EP0000784A1 - 4-Hydroxy-2-Benzimidazolinon-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Hydroxy-2-Benzimidazolinon-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0000784A1
EP0000784A1 EP78100633A EP78100633A EP0000784A1 EP 0000784 A1 EP0000784 A1 EP 0000784A1 EP 78100633 A EP78100633 A EP 78100633A EP 78100633 A EP78100633 A EP 78100633A EP 0000784 A1 EP0000784 A1 EP 0000784A1
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EP
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hydroxy
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radical
tert
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Walter-Gunar Dr. Friebe
Wolfgang Dr. Kampe
Wolfgang Dr. Bartsch
Egon Dr. Roesch
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Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to new 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds.
  • the new compounds and their pharmacologically acceptable salts inhibit adrenergic ⁇ -receptors and are therefore suitable for the treatment or prophylaxis of cardiovascular diseases
  • DE-OS 2700193 describes 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives with a ⁇ -blocking effect, the fused benzene ring of which is unsubstituted.
  • the compounds of the general formula I contain an optically active carbon atom in the aminopropoxy side chain and can therefore occur in both a racemic and in two optically active forms.
  • the subject of the present application are both the racemic forms and the optical isomers.
  • the lower alkyl groups which appear in the definitions of the substituents R, R 1 and R 2 can contain 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • the methyl, isopropyl and tert-butyl groups are preferred.
  • the alkylene radical which can optionally be formed by the substituents R 1 and R 2 , contains 2 to 4 carbon atoms.
  • the acyl groups R 3 can be acid residues of straight-chain or branched aliphatic carboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms or aromatic carboxylic acids which are optionally substituted by halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups.
  • the acetyl, pivaloyl and benzoyl radicals are preferred.
  • the new compounds have a better ß-receptor-blocking rating compared to the prior art and to commercial products of similar constitution and action.
  • the DE 250 was determined on awake rabbits, ie the dose of the ⁇ -blocker at which the heart rate only decreased to 250 beats / min after prior injection of isoprenaline. rise.
  • Y 1 and Y 2 in compounds of the general formula V represent all radicals which can react with the two primary amino groups in compounds of the general formula IV to form the imidhzoline ring.
  • Such radicals are preferably halogen atoms, such as bromine or chlorine, amino, imidazolyl, lower alkoxy, lower acyloxy and phenoxy groups.
  • carbonyl halides urea, N, N'-carbonyldiimidazole can be used as compounds of the general formula V.
  • the processes according to the invention are advantageously carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for. Water, ethanol, dioxane or dimethylformamide, optionally carried out in the presence of an acid-binding agent.
  • the reactions can also be achieved after mixing the reaction components without a solvent.
  • the reactions are carried out by standing at room temperature or by heating, if appropriate under a protective gas atmosphere.
  • the compounds of general formula IV can be prepared, for example, by compounds of general formula VIII in which R 1 , R 2 ' U and V have the meaning given above, while G represents the amino or nitro group, reacted with compounds of the general formula III analogously to process a) and the substances thus obtained reduced.
  • the reduction is carried out in a manner known per se, preferably by catalytic hydrogenation.
  • the resulting crude o-phenylenediamine derivatives of the general formula IV are advantageously used as starting materials in process b) without further purification as mineral acid salts.
  • the compounds of the general formula VIII are either substances described or can be easily prepared from substances described by known methods.
  • the optional subsequent acylation of compounds of general formula I in which R 3 represents a hydrogen atom can be carried out in a conventional manner by reaction with a reactive acid derivative, e.g. B. acid halide, acid azide or acid anhydride, optionally in the presence of an acid-binding agent, for. B. pyridine in a solvent, e.g. B. acetone, benzene, dimethylformamide, or in excess acid.
  • a reactive acid derivative e.g. B. acid halide, acid azide or acid anhydride
  • an acid-binding agent for. B. pyridine
  • a solvent e.g. B. acetone, benzene, dimethylformamide, or in excess acid.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be obtained in the form of a racemic mixture.
  • the racemate is separated into the optically active forms by methods known per se via the diastereomeric salts of active acids, such as. B. tartaric acid, malic acid or camphorsulfonic acid.
  • the new compounds of general formula I are obtained under the reaction conditions of the processes described predominantly as acid addition salts, for. B. as hydrochloride, and can be easily converted into the free bases by the methods described.
  • an organic solvent with the equivalent amount of an inorganic or organic acid, e.g. As hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid.
  • an inorganic or organic acid e.g. As hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid.
  • the substances I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavorings, flavors and colors and shaped, for example, as tablets or dragées or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as, for. B. olive oil, suspended or dissolved.
  • the new substances 1 according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers or buffers.
  • additives are e.g. B. tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation.
  • Solid carriers are e.g. B.
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
  • the invention is illustrated by the following examples. They show some of the numerous possible process variants that can be used for the synthesis of the compounds according to the invention. However, they do not represent a restriction of the subject matter of the invention.
  • Phosgene is passed into a solution of 5.8 g of 2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) -5-methyl-benzene-trihydrochloride in 150 ml of water in a moderate stream for about 30 minutes. After flushing with nitrogen, the mixture is evaporated to dryness and 3.04 g (61% of theory) of the title compound of mp 280-281 ° C. (as hydrochloride) is crystallized from ethanol.
  • the diamine used as an intermediate is converted into 2- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) by reacting the 2- (2,3-epoxypropoxy) -4-methyl-6-nitroaniline described in Example 1 with 2-propylamine ) -propoxy] -4-methyl-6-nitroaniline and subsequent catalytic hydrogenation.
  • the diamine used as an intermediate is converted into 2,3-dinitro-1- [2,3-dinitro-1- (2,3-epoxypropoxy) -4-methyl-benzene with 2-propylamine by reaction of the 2,3-dinitro-1- 2-hydroxy-3- (2-propylamino) -propoxy] -4-methylbenzene, mp 122-124 ° C. and subsequent catalytic hydrogenation.
  • the title compound is obtained as a hydrochloride with a decomposition point above 300 ° C. from 5-tert-butyl-2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -benzene- trihydrochloride.
  • Phosgene is introduced into the aqueous solution of 7.2 g of 2,3-diamino-4,5-dimethyl-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -benzene-trihydrochloride as described in the previous examples.
  • the residue obtained after concentration is recrystallized from 30 ml of ethanol with the addition of activated carbon.
  • After adding 20 ml of ethyl acetate, 1.1 g (17% of theory) of the title compound of mp 308-310 ° C. (as hydrochloride) are obtained.
  • the above compound is converted into the sodium salt with methanolic sodium methylate. This is reacted in dioxane / dimethylformamide with excess 3-chloro-1,2-epoxypropane at 75 ° C. After concentration, the residue is taken up in chloroform, treated with water and activated carbon and freed from the solvent.
  • the diamino compound required as an intermediate is obtained by reacting 2-amino-4,5-dimethyl-1- (2,3-epoxypropoxy) -3-nitrobenzene (Example 8) with 2-propylamine in boiling ethanol and subsequent catalytic hydrogenation receive.
  • Example 6 Analogously to the process described in Example 6, the title compound is obtained as the hydrochloride from the decomposition point above 280 ° C. from 4,5-diamino-6- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) indane trihydrochloride.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 4-(2-Hydroxy -3-alkylaminopropoxy)- 2-benzimidazolinon- Derivate, deren anellierter Benzolring ein- oder mehrfach durch niedere Alkylgruppen bzw. eine Alkylenbrücke substituiert ist, mit β-Rezeptoren-blockierender Wirkung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt entweder a) durch Umsetzung von 4-(3-Propoxy) -2- benzimidazolinon - Derivaten mit Alkylaminen oder b) durch Reaktion von 2,3-Diamino -1- (2-hydroxy -3- alkylamino-propoxy)- benzol- Derivaten mit Phosgen oder c) durch Umsetzung von 4-Hydroxy -2- benzimidazolinon - Derivaten mit reaktiven 3-N- Alkylaminopropyl - Derivaten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer β-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen
  • In der DE-OS 2700193 sind 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate mit ß-Rezeptoren-blockierender Wirkung beschrieben, deren anellierter Benzolring unsubstituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft basisch substituierte Derivate des 4-Hydroxy-2-benzimidazolinons der allgemeinen Formel I,
    Figure imgb0001
    in der
    • R einen niederen Alkylrest,
    • R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R1 und R2 gemeinsam einen Alkylenrest
      und
    • R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest

    bedeuten,
    wobei R1 oder R2 auch Wasserstoff sein können, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Substanzen enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in der Aminopropoxy-Seitenkette ein optisch aktives Kohlenstoffatom und können daher sowohl in einer racemischen als auch in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind sowohl die racemischen Formen als auch die optischen Isomeren.
  • Die niederen Alkylgruppen, die in den Definitionen der Substituenten R, R1 und R2 auftreten, können 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Methyl-, Isopropyl- und tert-Butylgruppe.
  • Der Alkylenrest, der gegebenenfalls durch die Substituenten R1 und R2 gebildet werden kann, enthält 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
  • Die Acylgruppen R3 können Säurereste geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aromatischer, gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituierter Carbonsäuren sein. Bevorzugt sind der Acetyl-, Pivaloyl-und Benzoylrest.
  • Die neuen Verbindungen, deren anellierter Benzolring ein-oder mehrfach durch niedere Alkylgruppen bzw. eine Alkylenbrücke substituiert ist, weisen im Vergleich zum Stand der Technik und zu Handelsprodukten ähnlicher Konstitution und Wirkung eine bessere ß-Rezeptoren-blockierende Wertung auf.
  • Zum Beweis wurde beispielsweise im pharmakologischen Test als Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbindung des Beispiels 2, das 4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-6-methyl-2-benzimidazolinon mit dem 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-on aus der DE-OS 27 00 193 und dem Handelsprodukt Propranolol = 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol verglichen.
  • Als Maß für die β-Rezeptoren-Blockade wurde an wachen Kaninchen die DE250 bestimmt, d. h. die Dosis des ß-Blockers, bei der die Herzfrequenz nach vorheriger Injektion von Isoprenalin nur noch auf 250 Schläge/Min. anstieg.
  • Die Auswertung der Versuche ergab, daß bei der Anwendung des Handelspräparats eine etwa 100-fache Dosis und bei der Anwendung der bekannten Verbindung etwa die doppelte Dosis wie die der gewählten erfindungsgemäßen Verbindung einzusetzen ist, um die mit Isoprenalin induzierte Herzfrequenzsteigerung unter gleichen Versuchsbedingungen auf 250 Schläge, Min. zu bewirken.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen zeigen gleiche oder zum Teil noch besser Versuchsergebnisse.
  • Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
      Figure imgb0002
      mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure imgb0003
      umsetzt,
      in denen R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, während U für die Gruppe
      Figure imgb0004
      steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung sein kann und einer der Reste V und W eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellen,
      und
      falls U die Gruppe
      Figure imgb0005
      bedeutet, anschließend reduziert oder
    • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
      Figure imgb0006
      mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
      Figure imgb0007
      umsetzt,
      in denen R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, während R4 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest beschreiben,
      und anschließend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet,
      oder
    • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
      Figure imgb0008
      mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
      Figure imgb0009
      umsetzt,
      in denen R, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, während M für die Gruppen
      Figure imgb0010
      C=O oder
      Figure imgb0011
      CH-OZ steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit L eine Einfachbindung sein kann, und der Rest L einen reaktiven Rest darstellt,
      falls M die Gruppe
      Figure imgb0012
      C=O bedeutet, anschließend reduziert und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet
      und anschließend an die Umsetzungen gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch verträgliche Salze überführt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.
  • Yl und Y2 in Verbindungen der allgemeinen Formel V stehen für alle Reste, die mit den beiden primären Aminogruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel IV zum Imidhzolinring reagieren können. Solche Reste sind vorzugsweise Halogenatome, wie Brom oder Chlor, Amino-, Imidazolyl-, Niederalkoxy-, niedere Acyloxy- und Phenoxygruppen.
  • Beispielsweise können als Verbindungen der allgemeinen Formel V Carbonylhalogenide, Harnstoff, N, N'-Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittelsdurchgeführt. Die Umsetzungen können auch nach Mischen der Reaktionskomponenten ohne Lösungsmittel erreicht werden. Die Reaktionen werden durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen, gegebenenfalls unter einer Schutzgasatmosphäre ausgeführt.
  • Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe
    Figure imgb0013
    erfolgt durch katalytische Hydrierung mit Edelmetall- oder Nickelkatalysatoren oder mittels komplexer Metallhydride,wie z. B. Natriumborhydrid.
  • Als leicht abspaltbare Schutzgruppen können im Prinzip alle in der Peptidchemie zum intermediären Schutz von Aminogruppen verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Umsetzung wieder entfernt werden können. Mit großem Vorteil werden bei der vorliegenden Umsetzung gemäß Verfahren b)und c)die Benzyl- und Carbobenzoxygruppe eingeführt, die sich nach der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. VI mit Substanzen der allgemeinen Formel V bzw. VII ohne weiteres in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch abspalten lassen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    Figure imgb0014
    in der R1, R2' U und V die oben angegebene Bedeutung haben, während G für die Amino- oder Nitrogruppe steht,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel III analog Verfahren a) umsetzt und die so erhaltenen Substanzen reduziert. Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Die hierbei entstehenden rohen o-Phenylendiaminderivate der allgemeinen Formel IV werden vorteilhaft ohne weitere Reinigung als mineralsaure Salze als Ausgangsprodukte beim Verfahren b)eingesetzt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind entweder beschriebene Substanzen oder können leicht aus beschriebenen Substanzen nach bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem reaktiven Säurederivat, z. B. Säurehalogenid, Säureazid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Pyridin, in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol, Dimethylformamid,oder auch in überschüssiger Säure erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Apfelsäure oder Camphersulfonsäure.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen unter den Reaktionsbedingungen der beschriebenen Verfahren vorwiegend als Säureadditionssalze an, z. B. als Hydrochloride, und können nach beschriebenen Methoden ohne weiteres in die freien Basen überführt werden.
  • Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure,um.
  • Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen 1 und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
  • Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
    • 7-tert-Butyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2-benzimidazolinon
    • 4-(2-Pivaloyloxy-3-tert-butylamino-propoxy)-6-methyl-2-benzimidazolinon
  • Die Erfindung wird durchdie folgenden Beispiele näher erläutert. Sie zeigen einige der zahlreichen möglichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie stellen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.
    • BEISPIEL 1 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-6-methyl-2-benzimidazolinon
  • In eine Lösung von 5,8 g 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-5-methyl-benzol-trihydrochlorid in 150 ml Wasser wird ca. 30 Minuten in mäßigem Strom Phosgen eingeleitet. Nach Spülen mit Stickstoff engt man zur Trockene ein und kristallisiert aus Ethanol 3,04 g (61 % d. Th.) Titelverbindung vom Fp. 280 - 281 °C (als Hydrochlorid).
  • Die als Zwischenprodukt benötigte Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg dargestellt werden:
    • Durch Nitrierung von vorher acetyliertem 2-Amino-5-methylphenol (Fp. 156 - 158 °C) bei 30 °C mit Acetanhydrid in Eisessig erhält man 1-Acetoxy-2-acetamido-3-nitro-5-methylbenzol mit Fp. 163 - 165 °C.
  • Verseifen mit 2 N Salzsäure liefert 2-Amino-5-methyl-3-nitrophenol vom Fp. 197 - 199 °C.
  • Aus der vorstehenden Verbindung erhält man nach Umsetzen mit 3-Chlor-1,2-epoxypropan und 25proz. Natronlauge bei 75 °C das 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methyl-6-nitro-anilin mit Fp. 90 bis 91 °C.
  • Reaktion der vorstehenden Verbindung mit tert-Butylamin in Ethanol und anschließende katalytische Hydrierung über Platindioxid führt nach Ansäuern mit Salzsäure zu amorphem 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-methylbenzol-trihydrochlorid.
    • BEISPIEL 2 4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-6-methyl-2-benzimidazolinon
  • Analog dem in Beispiel 1 genannten Verfahren erhält man aus 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-5-methyl- benzoltrihydrochlorid die Titelverbindung mit Fp. 286 - 288 °C (als Hydrochlorid).
  • Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des in Beispiel 1 beschriebenen 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methyl-6-nitroanilins mit 2-Propylamin zu 2-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methyl-6-nitroanilin und anschließende katalytische Hydrierung erhalten.
    • BEISPIEL 3 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon
  • 8,0 g 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-4-methylbenzol-trihydrochlorid löst man in 220 ml Wasser. Man leitet Phosgen ein und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 3,55 g (54 % d. Th.) Titelverbindung mit Zersetzungspunkt 312 °C (als Hydrochlorid).
  • Die in obiger Reaktion eingesetzte Zwischenstufe kann auf folgendem Weg hergestellt werden:
    • 2,3-Dinitro-4-methyl-phenol (H.E. Dadswell und J. Kenner, J. Chem. Soc. 1927, 583) wird mit 3-Chlor-1,2-epoxypropan und 25proz. Natronlauge umgesetzt. Man erhält in 78 % Ausbeute 2,3-Dinitro-1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methyl-benzol vom Fp. 121 - 123 °C.
  • Die vorstehende Verbindung wird in siedendem Ethanol mit tert-Butylamin zu 2,3-Dinitro-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino- propoxy)-3-methyl-benzol mit Fp. 104 - 106 °C umgesetzt.
  • Durch katalytische Hydrierung über Platindioxid erhält man daraus amorphes 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butyl- amino-propoxy)-4-methyl-benzol,das als Trihydrochlorid isoliert wird.
    • BEISPIEL 4 4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon
  • Analog dem in Beispiel 3 genannten Verfahren erhält man aus 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methylbenzol-trihydrochlorid die Titelverbindung mit Fp. 305 - 307 °C (als Hydrochlorid).
  • Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des im Beispiel 3 beschriebenen 2,3-Dinitro-1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methyl-benzols mit 2-Propylamin zu 2,3-Dinitro-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methylbenzol vom Fp. 122 - 124 °C und anschließende katalytische Hydrierung dargestellt.
    • BEISPIEL 5 4-[2-Benzoyloxy-3-tert-butylamino-propoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon
  • 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon (dargestellt aus dem Hydrochlorid.(Beispiel 3) und methanolischem Natrimmethylat) rührt man 5 Tage bei Raumtemperatur mit der äquimolekularen Menge Benzoesäureazid in Dimethylformamid. Die kristalline Abscheidung wird mit etherischer Salzsäure versetzt und nach Einengen aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 216 - 218 °C (als Hydrochlorid).
    • BEISPIEL 6 6-tert-Butyl-4-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon
  • In eine Lösung von 5,5 g 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid in 50 ml Wasser leitet man bei 20 - 25 °C überschüssiges Phosgen ein, spült gründlich mit Stickstoff nach, engt ein und nimmt den Rückstand in Isopropanol auf. Dabei scheiden sich 2,3 g (43 % d. Th.) Titelverbindung, Zersetzungspunkt oberhalb 280 °C, nach kurzer Zeit kristallin ab (als Hydrochlorid).
  • Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden:
    • Durch Hydrierung von 3-tert-Butyl-6-nitro-phenol in wässrigethanolischer Lösung über Palladiumkohle erhält man 6-Amino-3-tert-butylphenol vom Zersetzungspunkt 206 - 208 °C, das nach Acetylierung mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin 4-Acetamido-3-acetoxy-1-tert-butyl-benzol vom Fp. 109 - 110 °C liefert.
  • Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Salpetersäure in Acetanhydrid ergibt 2-Acetamido-3-acetoxy-5-tert-butyl- nitrobenzol vom Fp. 200 - 201 °C.
  • Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit verd. Salzsäure isoliert man 2-Amino-5-tert-butyl-3-nitrophenol vom Fp. 180 - 181 °C.
  • Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1,2-epoxy-propan in 2 N Natronlauge 4-tert-Butyl-2-(2,3-epoxy-propoxy)-6-nitro-anilin als dunkles öl.
  • Durch Reaktion der vorstehenden Verbindung mit 2-Propylamin erhält man 4-tert-Butyl-6-nitro-2-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-anilin, das als amorphes Hydrochlorid isoliert wird.
  • Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lösung über Platindioxid liefert 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.
    • BEISPIEL 7 6-tert-Butyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)2-benzimidazolinon
  • Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydrochlorid mit Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C aus 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol-trihydrochlorid.
  • Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann über folgende Stufen synthetisiert werden:
    • Durch Reaktion von 4-tert-Butyl-2-(2,3-epoxy-propoxy)-6-nitro- anilin mit tert-Butylamin erhält man 4-tert-Butyl-2-(2-hydroxy- 3-tert-butylamino-propoxy)-6-nitro-anilin, das als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 115 - 120 °C isoliert wird.
  • Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lösung über Platindioxid ergibt 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.
    • BEISPIEL 8 6,7-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2- benzimidazolinon
  • In die wäßrige Lösung von 7,2 g 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol-trihydrochlorid wird wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben Phosgen eingeleitet. Der nach Einengen erhaltene Rückstand wird aus 30 ml Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Nach Versetzen mit 20 ml Essigester erhält man 1,1 g (17 % d. Th.) Titelverbindung vom Fp. 308 - 310 °C (als Hydrochlorid).
  • Die als Zwischenstufe benötigte Diaminoverbindung wird auf folgendem Wege aus dem 2-Amino-4,5-dimethyl-phenol [Lit.: E. Diepolder, Chem. Ber. 42, 2916 (1909)] synthetisiert:
    • Man acetyliert das vorstehende Phenol mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin zu 2-Acetamido-1-acetoxy-4,5-dimethylbenzol (Fp. 156 - 158 °C), das in Acetanhydrid mit 100 proz. Salpetersäure in Acetanhydrid bei 20 °C nitriert wird. Aus dem Nitriergemisch isoliert man in 43 % Ausbeute das 2-Acetamido-1-acetoxy-4,5-dimethyl-3-nitro-benzol vom Fp. 209 - 211 °C.
  • Nach Verseifen der vorstehenden Verbindung in 2 N Salzsäure isoliert man 2-Amino-4,5-dimethyl-3-nitro-phenol mit Fp. 176 - 178 °C.
  • Die vorstehende Verbindung wird mit methanolischem Natriummethylat in das Natrium-Salz überführt. Dieses wird in Dioxan/ Dimethylformamid mit überschüssigem 3-Chlor-1,2-epoxypropan bei 75 °C umgesetzt. Nach Einengen wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Aktivkohle behandelt und vom Lösungsmittel befreit.
  • Dieser amorphe Rückstand von 2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2,3-epoxy-propoxy)-3-nitro-benzol reagiert in siedendem Ethanol mit tert-Butylamin zu 2-Amino-4,5-dimethyl-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-3-nitro-benzol.
  • Die vorstehende Verbindung wird quantitativ in Ethanol über Platindioxid zu 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol hydriert, das als Trihydrochlorid isoliert wird.
    • BEISPIEL 9 6,7-Dimethyl-4-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon
  • Analog dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren synthetisiert man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Fp. 338 - 340 °C aus 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzoltrihydrochlorid.
  • Die als Zwischenstufe benötigte Diaminoverbindung'wird durch Umsetzung von 2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2,3-epoxy-propoxy)-3-nitrobenzol (Beispiel 8) mit 2-Propylamin in siedendem Ethanol und anschließende katalytische Hydrierung erhalten.
    • BEISPIEL 10 4-(2-Hydroxy-4-tert-butylamino-propoxy)-6,7-cyclopenteno-2-benzimidazolinon
  • Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt oberhalb 280 °C aus 4,5-Diamino-6-(2-hydroxy-3-tert-butyl- amino-propoxy)-indan-trihydrochlorid.
  • Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden:
    • Die Acetylierung von 6-Amino-5-indanol mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin liefert 6-Acetamido-5-acetoxy-indan vom Fp. 157 - 158 °C.
    • Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Salpetersäure in Acetanhydrid ergibt 5-Acetamido-6-acetoxy-4-nitroindan vom Fp. 168 - 170 °C.
  • Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit verd. Salzsäure isoliert man 6-Amino-7-nitro-5-indanol vom Fp. 196 - 198 °C.
  • Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1,2-epoxy-propan in verd. Natronlauge 5-Amino-6-(2,3-epoxy-propoxy)-4-nitro-indan als dunkles öl.
  • Durch Reaktion der vorstehenden Verbindung mit tert-Butyl-amin erhält man 5-Amino-6-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-4-nitro-indan, das als amorphes Hydrochlorid isoliert wird.
  • Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lösung über Platindioxid liefert 4,5-Diamino-6-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-indan, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.

Claims (4)

1. 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgb0015
in der
R einen niederen Alkylrest,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R1 und R2 gemeinsam einen Alkylenrest
und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R1 oder R2 auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgb0016
in der
R einen niederen Alkylrest,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R1 und R2 gemeinsam einen Alkylenrest
und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R1 oder R2 auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgb0017
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgb0018
umsetzt,
in denen R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, während U für die Gruppe
Figure imgb0019
oder
Figure imgb0020
steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung sein kann, und einer der Reste V und W eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellen,
und falls U die Gruppe reduziert,
Figure imgb0021
bedeutet, anschließend oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgb0022
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgb0023
, umsetzt,
in denen R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, während R4 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest beschreiben,
und anschließend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet,
oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgb0024
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgb0025
umsetzt,
in denen R, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, während M für die Gruppen
Figure imgb0026
oder
Figure imgb0027
steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit L eine Einfachbindung sein kann, und der Rest L einen reaktiven Rest darstellt, falls M die Gruppe
Figure imgb0028
bedeutet, anschließend reduziert, und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet,
und anschließend an die Umsetzungen gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch verträgliche Salze überführt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie an sich bekannte pharmakologisch unbedenkliche Träger- und Hilfsstoffe.
4. Verwendung der 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate gemäß Anspruch 1 oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen:
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