
Racém 4-benzil-oxi-3-nitro-sztirol-oxidot állítunk elő a Kaiseo és munkatársai által leirt módszerrel [J. Med. Chem. 17, 49 /1974/J.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1^__p_é_l_d_a
Előállítás az A eljárás szerint ···· ·
- 8 1—/R/ —/4-Hidroxi-3-/metoxi-benzil-amino/-fenil/-2-//1-/S/-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-amino-etanol /X/
1-/4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil/-2-/N-metil-benzil-l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil//-etil-amino-etanol /VII/ /R,S,S- és S,S,S-izomerek/
23,9 g /88 mmól/ 4-benzil-oxi-3-nitro-sztirol-oxidot /V/ és 24,9 g /88 mmól/ /S,S/-N-l-fenil-etil-l-/1,3-benzodioxol-5-il/-2-propánamint /VI/ nitrogénatmoszférában 150°C-on keverünk 15 órán át. A nyersterméket etil-acetátban feloldjuk, tömény sósavat adunk hozzá és az ol-
I dószert lepároljuk. így a nyers hidrokloridot kapjuk szilárd formában. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályositva 17,3 g S,S,S- és R,S,S-izomert /85:15/ kapunk. Az anyalugot bepárolva még 29 g nyers R,S,S- és S,S,S-izomert /70:30/ kapunk. A tömény anyalugot kovasavgélen petroléter /etil-acetát 2,5:1 arányú keverékével flash-kromatografálva
21,3 g izomerkeveréket /70:30/ kapunk. A tiszta R,S,S-, illetve S,S,S-izomereket ismételt flash-kromatográfiával vagy kovasavgélen acetonitrillel kromatografálva állítjuk elő
MMR-spektrum /R,SS-izomer, CDClg/:
7,85/d,lH/, 7,54-6,33/m, 15H/, 5,87/m, 2H/, 5,23/s, 2H/, 4,58/dd, 1H/, 4,08/q, 1H/, 3,06-2,5.4/m, 4H/, 2,09/dd, 1H/, 1,50/d, 3H/, 0,96/d, 1H/.
/S,S,S-izomer/:
7,79/d, 1H/, 7,47-6,28/m, 15H/, 5,89/dd, 2H/, 5,23/s, 2H/, 4,40/dd, 1H/, 4,08/q, 1H/, 3,18/m, 1H, 2,84-2,39/m, 4H/, 1,44/d, 3H/, 1,01/d, 3H/.
i i
- 9 Az R,R,R- és S,R,R-izomereket a fentieknek megfelelően állítjuk elő.
1-/4-Benzil-oxi-3-amino-fenil/-2-/N-metil-benzil-l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-amino-etanol /VIII/ /R,S,S— és S,S,S-izomerek
10,8* g /20 mmól/ megfelelő nitrovegyületet /R,S,S/S,S,S arány 70:30/ 250 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 23 g /100 mmól/ SnCl2«2H20-t adunk, és az oldatot 60°C-ra melegítjük, majd 50 perc alatt 400 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet 60°C-on még 40 percig keverjük, majd 150 ml-re koncentráljuk és 350 ml 0,5n vizes nátrium-hidroxidot és 200 ml dietil-étert adunk hozzá. A vizes fázist dietil-éter további hozzáadásával extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, igy 7,9 g olajos terméket kapunk. Ezt a terméket kovasavgélen acetonitrillel kromatografálva 4,5 g tiszta R,S,S-izomert és 1,5 g S,S,S-izomert kapunk.
MMR-spektrum /R/S,S-izomer, CDCl^/:
7,46-6,33/m, 16H/, 5,87/d, 2H/, 5,09/s, 2H/, 4,54/dd, 1H/, 4,08/q, 1H/, 3,O5-2,O2/m, 5H/, 1,50/d, 3H/, 0,97/d, 3H/.
/S,S,S-izomer/:
7,43-6,25/m, 16H/, 5,85/d, 2H/, 5,05/s, 2H/, 4,38/dd, 1H/, 4,08/q, 1H/, 3,11/m, 1H/, 2,81-2,36/m, 4H/, 1,41/d, 3H/, 0,95/d, 3H/.
Az R,S,S izomer monohidrokloridját úgy állítjuk
I elő, hogy 0,58 ml acetil-kloridot 180 ml metanollal reagáltatunk, majd hozzáadjuk a bázist /4,5 g/, és az elegyet be• ♦ · · · « • · · ♦ · · · • ····« ·«··· ···· · ·* * pároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, igy 4,3 g monohidroklorid sót kapunk.
A fentieknek megfelelően állítjuk elő az S,R,Rés R,R,R-izomereket is.
/R/-1- / 3-Amino-4-hidroxi-fenil-2-// S/-l-metil-2- /3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-aminoj-etanol /IX/
4,3 g /8 mmól/ előző fejezet szerinti vegyületet /R,S,S-izomer/ mint hidrokloridot 75 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, és a reakciókeveréket kb. 2,7 bar nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A metanolos oldatot szűrjük, és ezt a szürletet használjuk a következő művelethez. A /IX/ képletű vegyület S,S,S-, R,R,R- és S,R,R-izomerjeit hasonló módon állítjuk elő.
1-/ R/ — /4-Hidroxi-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil/-2-/71/S/-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoj-etanol /X/ ml /16 mmól/ p-ánizsaldehidet adunk a /IX/ képletü vegyület R,S,S-izomerjének fentiek szerint készített metanolos oldatához. A reakcióelegyet 30 percig visszai folyatással forraljuk, 30 mg platina-oxidot adunk hozzá és 1,5 órán át körülbelül 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük.
A 90% tisztaságú nyerstermék kitermelése 2,3 g. A bázist kovasavgélen kloroformmal kromatografáljuk és etanolos kénsavat adunk hozzá, igy 1,2 g tiszta vegyületet /IV/ kapunk szulfát alakjában.
• * · • * · ·
- 11 MMR-spektrum /R,S-izomer, DMSO/:
7,3-6,40/m, 10H/, 5,99/s, 2H/, 4,52/d, 1H/, 4,23/s, 2H/,
3,71/s, 3H/, 3,08/bs, 1H/, 2,89-2,44/m és DMSO/,
0,99/d, 3H/.
Hasonló módon állítjuk elő a /X/ képletű vegyület S,S-, S,R- és R,R-izomerjeit.
MMR-spektrum /S,S-izomer/:
7,31-6,42/m, 1OH/, 5,98/s, 2H/, 4,53/m, 1H/, 4,26/s, 2H/,
3,74/s, 3H/, 3,1/m, 1H/, 2,90-2,45/m és DMSO/, l,O2/d, 3H/.
2r__p_é_l_d_a
Előállítás a B eljárás szerint
Az l-/4-hidroxi-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil-2-/71-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoj-etanol racemátjainak /R,S+S,R izomerek/ előállítása l-/4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil-2-//l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil//-etil/-amino-etanol/VII/ /az R,R-, R,S-, S,Sés S,R-izomerek különböző keverékei/.
1,4 g /5 mmól/ /R/S/-4-benzil-oxi-3-nitro-sztirol-oxidot és 1,1 g /6 mmól/ /R/S/-1-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-2-amino-propánt /VI/ 10 ml metanolban 20 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a metanolt lepároljuk, a nyers
I izomerkeveréket dietil-éterben feloldjuk, az R,S- és S,R-izomerek kikristályosodva 0,4 g racemátot adnak.
• ···· · ···* · ···* * ·« · ·
- 12 /Az R,R- és S,S-izomereket eltávolitottuk/.
MMR-spektrum /CDCl^/:
7,8/d, 1H/, 7,5-6,5/m, 10H/, 5,9/s, 2H/, 5,2/s, 2H/, 4,6/dd, 1H/, 3,0-2,5/m, 5H/, 1,2/d, 3H/.
A racemátot etanolban, palládium/szén katalizátorral hidrogénezzük, igy kapjuk a megfelelő amino-fenolt /IX/. Ezt a vegyületet az előzőekben leirtak szerint p-ánizsaldehiddel reagáltatjuk, igy kapjuk az előzetesen leirt vegyület /X/ racemátját /R,S- + S,R-izomerek/. Az R,R- + S,S-izomerkeveréket a /VII/ vegyület előzetesen eltávolított izomerkeverékéből állítjuk elő.
Általános eljárás a /X/ általános képletű vegyületek előállítására
A megfelelő nitrovegyület /VII/ hidrokloridját etanolban feloldjuk. Az oldathoz 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten körülbelül 3,4 bar nyomáson 4-20 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szürlethez benzaldehidet vagy p-metoxi-benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatással forraljuk, majd platina-oxidot adunk hozzá és körülbelül 1 bar nyomáson 5-24 órán át vagy körülbelül
3,4 bar nyomáson 45 percig hidrogénezzük. A nyers hidrokloridot éterrel mossuk, a bázist etil-acetáttal felvesszük és kovasavgélen, eluensként kloroform/metanol 10:2 arányú keverékével kromatografalva tisztítjuk. A tiszta bázist azután hidrokloriddá vagy szulfáttá alakítjuk.
3r__p_é_l_d_a
1-/4-Hidroxi-3-benzil-amino-fenil-2-/l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-étil-amino/-etanol /X/ /R,S+S,R+R,R+S,S keverék/
2,4 g nitrovegyületből /VII/ 0,7 g palládium/szén,
I
1.1 g benzaldehid és 40 mg platina-oxid hozzáadásával
1.2 g hidrokloridot állítunk elő.
MMR-spektrum /DMSO-Dg mint oldószer és referenciaanyag/cf :
7,4-6,4/m, UH/, 6,01/s, 2H/, 5,90/d, 1H/, 5,35 /bs, 1H/, 4,72 /m, 1H/, 4,35/s, 2H/, 3,37/s, 3H/, 3,1-2,9/m, 4H/, l,10/d,3H/.
M__p_é_l_d_a
1-/4-Hidroxi-3-p-metoxi-benzil-amino-fenil/-2-/l-metil-2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil-amino/-etanol /X/ /R,S+S,S keverék/
5,2 g nitrovegyületből /VII/, 0,5 g palládium/szén, 3/0 9 p-metoxi-benzaldehid és 50 mg platina-oxid hozzáadásával l,0g terméket állítunk elő hidroklorid alakjában. MMR-spektrum /mint fent/£ :
7,28/d, 2H/, 7,0-6,5/m, 8H/, 4,6/m, 1H/, 4,22/2H/, 3,74/9H/, 3,7-2,8/m/, 1,2/d, 3H/.
51___p_é_l_d_a
1-/4-Hidroxi-3-p-metoxi-benzil-amino-fenil/-2-/1,1-dimetil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-amino/-etanol /X/ /R/S racemát/
5,0 g nitrovegyületből /VII/, 0,3 g palládium/szén, υ
4,9 ml p-metoxi-benzaldehid és 30 mg platina-oxid hozzáadásával 3,1 g terméket állítunk elő hidroklorid alakjában.
MMR-spektrum /mint fent/ <T :
7,3/d, 2H/, 6,9-6,4/m, 8H/, 6,0/s, 2H/, 5,93/m, 1H/,
5,24/bs, 1H/, 4,73 /bd, 1H/, 4,25 /s, 2H/, 3,70/s, 3H/, 3,37/s,2H/, 2,89/bm és s, 5H/, 1,19/s, 3H/.
6r__p_é_l_d_a l-/4-Hidroxi-3-p-metoxi-benzil-amino-fenil/-2-/l-metil-2-/p-metoxi-fenil/-etil-amino-etanol /X/ /R,S+S,S keverék/
7,7 g nitrovegyületből /VII/, 0,3 g palládium/szén,
6,5 g p-metoxi-benzaldehid és 30 mg platina-oxid hozzáadásával 0,6 g terméket állítunk elő szulfát alakjában. MMR-spektrum /mint fent/ :
7,28/d, 2H/, 7,14-6,36/m, HH/, 5,12/bs, 1H/, 4,52/m, 1H/,
4,22/s,2H/, 3,72/2d, 6H/, 3,4-2,5/m,incl.DMSO/, 1,0 /d, 3H/.
7x__p_é_l_d_a
1-/4-Hidroxi-3-p-metoxi-benzil-amino-fenil/-2-/l-metil-2-fenil-etil-amino/-etanol /X/
2,5 g nitrovegyületből /VII/ 260 mg terméket állítunk elő szulfát alakjában.
MMR-spektrum /mint fent/6 :
7,4-6,4/m, 12H/, 5,15/s, 1H/, 4,59/bs, 1H/, 4,22/s, 2H/,
3,70/s, 3H/, 3,2-2,5/m, és DMSO/,1,O/dd, 3H/.
I
'Φ
P Φ >
Φ r-I rö •H (0 Ή g 'Φ
λ:
44 44 Φ -P 0) >—1 :p >, Sn Φ > :S 44 Φ rM Λ 'Φ 44 ω 0 a '<Ű í—1 <ö 1 0 φ P φ -P N ω <o tó lD tó
(0 44 Φ
(M r—1 tn n
oj r—! 'íö 'Φ N tó
Λ •*x. Φ 1
»<tí X! tn
P Φ N ÍN
-P (0 tó
• P ül
r—I :O
•P 4J ω
'<0 '01 X 44
g g co 'Φ %
Φ Φ + P 44
O O & Φ '01
aj aj X > g
P P P4 Φ Φ
«—· *— + 44 O
I tó (0
tó ω * W p
X X ω X
σι C/l π- σι *—*
+ + ω +
ω « tó W σι tó X (Λ CQ
x X X X aí X X.
tó CO ΙΛ tó tó tó tó
m cn m m m co
tó tó tó tó tó tó tó tó
O O O O O O O O
o o o O o O tó O o
tótótótótótótótótó ro tó sctótótótótótótóu m SC
O 4J •H r-l i i i i i i i i
o o o o o o o O
CM CM <N CM ÍN CN CM ro CM
tó tó tó tó tó tó tó tó tó
o o o u o o o o o
o o o o o o o Q O
i i i i i i i i i l
'<ΰ
r-H , N
Φ 0 1 x: -η
-P ui -p
'01 N
•H P :O
P H 44
Φ <—1 44
N f—1 4J 'Φ
üi '01 r4 g
10 'fö P
>1 H C Φ
C φ N -P
'Φ ül
£ n aj
r-1 'Oj i—! < x:
aj P
-P 1 c •H
P Φ
P N
1 Φ 05 Η Ό ül
a -i <β
>1'Φ g
tn OcaJ
Φ N
> aj ül
M M
W >
M M M >
VII -OCH^ -Η Η H 0CH3 R,S+S,S keverék
VII Η Η Η H OCH0 R,S+S,S keverék
CM CM ΓΠ 'T U*> <O Γ'
- 16 «««· táblázat
CM ω Ο C '<ΰ I—ι (0 μ r-f '<ΰ
1 U) tó ω ω
Sztereoizomer ω tó ω tó
ω ω ω
tó tó (Λ
tó ι
CM
I—I tó •H ω '(Ö 4-> •Η ω >—ι vaj r-1 )-l '<0 »(tí (O -r-> <—I ι—I M (D
-P a) ι—I tó (Ö
S tn'fd d) n > ω
x: tó tó
tó tó tó
X—* 4>—*
co m m
tó tó tó
u o o
* V—
tó tó tó
u o o
CH(CH^)Ph
cn tó O
1 O t 1 O 1 tó 1 O 1 1 O O tó
1 CM 1 CM CM CM
tó tó tó tó
O o m o O m
1 1 tó 1 1 tó
O o O o O ω
1 O 1 1 o tó
G) G) U
- 17 Az alábbi specifikus példák a 2. táblázatban felsorolt vegyületek előállítását szemléltetik.
S8 vegyület
N-l-/S/-Fenetil-l-fenil-2-/S/-propán-amin
13,4 g /0,1 mól/ fenil-acetont és 10,9 g /S/~ -fenetil-amint 200 ml benzolban Dean-Stark készülékben órán át visszafolyatással forralunk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot etanolban feloldjuk, az oldathoz Raney-nikkelt adunk és éjszakán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. A terméket úgy tisztítjuk, hogy hidrokloridját acetonból vagy etanolból átkristályositjuk. A kitermlés a bázisra 8,1 g.
MMR-spektrum /CDCl^, TMS referenciaanyag/<f:
7,33-7,06/m, 10H/, 3,92/1, lH/,2,87/dd, 1H/, 2,75/szextett, 1H/ 2,48/dd, IH/, 1,29/d, 3H/, 0,90/d, 3H/.
S3 vegyület
N-l-/S/-Fenetil-1-/4-metoxi-fenil/-2-/S/-propán-amin
A fenti módon állítjuk elő, 16,4 g ketonból és
10,9 g /S/-l-fenetil-aminból indulunk ki, a terméket kovasavgél-oszlopon, kloroform/metanol 10:2 arányú keverékével kromatografálva. A kitermelés 12,5 g.
SÍ vegyület
N-l-/S/-Fenetij-l-/1,3-benzodioxol-4-il/-2-/S/-propán-amin
A cim szerinti vegyületet és a megfelelő R,R-izomert a fentiekhez hasonlóan állítjuk elő /1,3-metilén-dioxi/18
-fenil-acetonból.
S5 vegyület
1-/3,4-Metilén-dioxi-fenil/-2-metil-2-/R/S/-amino-propán
360 g /2,4 mól/ piperonal 684 g /7,7 mól/ 2-nitro-propánnal készített oldatát 15°C-on 2,4 mól nátrium-metoxid 360 ml metanollal frissen készített oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 430 ml 5 n kénsavat adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük. A szerves fázist nátrium-szulfittál kezeljük és a terméket toluol/hexán keverékből átkristályositjuk. A kitermelés 247 gjtermék benzolos oldatához 141 g tionil-klorid 250 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatással forraljuk, a feleslegben lévő tionil-kloridot és az oldószert lepároljuk, igy olajos maradékot kapunk, amit izopropilalkoholból átkristályositunk. A kitermelés 140 g.
g /0,1 mól/ fenti vegyületet 200 ml dioxánban feloldunk. Az oldathoz 0,3 g palládium/bárium-szulfát katalizátort adunk és kb. 1 bar nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük és a szürletet bepároljuk, igy olajos maradékot kapunk, amit 150 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 1 g 10%-os palládium/ szén katalizátort adunk és 3,4 bar nyomáson éjszakán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot átkristályositva 11,5 g terméket kapunk. MMR-spektrum /hidroklorid CDCl^-ban, referencia anyag TMS/J: 8,45/-NH3/, 6,8-6,6/aromás/, 5,9/OCH2O/, 2,9/-CH2-/, 1/4/-CH3/.
vegyület
1-/3,4-Dimetoxi-fenil/-2-/R/S/-amino-propán g /0,12 mól/ 3,4-dimetoxi-benzaldehidet
100 ml nitrometánban feloldunk, és az oldathoz 3 ml butilI
-amint adunk. A reakcióelegyet Dean-Stark készülékben 2 órán át visszafolyatással forraljuk, majd bepároljuk, igy barna olajat kapunk. Ezt az olajat izopropilalkoholból, átkristályositjuk, igy 16,6 g terméket kapunk.
16,4 g /0,07 mól/ nitro-sztirolt 8 g litium-aluminium-hidridhez csepegtetünk 1 liter vízmentes éterben. Az elegyet éjszakán át keverjük. Feldolgozás után sárgás olajat kapunk. A termék szulfátját éter/etanol-oldatból állítjuk elő. A szulfát kitermelése 10,4 g.
i
S4 vegyület
1-/3,4-Metilén-dioxi-fenil/-2-/R/S/-amino-propán
Előállítva Beng T.Wo. és munkatársai eljárása szerint /J. Med. Chem. 13 , 26 /1970/J.
vegyület
Hasonló módon l-fenil-2-/R/S/-amino-propánt állítunk elő.
- 20 44 'φ > φ λ:
•H o Φ M Φ +> N táblázat co
tó m tó ι
CM (4 •H cn 'Φ +J H r-I r-{ 'Φ ÍO ι—I W (0 'Φ 'Φ •r-> r~I
Φ
-P Φ r-1 φ • g >i '3 tn n Φ m >
44 tó 4J +j ω
'Φ 'φ '<β 'Φ
Μ g g ω
φ Φ φ φ
> > υ ο
φ Φ φ Φ
tó tó Ρ tó
ω ω tó
ω (Λ +
ω ω tó ω tó
+ + ω ω ω
(Λ ω tó tó ω ω + + +
(Λ ω tó tó ω ω ω tó ω
tó ω tó ω tó tó tó tó tó
/— <—1 Λ JZ
tó 1 tó tó
*-*»
m ΠΊ m
κ κ tó
ω υ ο
«Μ* «Μ»
κ κ tó
υ = ζ : U Ο tó tó tó
t-F* hH xpi *Ί— ·*Γ* xU xU χΜ xU >X« χί-« »Á4 »X« o
ó o 1 O 1 O tó xM 1 O 1 O o
CM CM CM ΓΜ CM CM
tó tó tó tó tó tó
o o O o o o
o o o o Γ0 o o
1 1 1 1 tó 1 1 tó
o u
O xM o
ffl ® ffl
Μ<ΧΙι*·>·«ΓιΓ>»ΌΓ*Ο0σ> Mt-Ht-'l-IWÍ-fWI-IH
110 B -OCH-.O- CH-, H R/S racemát.
Az alábbiakban sepcifikus példákat ismertetünk a 3. táblázatban felsorolt vegyületek előállítására.
Általános eljárás olyan /VII/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében = H
I
4-benzil-oxi-3-nitro-sztirol-oxidot megfelelő aminnal metanolban visszafolyatással forralunk éjszakán át vagy még hosszabb ideig. A termékeket kovasavgél-oszlopon kloroform eluenssel kromatografálva tisztítjuk.
l-/4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil/-2-/l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-amino/-etanol7R,S+S,R racemát és R,R+S,S racemát/
Előállítása ismertetve a 2. példában.
19. vegyület
1- /4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil/-2-/l-metil-2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil-amino/-etanol /R,R, R,S, S,S és· S,R izomerkeverékek/
4,3 g aminból és 5,4 g epoxidból 5,2 g terméket kapunk olaj alakjában.
Általános eljárás olyan /VII/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ = -CH/CH^/Ph
Egy /VI/ általános képletű amint sz'áraz nitrogénáramban 4-benzi]t-oxi-3-nitro-sztirol-oxiddal 150°C-on éjszakán át melegítünk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon kloroform eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk.
• ·
15. vegyület l-/4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil/-2-/N-metil-benzil-N-/l-metoxi-fenil/~2-propil-amino/-etanol /R,S,S+S,S,S izomerkeverék/
5,1 g /VI/ általános képletü aminból és 5,4 g epoxidból 7,7 g olajat kapunk.
MMR-spektrum /CDCl^ és TMS mint referenciaanyag/S :
7,86-6,71/m, 12H/, 5,25/s, 1H/, 5,23/s, 1H/, 4,58/m, 1/2 H/, 4,37/m, 1/2H/, 4,10/m, 2H/, 3,77/3, 1,5H/, 3,75/s, 1,5H/, 3,78/m, 1/2H/, 3,25-2,40/m,/, 2,15/m/, 16/dd, 3H/, l,O/dd, 3H/.
16. vegyület
1-/4-Benzil-oxi—3-nitro-fenil/—2-/N—metil-benzil—N-l-fenil-2-propil-amino / -etanol
4,8 g /VI/ általános képletü aminból és 5,4 g epoxidból 2,5 g olajos terméket kapunk.
110. vegyület
1-/4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil/-2-/1,1-dimetil-l-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-amino-etanol /racemát/
4,8 g /VI/ általános képletü aminból és 5,4 g epoxidból 7,4 g terméket kapunk.
MMR-spektrum /CDCl^ és TMS mint referenciaanyag/ά :
7,85/d, 1H/, 7,52-6,52/m, H/, 5,91/s, 2H/, 5,22/s, 2H/, 4,56/dd, 1H/, 2,91/dd, 1H/, 2,58/s, 2H/, 2,56/m, 1H/, l,O4/2s, 6H/.
- 23 11., 12., 13. és 14. vegyület l-/4-Benzil-oxi-3-nitro-fenil/-2-/l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil-amino/-etanol
Az R,R,R-, R,S,S-, S,S,S- és S,R,R- izomereket az 1. példa szerint állítjuk elő.
A következő 4. táblázat szerinti vegyületeket is az 1. példa szerint állítjuk elő.
4. táblázat
/VIII/ általános képletű köztitermékek
Vegyület R1 R2 R3 R^ Sztereokémiái
Ml -och2o- H CH/CH3/Ph R,R, R
M2 -och2o- H _ II _ S,R,R
M3 -och2o- H R,S,S
M4 -och2o- H _ π _ S,S,S
Az alábbi példák gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.
Pl. példa
Aeroszol inhaláláshoz
Összetétel:
Az 1. vagy 2. példa szerinti vegyület
Szorbitán-tr ideát
FrigenR 11/12/114
0,75 g
0,20 g
100,0 g-ra
- 24 Ρ2. példa ι
Tabletták tabletta összetétele:
1. példa szerinti vegyület 6,0 mg
Kukoricakeményitö 78,0 mg
Laktóz 125,0 mg
Povidone 7,0 mg
Mikrokristályos cellulóz 13,0 mg
Magnézium-sztearát 1,6 mg
P3. példa i
Kúpok kúp összetétele;
1. példa szerinti vegyület 6,0 mg
Aszkorbil-palmitát 1,0 mg
Kupalapanyag /Imhausen H/ 2000,0 mg
P4. példa
Szirup
Összetétel:
1. példa szerinti vegyület 0,060 g
Folyékony glükóz 30,0 g
Szacharóz 50,0 g
Aszkorbinsav 0,1 g
Nátrium-piroszulfit 0,01 g
EDTA-Na2 0,01 g
Narancsesszencia 0,025 g
Színezék 0,015 g
Viz, tisztított 100,0 ml-re
- 25 Ρ5. példa
Inhalációs oldat
Összetétel:
1. példa szerinti vegyület
Nátrium-piroszulfit
EDTA-Na2 i
Nátrium-klorid
Víz, tisztított
0, 75 g
0,10 g
0,10 g
0,85 g
100,0 ml-re
P6. példa Oldat, rektális beadásra
/rektális fiolák/
1. példa szerinti vegyület 6,0 mg
Nátrium-piroszulfit 1,5 mg
EDTA-Na2 0,3 mg
Steril víz 3,0 ml-re
P7. példa
Szublingvális tabletták
Összetétel:
1. példa szerinti vegyület 3,0 mg
Laktóz 83,0 mg
Szacharóz 87,0 mg
Acicia 10,0 mg
Talkum 5,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
i • · · · · • · · «
- 26 Ρ8. példa
Cseppek
Összetétel:
1. példa szerinti vegyület
0,60 g
Aszkorbinsav 1,00 g
Nátrium-piroszulfit 0,10 g
EDTA-Na2 0,10 g
Folyékony glükóz 50,00 g
Vízmentes alkohol 10,00 g
Viz, tisztított 100,0 ml-
P9. példa
Egy 1. példa szerinti, R,S-sztereokémiáju vegyületet inhalációs terápiához megfelelő szemcsenagyságra mikronizálunk. Az anyagot porinhaláló készülékbe /TurbuR haler / öntjük.
A hatóanyagok tipikus napi dózisa tág határok között változik és különböző faktoroktól függ, igy például
I a betegek egyedi kívánalmaitól, a beadás módjától és a betegségtől. Az orális és parenterális dózis általában 0,5-15 mg hatóanyag naponta. A hatóanyag elkészíthető olyan gyógyszerkészítmény formájában is, amely a hatóanyagot ipratropium-bromiddal vagy budesoniddal keverve tartalmazza.
Farmakolőgiai értékelés
1. A hörgőtágitó hatás időtartama, élő tengerimalacokban vizsgálva • · · · «
- 27 A. Eljárás
A kísérlethez öntudatnál lévő tengerimalacokat használtunk. Az 1. és 2. példa szerinti vegyületeket}a szalmeterolt és terbutalint adtuk be inhalálással vagy tracheális /légcsőbe történő/ becsepegtetéssel, majd az állatokat különböző időtartamok után hisztaminköd hatásának tettük ki.
a/ Inhalálás
A tengerimalacokat müanyagdobozokba helyeztük, és a kísérleti vegyületeket 15 percig tartó folyamatos áramlásu porlasztással juttattuk az állatokhoz.
b/ Tracheális becsepegtetés
Az állatokat efrán belélegeztetésével kissé elkábitottuk. A kisérleti vegyületeket vékony kanüllel a tracheális elágazáshoz becsepegtettük. A kontrollállatoknál a csepegtetést sóoldattal végeztük.
c/ A provokációs eljárás
A fenti módszerek egyikével végzett kezelés után az állatokat átlátszó müanyagketrecekbe helyeztük és aeroszollá alakított hisztaminnak kitettük. A ködöt _3 ködfejlesztőben, 0,5-1,0x10 mól/liter hisztamint tartalmazó 3%-os glicerinből fejlesztettük. Ez a koncentráció határozott nehézlégzést idézett elő, ami a kontrollállatoknál 2-3 perc alatt jelentkezett. Ezt a fázist rendszerint • »·
- 28 észleléssel állapítottuk meg, olykor mint vakpróbát is vagy tenzométerrel regisztráltuk fO.A.T. Olsson: Acta Allergologica 26, 438 /1971/J. A görcsoldó gyógyszer növekvő mennyisége meghosszabbítja az állatoknak a dózistól függő azon képességét, hogy a hisztamin-görcscsel szemben ellenállóak legyenek. Amint a nehézlégzés fellépett, a tengerimalacokat a hisztaminlégkörből eltávolítót tűk, mivel ugyanazokat az állatokat a hisztaminnak nemcsak 30 perc után, hanem a gyógyszer beadása után 3,6 és 9 ór-val is kitettük.
Némely kísérletben az állatokat hisztamin hei lyett metakolinnal provokáltuk, hogy a vizsgált gyógyszerek esetleges antihisztamin hatását kizárjuk.
B. Eredmények
A fí) -receptor hatóanyagok a szalmeterol és a terbutalin használatosak az inhalációs terápiában, és ezért ezeket referenciavegyületeknek választottuk ebben a kísérletben, amelyben az uj, találmány szerinti β -receptor hatóanyagokat hörgőtágitó hatásuk időtartamának alapján értékeltük ki.
I
Az 1. és 2. példa szerinti uj vegyületek kezdeti hatása általában körülbelül ugyanaz, mint a terbutaliné, de körülbelül tízszer kisebb mint a szalmeterolé. A hatás időtartama azonban ekvipotens szintről számítva, hosszabb a találmány szerint előállított uj vegyületeknél és a szalmeterolnál, a terbutalinhoz hasonlítva. A szalmeterollal összehasonlítva, az uj vegyületek hatásának időtartama kissé még hosszabb.
Az 5. táblázatban feltüntetett vegyületek az
1-/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil-2-/l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-amino/-etanolok, racém keverék vagy az egyik izomer formájában.
5. táblázat
Vegyület /intratracheálisan beadva mó1/kg/
A gyógyszerek azon képessége, hogy késleltetik /percekben/ a nehézlégzés fellépését hisztaminban, 0,5 és 6 órával beadásuk után
0,5 óra óra
(R,S+S,R): 1x10 8 7 6
(R,S+S,S): lxlO,-8 1 - 6 5
(R,R+S,R): lxlO”7 7 3
(R,R): 5xl0-8 7 3
(R,S): 5xl0-9 6 5
' _7 Tatrabutalin /ref/ 1x10 7 2
Sóoldat /kontroll/ <2 <2
ti ·
- 30 A becsepegtetett mennyiségek körülbelül azonos hatású védelmet nyújtanak /6-7 perc/ hisztamin-provokáció ellen, 30 perccel a kísérleti vegyület beadása után. A védettség foka 6 órával a kísérleti vegyület becsepegtetése után jelzi a hörgőgörcsoldó hatás időtartamát.
II. Kísérletek a hörgőgörcsoldó és szivstimuláló hatásra altatott tengerimalacokban ι
Ennek a kísérletnek a célja a találmány szerinti
-receptor hatóanyagok és a szalmeterol és terbutalin inhibitorhatásának összehasonlítása légzőszervi görcsre, narkotizált tengerimalacokban, intravénás injekció vagy inhalálás után. Ezenkívül kiértékeltük a kísérleti vegyületek befolyását a pulzusszámra.
A. Módszerek a/ Intravénás beadás
Ebben .a kísérletben mindekét nembeli tengerimalacokat használtunk. Altatásukat intravénásán beadott pentobarbitállal végeztük. A légcsőbe kanült helyeztünk, és az állatokat konstans térfogatú lélegeztetéssel mesterségesen lélegeztettük. Az intratracheális nyomást /ITP/ nyomástranszduktorral mértük. Az intratracheális nyomás növekedését az alap nyomásszinthez viszonyítva ami a légzési görcsöt jelzi - a juguláris vénába 20 mp alatt infúzióban beadott hisztaminnal idéztük elő minden percben, olyan mennyiségben, ami 4-6 kPa csúcs intra• ·
- 31 tracheális nyomást idézett elő. A használt gyógyszerek kísérő kardiovaszkuláris hatását egy nyaki artériából regisztráltuk nyomástranszduktorral. A pulzus változása, ami a pulzusszámot jelzi, megindított egy tachográfot, ez regisztrálta a szívverést.
A kísérleti vegyületeket 3 perccel a hisztaminfuzió előtt adtuk be injekcióban, és az intratracheális nyomás százalékos csökkenését vettük a hörgőgörcsoldó hatás mértékéül. A pulzusszámra gyakorolt befolyást az ismételten adott injekciók után értékeltük ki; uj injekciót akkor adtunk, ha az előző a pulzusszámban állandó állapotot idézett elő.
b/ Beadás inhálálással
A kísérleti vegyületeket elporlasztottuk, és az igy kapott ködöt az állathoz vezettük a lélegeztetőn és a tracheális kanülön keresztül. A kísérleti vegyületek minden koncentrációjára 15 perces inhalálást végeztünk. A hörgőtágitás Hatását a pulzusszámra az intratracheális nyomás százalékos csökkenéséből számítottuk ki. A pulzusszámra gyakorolt hatást a porlasztott oldatok koncentrációinak ismételt növelése után határoztuk meg. A hatásméréseket állandósult állapotban végeztük, és három különböző koncentrációt használtunk.
B. Eredmények a/ Légzési hatások
A három alkalmazott β-receptor hatóanyag: a 2.
i
- 32 példa szerinti vegyület, a szalmeterol és a terbutalin, a dózistól függően gátolták a hisztaminnal előidézett hörgőgörcsöt injekció és inhalálás után. A szalmeterol volt a leghatásosabb, és a hatóereje legalább tízszer nagyobb mint a másik két gyógyszeré injekcióval beadva és körülbelül ötször nagyobb inhalálva. A szalmeterol 5x10
-9 mol/kg, a 2. példa szerinti vegyület 5x10 mól/kg és a — 8 terbutalin 1x10 mól/kg mennyisége injekcióban beadva körülbelül 50 százalékkal csökkenti az intratracheális nyomást.
b/ Hatás a pulzusszámra
A pulzusszámra gyakorolt hatás függött a dózistól, és úgy látszik, hogy inkább a kísérleti vegyületek közvetlen hatásától, mint a vérnyomás változásának eredményétől függ. Demonstrálni tudtuk a dózistól függő befolyást a pulzusszámra, nemcsak intravénás injekció, hanem inhalálás után is. Injekcióban beadva, a szalmeterol és a terbutalin jobban növelték a pulzusszámot, mint a találmány szerint előállított vegyület, és a szalmeterol és terbutalin 1x10 mól/kg dózisa a pulzusszamot körülbelül 30 szívverés/perc értékkel növelte. Ahhoz, hogy a pulzusszám ugyanilyen növekedését érjük el a találmány szerinti vegyületekkel, ezeknek legalább tízszer nagyobb dózisát
-4 - kell beadnunk. 5x10 mól/liter szalmeterol inhalalasa a pulzusszámot 15 szívverés/perc értékkel növeli. A pulzusszám ugyanilyen növekedését a találmány szerinti vegyü-3 letek 5x10 miól/liter dózisával értük el, mig a terbutalin • «I » *· « «···· ···<>· « ·♦·· · »· · ·
- 33 hatása a kettő között volt.
Az összefüggés a légzőrendszerre és a szivre gyakorolt hatás között ugyanaz a 2. példa szerinti vegyületre és a szalmeterolra, ha ezeket injekcióban adjuk be. Úgy látszik azonban, hogy ez a hatás inhalálás után nem egyforma. Ebben az esetben a 2. példa szerinti vegyület a szalmeterollal összehasonlítva a pulzusszámra kisebb hatást gyakorol.
Végeredmény
A találmány szerint előállított vegyületek hosszabb időtartamon keresztül ugyanolyan hatásosak, mint például a terbutalin. Ezenkívül kisebb hatást gyakorolnak a szivre, mint a szalmeterol.
Jelenlegi tudásunk szerint a találmány szerinti eljárást legjobb az l-/R/-/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil-2-f/l-metil-l/S/-3,4-/metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoj-etanollal végezni.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a /X/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben és 1*2 azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi- vagy halogéncsoport vagy R1 és R2 együtt -O-CH2-O- vagy -O-CF2-O- láncot képez, hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R^ hidrogénatom vagy -CO-R.?, amelyben R^ 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, arilcsoport, -NHCH^ vagy -N/CH^/^ és
    Rg hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxi vagy halogéncsoport -, azzal jellemezve, hogy az /V/ képletű 4-benzil-oxi-3-nitro-sztirol-oxidot egy /VI/ általános képletű vegyülettel - a képletben R^, R2 és R^ a tárgyi kör szerinti jelentésüek és R^ hidrogénatom vagy 1-fenil-etilcsoport - reagáltatunk, igy egy /VII/ általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R^, R2, R^ és R^ a fenti jelentésüek -, majd a /VII/ általános képletű vegyületet megfelelő katalizátor jelenlétében hidrogénnel és egy /XI/ általános képletű vegyülettel - a képlet'ben Rg a 6. igénypont szerinti ·* t • · »«·* • ·«·· · ·«·#· · • ·♦· * ·« » ·
    - 35 reagáltatjuk, majd hidrogénezéssel állítjuk elő a megfelelő /X/ általános képletű vegyületet mint tiszta izomert, racemátot vagy izomerkeveréket.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében az Rg halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom és R^ 3-8, előnyösen
    6 szénatomos arilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás lényegileg tiszta optikai izomer formájában lévő vegyületek előállítására, azzal ‘jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk, és a kapott vegyületeket átkristályositással vagy kromatográfiával a tiszta optikai izomerekre szétválasztjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és R2 -O-CH2-O- láncot képeznek, R^ hidrogénatom, Rg hidrogénatom és Rg metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil-2-f/l-metil-2-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoj-etanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója R,S és S,S izomerjei keverékének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-fenil-2- f / l-metil-2-
    -/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoj-etanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója R,S és S,R izomerjei racemátjának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-/R/-
    -/4-hidroxi/-3-/p-metoxi-benzil-amino/-feni1-2-[/l-metil-2-/S/-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-etil/-aminoj-etanol izomer vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás a vegyület hidrokloridjának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás hatóanyagként /X/ általános képletű vegyületeket tartalmazó hörgőgörcsoldó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  10. 10. Eljárás meghosszabbított hörgőgörcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy ezeket az 1. igénypont szerint előállított vegyületek alkalmazásával készítjük el.
    ·♦ ·
    I
  11. 11. Eljárás hörgőgörccsel járó rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított vegyület farmakológiailag hatásos mennyiségét ilyen kezelést igénylő személynek beadjuk.
HU901854A 1989-03-28 1990-03-27 Process for producing bronchospasmolysant compounds and pharmaceutical compositions comprising same HUT58043A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901060A SE8901060D0 (sv) 1989-03-28 1989-03-28 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU901854D0 HU901854D0 (en) 1990-08-28
HUT58043A true HUT58043A (en) 1992-01-28

Family

ID=20375454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901854A HUT58043A (en) 1989-03-28 1990-03-27 Process for producing bronchospasmolysant compounds and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0390762B1 (hu)
JP (1) JPH02286650A (hu)
KR (1) KR900014309A (hu)
CN (1) CN1045968A (hu)
AR (1) AR247197A1 (hu)
AT (1) ATE100437T1 (hu)
AU (1) AU618171B2 (hu)
CA (1) CA2013114A1 (hu)
CZ (1) CZ280747B6 (hu)
DD (1) DD297805A5 (hu)
DE (1) DE69006071T2 (hu)
DK (1) DK0390762T3 (hu)
EG (1) EG18954A (hu)
ES (1) ES2062495T3 (hu)
FI (1) FI901528A0 (hu)
HK (1) HK123396A (hu)
HR (1) HRP920765A2 (hu)
HU (1) HUT58043A (hu)
IE (1) IE64851B1 (hu)
IL (1) IL93799A (hu)
IS (1) IS1581B (hu)
LT (1) LT3979B (hu)
LV (1) LV10708B (hu)
NO (1) NO172115C (hu)
NZ (1) NZ232765A (hu)
PL (1) PL163566B1 (hu)
PT (1) PT93576B (hu)
SE (1) SE8901060D0 (hu)
YU (1) YU47508B (hu)
ZA (1) ZA901716B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040344A (en) * 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US7169907B2 (en) * 2002-03-01 2007-01-30 Roche Diagnostics Operations, Inc. Derivatives, immunogens, and antibodies for detecting ecstasy-class drugs
EP2348013A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-27 Inke, S.A. Process for preparation of intermediates of arformoterol

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072720A (en) * 1971-01-19 1978-02-07 Mobil Oil Corporation Production of alcohol
US3700692A (en) * 1971-06-04 1972-10-24 Colgate Palmolive Co 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
GB1531718A (en) * 1974-11-20 1978-11-08 Pharmacia As Phenylethanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
SE8901060D0 (sv) 1989-03-28
HU901854D0 (en) 1990-08-28
HK123396A (en) 1996-07-19
YU46490A (en) 1992-05-28
DE69006071D1 (de) 1994-03-03
LV10708B (en) 1996-02-20
ATE100437T1 (de) 1994-02-15
ES2062495T3 (es) 1994-12-16
PL163566B1 (pl) 1994-04-29
NO172115C (no) 1993-06-09
CZ280747B6 (cs) 1996-04-17
PT93576B (pt) 1996-03-29
ZA901716B (en) 1990-12-28
CA2013114A1 (en) 1990-09-28
NO900982D0 (no) 1990-03-01
DK0390762T3 (da) 1994-05-24
KR900014309A (ko) 1990-10-23
NO172115B (no) 1993-03-01
PT93576A (pt) 1990-11-07
CN1045968A (zh) 1990-10-10
FI901528A0 (fi) 1990-03-27
IL93799A (en) 1994-12-29
EP0390762B1 (en) 1994-01-19
LV10708A (lv) 1995-06-20
NZ232765A (en) 1992-12-23
AR247197A1 (es) 1994-11-30
EG18954A (en) 1994-03-30
CZ151890A3 (en) 1995-12-13
IS3567A7 (is) 1990-09-29
NO900982L (no) 1990-10-01
EP0390762A1 (en) 1990-10-03
JPH02286650A (ja) 1990-11-26
IS1581B (is) 1996-03-01
AU5067590A (en) 1990-10-04
DD297805A5 (de) 1992-01-23
IE64851B1 (en) 1995-09-06
YU47508B (sh) 1995-10-03
IE901104L (en) 1990-09-28
AU618171B2 (en) 1991-12-12
HRP920765A2 (en) 1995-02-28
DE69006071T2 (de) 1994-05-19
LTIP1719A (en) 1995-07-25
LT3979B (en) 1996-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043807B1 (en) 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
US3657244A (en) 1-(2&#39; 3&#39; 4&#39;-trisubstituted phenyl)-2-amino-alkanols-(1) and salts thereof
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
JPS5919539B2 (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JP4328021B2 (ja) デスフォルモテロール及びその製造方法
HU190887B (en) Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines
DK142750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf
HUT58043A (en) Process for producing bronchospasmolysant compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EP2002831A1 (en) R-Bambuterol, its preparation and therapeutic uses
US4154761A (en) Pharmacologically active compounds
EP0004835B1 (en) Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use
RU2051901C1 (ru) Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность
Sohda et al. New bronchodilators. Synthesis and bronchodilating activity of some 3-(alkoxymethyl)-. alpha.-(N-substituted aminomethyl)-4-hydroxybenzyl alcohols
US4160036A (en) 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4701461A (en) Substituted cyclic amines
NZ197627A (en) 3-and 3,5-esters of 2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethan-2-olamine
US4055658A (en) Cyanomethylphenethanolamines
KR890000620B1 (ko) 1-아릴옥시-3-알킬아미노-프로판-2-올의 제조방법
US4042713A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-(2-alkyl-3,4-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanol-(1) and method of use
KR890000619B1 (ko) 1-아릴옥시-3-알키닐아미노-프로판-2-올의 제조방법
KR840001050B1 (ko) 페닐알킬아민 유도체의 제조방법
JPH0226628B2 (hu)
IE52015B1 (en) 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkynylamino-propan-2-ols,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS228126B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu
JPH04330071A (ja) トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment