DE1493853A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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Expl.

H. Juli

U 19 764

Case PH. 16 932/17 275

Beschreibung zum Patentgesuch

der Firma IMPERIAL CHEMICAL INHJSTRIES LIHITSD,

London, England betreffend

"Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen

Verbindungen" Prioritäten: 30. Juli 1963, 16. Januar 1964 und

1, Juli 1964 ~ Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue hetero cyclische Derivate mit ß-adrenergischer HLodcierungewirksamkeit, «eiche daher bei der Behandlung von Kerskrankheiten, «ie Herearrythmien und Angina peotorls beziehungsweise Herzbräune» oder bei der Vorbeugung gegen diese wertvoll sind.

Erfindungsgemäe sind heterocyclische Derivate der Formel BAD OWGINAL

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U93853

O-C-C-C-N

worin R₁ für Was β era to ff oder einen Alkylrest und R₂ für einen Alkyl-, Gy οίο alkyl-, ,Alkenyl- beziehungsweise Arylalkylrest, von welchen jeder gegebenenfalls substituiert sein kann» steht* der Ring B gegebenenfalls 1 oder mehr zusätzliche Substltuenten aufweisen kann und der Ring A ein 5-, 6-, 7- beziehungsweise 8-gliedriger heterocyollsoher Ring mit 1 oder mehr Heteroatonen ist, nobel der genannte hetero cyolisohe Ring gegebenenfalls 1 oder mehr Substituanten aufweist, sowie die Ester, abgeleiteten Oxazolidine und Salse vorgesehen.

Es iat klar, daß die obige Definition alle möglichen stereoisomeren Formen der betreffenden heterocyclischen Derivate umfaßt. Diese können optisch aktive Formen oder Raoemate der Diaatereolsomeren, welche existenzfähig sind, Wenn mehr als 1 Asymmetriezentrum im Molekül zugegen 1st, sein« Weiterhin bedeuten in dieser Beschreibung Aisdrücke wie "niederer Alkylrest" beziehungsweise "niederer Alkenylrest* derartige Reste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen· Es ist auch klar, daß Ausdrucke» in welchen keine Rede von Subatituenten 1st, beispielsweise der Ausdruck "niederer Alkylrest", nur die betreffenden nicht substituierten Reste umfassen.

Als brauchbare Alkylreste, für die R₁ stehen kann, selen beispielsweise niedere Alkylreste, wie der Methyl- beziehungsweise Isopropylrest, erwähnt.

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BAD ORIGINAL *

Al s brauchbare Alkylresto, mv die B₂ stehen k«m_f seien beispielsweise AUcylreste mit nioht taehr sie 10 Kohle&etoffstoaea» der »-Propyl-, Isopropyl«-,, Ieobutyl-, eek.Butyl-, tert.ftxtyl-, 1- -Methylbutyl- besiehung swelse 1~Metayloctylr»st_f erwähnt. ALs brauchbare substituierte Alkylreste, für die H₂ stehen kenn, seien bei- -pie 1 ßwoi 3β Alkyl reate mit nicht mehr als 10 Kohlenstoff atomen und mit 1 oder mohr Hydroxy- beziehungsweise niederen Alkoxy resten, wie dem Methoxyroet, erißhnt. Als brauchbare gegebenenfalls eubstituierte iV.ylalkylreate, für die R₂ stehen kann, seien beispielsweise Arylalkylreste alt nioht mehr als 10 Xbhlenstoffatonen_v die gegebenenfallo fiubetltuiert sind» au« Beispiel duroh 1 oder sehr nieder· Alkyl- bealehtmgsweise Alkoxyreste· erwähnt. So sind spezielle eubstJLtulerte Alkylreste beBlehungeneiee Arylalkylreete, iUr die R₂ stehen kann» der 2-Hydroxy-1,1~älnethyläthyl- beziehungsweise 1-■ Hothyl- 3-phenylpropylreat.

~t

Ale brenohbare CyolOalkylreatQ, fur die- R₂ stehen kenn» seien belnpiol aweise Cyolo alkyl rente alt nicht sehr als 10 Kohlenstoffatomon, wie der Qyolopentylreet, erwähnt.

Als brsRohbare A7^enylreste_t fUr die R₂ stehen kann« selen bei« splel8wel8e niedere Alkenylroste» wie der Allylreot, erwähnt.

Ale brauchbare fakultative KusStelicfae Substituenten am Ring B selen beispielsweise 1 oder nehr Balogenatcne· wie 1 oder »ehr Chlorbesiehungaweise Bro«atome, erwähnt.

Als brauchbare Heteroatone 1« hoterooyolisohen Ring A selen bei*·

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BAD ORIGINAL

spielsweise 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome erwähnt.

Brauchbare Subatituenten, welche an heterooyclischen Ring A gegebenenfalls vorhanden sein können, Bind niedere Alkylreste, beispielsweise der Methyl- beziehungsweise Äthylrest, oder der 0x6- beziehungsweise Hydroxyrest oder der Rest der Rinael HHHH

-CeC- 6« C-, welcher zus garnen mit einem Äthylenrest ( ^C sCC) im heterocyclischen Ring A einen Benzolreot bildet·

Bresiehbare Beispiele für die durch den gegebenenfalls substituierten Ring A und Ring B gebildete heterocyclische Struktur sind beispielsweise 1»4-Benzodioxan, 1>S-Benaodioxol, 3,4-Dihydro-2H- ~1,5-benzodioxepin, afi^i^-Tetrehydro-iie-benBodioxocin, Xanthon, Xanthen, 9-Hydroxyxanthen, 1,2-Dihydro~1,4-dimethyl-2™oxochinolin^ 2,5~Dihydrobenzofuran und Chroman-4-on.

Besonders wertvolle heterocyclische Derivate nach der Erfindung sind beispielsweise 5-( 2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,4-benaodioxan, 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-xenthon, 4-(2-Hydroxy- -3-tert · butyl eninopropoxy)-xanthon, 4- ( 2-Hydroxy-3-isopropylanino prüpoxy)-xanthen_t 6-(2-*Hydroxy-3-tert.butylarainopropoxy)-3_f4-dihydro-2H-1 >5-benzodioxepin, fr-(2-Hydroxy-3~isopropyleninopropoxy)«· -3,4~dihydrorr2H-1,5-benzodioxepin, 8-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-chroman-4~on, 9-Hydroxy-4-(2~hydroxy-3-ioopropylaminopropoxy)-xenthen, 4- [2~Hydroxy- 3- ( 2~hydroxy-1,1 -dimethyläthylenino) -propoxy]"xenthen und 4-[2-Ifyd>O3qr->-(2-hyd3rox^1₉1-dlBietlqriathyl-·

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_BAD

amino)-propoxy]-χοήthon sowie die Salsa derselben·

brauchbare Ester der heterooyoll sehen Derivate nach der Erfindung seien beispielsweise O-Ester» die sich von Säuren der ibzmel

JU- C- OR, worin R- für einen gegebenenfalls substituierten ALkyl-, Alkenyl- beziehungsweise Arylrest, beispielsweise einen Alkyl- beziehungsweise ALkenylrest mit nioht mehr als 20 Kohlenstoff atomen oder einen Aryl rest mit nioht mehr als 10 Kohlenstoffatomen» wie den Methyl- beziehungsweise Phenylrest, steht» ableiten» sowie die SaI«β derselben erwähnt.

Als brauchbare Oxasolidinderivate nach der Erfindung selen beispielsweise Oxazolidine der Formel

YX)rin a, B und R₂ wie oben festgelegt sind und R* für Wasserstoff oder einen Alkyl- beziehungsweise Arylrest, beispielsweise einen niederen AÜcylrest beziehungsweise den Phenylrest, steht, sowie die Sei se derselben erwähnt.

ALs brauchbare SaLze der heterocyclischen Derivate nach der Erfindung oeien Säureadditionssalse» wie von anorganischen Säuren abgeleitete salze, sum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate

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BAD O*IG|_NAL

■ ■ .» 6- · H938.53

bealehungsweise Sulfate, oder von organischen Btturen abgeleitete Salze, sum Beispiel Oxalate« £aotate» Tart rate» Aoetate, Salicylate beslebungsweise Citrate» ernannt.

Gemäß einem «eiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren sur Herstellung der heterocyclischen Derivate nech der Erfindung» welohel die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin A und B wie oben festgelegt sind und Y für die Gruppen

7 /\

- β - C - X beaiehungsweise - C CH. »

IH Tt *

H Tt

wobei X Halogen bedeutet» eteht, mit einem Anin der Formel·

worin R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind, umfaßt, vorgesehen.

ALs brauchbare Atome» für die X stehen kann» selen beispielsweise Chlor beziehungsweise Brom erwähnt. Hie Unset »ing kenn in einem EB-sungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel, beispielsweise Xthanol, durchgeführt und eweckmäßigerweise durch Hit ze anwendung beschleunigt beslehungsweise vervollständigt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren sur

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BAD

Herdteilung der ho te ro cyclischen Derivate nach der Erfindung, welohee die Umsetzung eines hydrojqr&ubstltulerten heterooyollsohen Derivates der Formel

£0- ■

worin A und B «ie oben festgelegt eind, mit einen Epoxyd der Woxaal

C C - 0 - N

H₉

^{Π H}2

worin R₁ und R₂ «ie oben festgelegt: sind» umfaßt, vorgesehen.

Das E&oxyd kann "in situ«, beispielsweise in heikönml icher Heise eua dem entsprechenden Halogenhydrin, erzeugt werden.

>
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren but

Herstellung derjenigen heterocyclischen Derivate nach der Erfindung, in welchen R₂ für einen Alkyl-, Cycloalkyl- beziehungsweise Arylalkylrest, von welchen jeder gegebenenfalls substituiert sein kann» abgesehen von einem Benzyl- beziehungsweise substituierten Benzylrest, steht, das die Hydrogenolyse beziehungsweise mittels Wasserstoff erfolgende Spaltung einer Verbindung der formel

0-C-C-C-*.

worin A, B und R₂ v&e oben festgelegt sind und Rc für einen hydrogeno-

90 9823/1 M

BAD ORIGINAL

lyaierbaren beziehungsweise mittels Vaeeeretoff abepaltbaren Beet oteht, taesiehungswelse eines Salbös derselben umfaßt, vorgesehen.

Als brauchbare Reste» für die Be stehen kenn, eeien beispielswel· se der Benzyl- beziehungsweise Benzyloxycarbonylrest erwähnt. Die Hydrogenolyse kann bei spiel eweioe durch Verwendung von Wasserstoff and einem Hydrierungskatalysator, wie von Palladium auf Kohle als Katalysator, in einem inerten Verdünnungs- beziehungsweise Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung 1st ein Verfahren but Herstellung derjenigen hetero cyclischen Derivate nach der Erfindung, welche die ftoxmel

O-C-C-C-H

worin R₁, R₂ und B wie oben festgelegt sind und Rg für Wasserstoff oder den Hydroxyrest steht, haben, das die Reduktion einer Verbindung

der Formel
O

O-C-C-C-

worin R₁, R₂ und B wie oben festgelegt sind, umfaßt, vorgesehen·

Brauchbare reduzierende Bedingungen werden durch ein AUcaliaetall,

.... . 909823/1160

BAD

~9~ . U93853

beispielsweise Natrium, zusammen mit einem niederen Alkenol, beispielsweise Kthand, oder durch Zink und ein ÄLkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, In einem Inerten Ittsungs- beilehungaweise Verdünnungsmittel, beispielsweise Äthanol, geschaffen.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Reduktion mit Hilfe eines A-kallmetalles und eines niederen ALkanoles das hetero oy öl is ehe derivat, in welchen Rg für Wasserstoff steht, liefert und daß die Reduktion mit Hilfe von Zink und einem Alkalimetallhydroxyd das heterocyclische Derivat,in welchem Rg für den Hydroayrest steht, ergibt·

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung 1st ein Verfahren sur Herstellung der Ester nach der Erfindung, welohee die ümaeteuag eines heterocyclischen Derivates der formel

O-C-O-G-H
H₃ I H '

■ * on ^d

worin A, B, R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind, mit einer Verbindung der Formeln

Q
R^-C-X bemiehungewtfcLae

worin R_ und ζ wie oben festgelegt sind, umfaßt _f vorgeaehen-

Gemäfl einem weiteren merkmal der Erfindung ist ein Verfahren nur Herstellung der Oxapolidlnderivate nach der BrfinAuag, welohee die umsetaung eines heterocyclischen Derivates der Formel

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ο-σ-σ-ο-Μ-Η

worin At B und R₂ wie oben festgelegt eind, alt einem Aldehyd der fOxmel

H Ri

I₄ - C - O ,
worin R₄ wie oben festgelegt ist» umfaSt, voxgesehen.

Die Dtasetaung kann in einem lösung»- besiegise VeräÜnnungsmlttel» beispielsweise Äthanol» durchgeführt und durch Hltseanwendung beschleunigt besiehungswelse vervollständigt werden.

einem weiteren Merkmal der Brflnfeng 1st ein Verfahren aar Beratellung derjenigen heterocyclischen Derlrate naoh der Irfindang, in welchen der Ring B 1 oder mehr Halogeneubstltuenten snf« welet, des die Halogenierung eines he terooyel Ischen Derivates der loxmel

worin A» R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind und der Hing B keine gubetltuenten in o- und/oder p-Stellung sum <Bydroay)-( amino )- -propoxyreat aufweist» umfaftt» vorgesehen.

Die Halogenierung kann la einem VerdUnnungs- bemiehungsweise

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BAD O«lQ!NAt

Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, durchgeführt «erden·

Wie oben erwähnt nur de, sind die heterocyclischen Derivate nach der Erfindung bei der Behandlung von Herzkrankheiten beziehungsweise bei der Vorbeugung gegen diese wertvoll.

GemäS einem «eiteren Merkmal der Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens 1 heterocyclischen Derivat nach der Erfindung oder einen Beter, Oxazolidinderivat bez.iehung{γκθ±se sale derselben als aktivem Beetandteil besiehungsweise aktiven Beatandteilen in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel beziehungsweise Träger vorgesehen.

Die genannten pharmazeutischen Zubereitungen können in FOim von Tabletten, Kapseln; wäßrigen oder Öligen Lösungen, wäßrigen oder Öligen Suspensionen} Beulsionen, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen lösungen beziehungsweise Suspensionen oder dispergierbaren pulvern vorliegen«

Brauchbare Tabletten können durch Vermischen des aktiven Bestandteiles besiehungsweise der aktiven Bestandteile mit bekannten pharmazeutischen Excipienten, Constituent en besiehungsweise Trägern, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Caloiuaoarbonat, Calciuraphosphat oder Milchzucker, Aiflocke rungs- besiehungsweise Zerteilungsmitteln (disintegrating agents), wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Schleim von Gummi arabicum (aoacia mucilage), und Schmiermitteln, wie Magnesium-Dtearat, Stearinsäure oder Talk, erzeugt werden« Derartige Tabletten

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können gegebenenfeUs äurch bekennte Verfahrensweisen überaogen werden, üb den Zerfall beziehungsweise die Auflösung (disintegration) im Megen zu versäugern und so eine ununterbrochene beziehungsweise anhaltende Wirkung während eines längeren Zeit retimes au gewährleisten·

Die erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen* anulsionen, öligen Lösungen und Suspensionen enthalten im allgemeinen ein Süßungsmittel, beispielsweise Glycerin, Traubenzucker beziehungsweise Dextrose oder Rohrzucker, und ein Schmackhaftmachungsmittel beziehungsweise Ge~ seh&aekßkorrigens {flavouring agent), beispielsweise Vanillin oder Orangenextrakt» um ein schmackhaftes Produkt bereitzustellen» ^Le erfindungegemäöen wäßrigen Suspensionen können aich geeignete Suspendier- oder Verdickungsmittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose beziehungsweise da3 Natriumsalz der Carboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fett alkoholen mit Äthylenoayd, und Konservierungsmittel (preservatives)» beispielsweise p~Hydroxybenzoesäurejüet1$rlester oder p-^ydroaybenzoesäurepropylester (8»thyl or propyl p_-hydrO3iy benzo ate), enthalten·

Sie erfindungsgonSlßen Ekulsionen können den aktiven Bestandteil bessiehungsweise die aktiven Bestandteile in einem öl pflanzlichen oder tierischen Ursprunges, beispielsweise in Erdnußöl beziehungsweise Arachisöl oder pharmazeutischem Lebertran beziehungsweise Kabeljoutran (cod liver oil), gelöst aufweisen und auch Sißungsmittel und Gescbmackskorrigentien, welche mit Vorteil ätherische öle sein können, enthalten. Die genannten Baulsionen können auch Emulgiermittel und ί^ Dispergiermittel, beispielsweise Sojabohnenlecithin, Fölyoxyäthylen-

-> sorbltanmonooleat- i\kaziengumml (gum acacia), Sragaathgumml bezia-σ*

ο hungsweise Traganthhai'z oder Casein. Konservierungsmittel, beispielsweise p-flydroxybenzoesäuresiethyleater beziehungsweise p^Hydroay-

BAD ORIQIMM. 1 >

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benaoeeäurepropyleater, und Antioxydationsmittel, beispielsweise PropylgaHat, enthalten.

Die erfindungagemäfien öligen Löaungen können den aktiven Beatendtell beziehungsweise die aktiven Beetandteile glelonfalla in Itiaung in einen ö). pjElanzliohen oder tierieohen Uraprunges aufweisen und können gegebenenfalls anecke Maakierene beziehungsweise Verdecken β des Qs-6cbnackes und Verbeeserung der oralen Aanehmbaxkeit QeiohnaokalrorrI-gentien enthalten. Derartige Ölige BJaungen können vorteilhaftemeiae Xn welche Gelatinekap sein gefüllt «erden· Die Ollgen leenngen kOnnen eich suflunganittel, beiopielaweiae Fadersuoker beBlehungavelee Staubsucker, enthalten, in welchem Falle die ölphaae suafttelloh ein Süipendleimittel, beiopieisweise Bienenwache, enthalten kann, us die Wiederverteilungseigenachaften (redieperaion properties) der βαβρβηιΐοπ aufreoht Buezfaal ten.

Orale Zubereitungen in Form von OeIatinekapsein können den aktiven Beetandteil beaiehungawelae die aktiven Bestandteil· alllein oder in machung alt inerten Verdünnung aal tteln, beiapielawelee Hilohsuoker oder Sorbit, enthalten·

Die erfindungagemUßen lnjislerbaren eterilen w&irlgen Snapenslonen können ein Suspendier*· oder V«xdlokunganittel, b«leplelewelse FatriuBoarbozTmethyloelluloae besiehnngewelae das Vatriuaaala ( m Oarbojqrmethyloelluloae, und «In Heta- oder Dlapergleralttelt bsi ^lelewelae sin Phenol-Pol^ttthjlenoxjdkondsnsat, wie Am Kondtnsstlons» produkt von Ootylkreeol alt etwa 8 bis 10 molekularen Anteilen Xtb 'enoxyd, enthalten» DIs erfindungagemHeen injislerbarsn stsrllsn

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BAD OWQlNA

lösungen können aus einem nicht toxischen injlalerbaren öl, beispielsweise Erdnußöl beaiehungeweise Araohlatfl oder Xthyloleat, her» gestellt sein und sie können »ueätalioh Mittel aar Oelblldung be~ siejwngswslse aelierungsmlttel, belsplelawelae ALumlnlumsteaxat, enthalten, üb die Absorption innerhalb dee Körpers au verzögern. Siese «ädrigen beziehungsweise Uligen lnjiaierbaren sterilen Zubereitungen können Konservierungsmittel, «Le methylester, p-Hydroxybenzoesäure-n-propyleeter oder Qhlortoutanol, enthalten·

Die BrfinAog wird en Hand der folgenden nioht als Beechränkung auf auf aasenden Beispiele näher erläutert, nobel die !eile Gewiohtsteile sind.

Beianiel 1

Xe wurde eine Mischung aua 4,8 Teilen -1,4»»benaodloxan und 18 feilen Isopropylamln in eines dicht veraohloasenen besiehuagenelse vereles»lten OeÄÄ 10 Standen lan« auf 1CX)⁰O erhltst. Das Oeffifl «urde gekühlt und dann «urde das öbersohüssige Iaopropylamln abgedenpft· Das als Rückstand verbliebene Ouami «urde alt 90 feilen η Salseture und 50 feilen Xther geschüttelt. Daraufhin «orden sur «Mfirigen sanren Ibeung 10 felle β η Vatrlumhydroagrd-

UfaaB· sugegeben and die Miaohung «arde «1t Xther extrahiert. Der Atheransaog morde «if «Mae» geweeohen, über «aeaerfreleBi Magneaiiat» sulfat getrocknet und dann aur Trockene eingedampft· Der feate Bookstand nurde aas Xthylaoetat umkriatallisiert und ao wurde 5-(2- -B^6^rexar-3-leopropylaminopropoa7)--1,4^bensodioxan Bit einem Sokmels-

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■ . BAD ORIGINAL

- ' H93853

punkt von 104 lila 1O5°C ehalten.

Bas als j&Bgangsaaterial verwendete 5-(3-Clilor-2-hydro3£ypropoiy)·- -1,4-benzodloxsin kenn «ie folgt erhalten worden»

Es wurde «ine Mischung aus 7,6 fellen 5~Hydroay-1 »4--benaodiox8ix₎ 25 Toil en Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin 12 Standen 1 eng auf 10O⁰C erhitzt und das Überschüssige epichlorhydrin wurde dann unter verminderten Brück entfernt. Das als Rücket and verbliebene öl wurde mit 75 Teilen Chloroform und 25 Teilen konzentrierter Salzsäure geochüttel*. BIe ChlorofoaaalÖBung «urde ^mit Wasser gewaschen. Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene elngedsixtpft. So wurde 5-(5-Chlor~2~hydroxypropoxy)-1,4-benzodioxan als Öl erhalten.

Beispiel 2

Die im Beispiel Ί beschriebene Verfahrensweise wurde unter Verwendung vox· 4₉8 Teilen 5-{3-Chlor--2~hydroaypropoxy)-1,5-benzodioxol an Stelle von 4_f8 Teilen 5-(3~Cfolor-2-hydroxyproposy)~1,4"-benaodiO3can wiederholt. So wurde ^(2-%d3Oxy-5-isopropylcialnopropoaqjr)-1_f3--beneodioxol mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 77⁰C (aus Pet ro lather mit einem Siedepunkt von 60 bis 80°C umkristallisiert) erhalten.

Das als /uegangsmaterial verwendete 5-(>Chlor-2~hydroxypropoxy)- -1,3-beneodioxol wurde durch Wiederholung der Im Beispiel 1 beschriebenen zweiten Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 5-Hydro2y-1,3-ben«odioxol an Stelle von 5-Hydroxy-1,4~benzodioxan er-

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halten. So wurde 5-(3^Chlor-2-hydroxyprppoxy)-1,5-beneodioxol ale öl erhalten.

Beispiel fr

Es warden 2 !eile 1_f2~IÄhydro-6^(3-Cihlox^2~hyflro3qfpropoxy)--1_>4- ~dimethyl~2-03BOchinolin und 14 Teile Isopropylemin zusanmen in einem dicht verschlossenen Rohr 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Brück zur Trockene eingedampft und der Rück a tend wurde 5 Minuten lang mit 2 Teilen einer gesättigten ätherischen ChlorwasserstoffIb'sung verrührt· Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde 5 Minuten leng mit einer Mischung aus 10 Teilen Äthanol und 10 Teilen Aceton erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert« Das so erhaltene Produkt wurde in 10 Teilen Wasser suspendiert und es wurden 10 Teile 2 η Hatriumhydroxydlöaung zugegeben. Die Mischung wurde 3-mal mit 20 Teilen Chloroform extrahiert und die vereinigten ChloroformauszUge wurden 2-OaI mit 20 Teilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet* Das lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde aus einer Mischung aus PQtrolather (Siedepunkt 60 bis 80° C) und Äthyl ace tat umkriatallislert· So wurde 1»2~ -Dihydro~6~( 2-hydroay~3~isop:ropyleBinopropo:Ky)-1, 4~dimethyl^2-oatt)-chinolin alt einem Schmelzpunkt von 104 bis 105⁰C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Dihydro~6-(3-ohlor-2- -•hydroxypropoxy)-1_i4-dimethyl-2--o»>chlnolin kern wie folgt erhalten werden:

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BAD ORIGINAL

Es wurden 3,8 Tell· l,2-Vi]waro-6^axoxj-lt4-ai3mthfl ohinolln, 25 Teile Epiohlorhydrin und 0,0$ Teil Piperidin sas 24 Stunden lang axf 90 bis 100⁰C eihitst. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aar Trockene eingedampft und sub Rückstand wurden 50 Teile Chloroform angegeben. BIe Mlsohnng wurde filtriert und de* lUtrat wurde 3-mal mit 20 Teilen 2 η Hat ritehydrojgrdlö sung und SHaal. Bit 20 Teilen Wasser gewaschen, sie ChlorofDrnlOeung wurde denn über wasserfreie« Magnesiumsulfat getrocknet und sur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde exe einer llisohung aus FetrolMther (Sledpunkt 60 bis 8O⁰C) und Xthylaoetat umkrist allisiert. So wurde 1,2«Dlnydro-

-^^dimethyl'-2-oxoofalnolln Bit eine«

8obBelspunkt von 129 bis 13O⁰O₉ welches jedoch sofort erstarrte beeiehungflweioe hart wurde und bei 140 bis 141⁰O wieder soteols, erhalten.

Das 1,2-Dihydro^-hyd^tox^1_t4-dlaethyl-2~o»ochinolin kenn wie folgt erhalten werdest!

ward· 1 IwIl 1, Mihydro~6^thojy-1,4-dlBethyl-a-oaeohlnolin In 22 Veil·» einer 48j(-igen wäBrLgen Iösun« von BrcBwaeserstoff suspendiert und die Mischung wurde 30 bis 45 Minuten lang unter BHokxln· erhitst. Die MLsohung wurde gektthlt und es wurden 20 fell· Wasser sugesetst. Die Mischung wuxde filtriert und der feste Hackstand wurde aus einer Mlsotmng aus Methanol und OdLBethylfbniamid u·- krlstallisiert. So wurde 1,2-imiydro-6^hydroaqr-1»4-diBethyl-2-O»C)·· ohinolin alt eines sohaelspunkk von 283 bis 286⁰O (unter Sersetsr g) erhalten.

909823/1160 ^{ßAD 0RIGINAL}

Dee 1« 2^HJhydrO"6-neth0jqr~1,4~di»athyl-3-o»D<tYltrtH la kenn wie folgt erhalten warden t

Is wurden 24 Teile 2-^y±rO3qr-6Heethoay-4HDethjlchlnolln In 6OO Seilen 2,5 η Hatriumhydroxydl&sung anspendiert· nie Mleohung wurde raaoh gerührt und mf 90 IHa 100°0 erhitat, wahrend 32Θ Teile Büeethyl' sulfat In Anteilen von 43 Vollen während !IO Miauten angegeben wurden. Sie alkalische Mischung warde noon 1 Stunde gerührt und erhitst» denn gekühlt und 4-aal nlt 60 teilen ChIorojrom extrahiert. BIe vereinigten ChlorofomawssUge warden 2HMtL Mit 100 fellen, «aeaer gewaaohen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Baa I&sungenlttel wurde durch Deatillatlon entfernt und der Rlfcketend ward· aus Äthylaeetat uakriatallisiert. Bo wurde 1,2-Dlhydro-6-B»tteay-1_>4~di»ethyl- -2-oawchinolin alt eines Sohnelspunkt von 129 ItLe 13O⁰O erhalten.

Balanlal 4

Die 1« Beispiel 1 Beschriebene Verf ah renewal ae wurde unter Verwendan« von 5 »85 fellen 2-j*lno~aHaethyl-1~propanol au Stell· von 18 reilan Isopropylamin wiederholt. 80 wurde

*1,1-dJUaitlvlÄthylaminQ)-propoxyl-1»4-benaodloaa» Mit eine« Soneelapunkt von 91 Ua 98⁰O (ne einer Mieohunf mm Jtthylejoetat und XeiohV-benaln {light petioleeij (Biedepunkt 40 »ie 6O⁰O) uwkriatalllaierij erhalten.

itflliWetifi 7
Bv wurde eine Mlaohunf au· 9 feilen 4*(>0hlo

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BAD ORIGINAL

-ianthon und 21 Teilen Isopxopylamln in einen dioht verschlossen«* Bohr 10 Standen lens auf 100°C erhitzt. Das Überechüseige Ieopropylamin wurde aus der Beaktionsttischung durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde in $0 feilen wäßriger 2 η Salzsäure gelöst. DLe saure lösung wurde mit 60 Teilen Xther in 3 gleichen Anteilen gewaschen und die ätherischen Weschflüseigkeiten wurden außer Gebrauch gesetzt beBiehungsweise rwfen. Die saure lösung wurde dann durch Zugabe von wäßriger 5 η Natriumhydroxydlüsung aLkalisoh gemacht und die alkalische Sb'sung wurde Kit 250 Seilen einer Mischung aus Xther und Äthylacetat Im Verhältnis von 1 ι 1 In 5 gleichen .Anteilen extrahiert· Die Auszüge wurden vereinigt und die so erhaltene lösung wurde mit 50 Teilen Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Äthylaoetat umkristallisiert, so wurde 4-(2~Hydroxy~3~isopropylaminopropozy)~xanthon mit einem Schmelzpunkt von 14-5 bis 146⁰C erhalten. ,,

Bas als Ausgangeaaterial verwendete 4-(5-Chlor-2~hydroxypropoxy)- -xenthon kann wie folgt erhalten werdent

Es wurde eine Mischung aus 2 Teilen 4-Hydroxyxanthon, 12 Teilen Epiehloxhydrin und 0,02 Teil Piperidin 24 Stunden lang auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Bas überschüssige Epichlorhydrin wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde in 100 Teilen Chloroform gelöst. Die CnloroformlOsung wurde dann mit den folgenden Reagenzien 3a der angegebenen Reihenfolge gewesenem a) 150 Teilen wäßriger 2 η Natriuohydroxydlusung in 5 gleichen Alteilen, b) 100 Teilen Wasser in 2 gleichen Ai te ilen,

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ο) 20 Teilen konzentrierter Balzsäure und d) 100 Teilen Wasser In 2 gleichen .Anteilen. Die Chlor ofonalö sung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete lösung wurde sur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthylaoetat umkristallisiert. So wurde 4-(3-Chlor~2~hydroxypropoxy)-xantlion mit einem Schmelzpunkt VOn 158 bis 15S⁰C erhalten»

Beispiel 6

Es wurde 1 Teil 4-(2-Hydr02y-3~isopropylaminoprop03Ey)-xeßthon in 20 Teilen Äthanol gelöst und die lö'sung wurde gerührt, während 2»5 Seile Natrium in kleinen stücken während 30 Minuten 1 sog sam zugegeben wurden*. Die entstandene Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in 200 Teile eiskaltes Wasser eingegossen. Die so erhaltene Mischung wurde mit 150 Teilen Äther in 3 gleichen Anteil on extrahiert» Die vereinigten ÄtherauszUge wurden mit 100 Teilen Wasser in 2 gleichen .Anteilen gewaschen und dann über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft« Der so erhaltene feste Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisierfe So wurde 4~(2"Bydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-aiaathen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 129⁰C erhalten.

Beispiel 7

Es wurde eine Mischung aus 3 Teilen 6-(3-Cnlor~2-hydroxypropoxy)- ~3>4-αί^αΐο-2Η·-1,5-^βηζοα1οχβρ1η und 12 Teilen tert.Butylarcia in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf iOO°C erhitzt. Das Gefäß wurde gekühlt und das ÜberschUesige tert.Butylamin wurde abge-

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-21-· 1h9j8d3

dampf Ό c Das als Rückstand verbliebene Gummi wurde ffiit einer Mischung EUiV 40 Teilen η Sals säure und 40 Teilen Äther geschüttelt und die ätherische Schicht -wurde außer Gebrauch gesstst beziehungsweise ver~ v*or?en. Die wäßrige saure lösung wurde dann durch Zugabe von 8 Teilen wäßriger 8 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die alkalisch© Lösung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätheraussug «orde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eiagedsapf t. Der so erhaltene feste Rückstand wurde aus Iöichtbensin [light petroleum! (Siedepunkt 40 bis 60°C) umkristallisiort und so wurde 6~(2-%droxy"3-tert«l»itylaminopropox3r)-3,4~aihyäxo-2H-1 ?5-"bensodiO3Cöpin mit einem Sehmelspunkt von 86 bis 87**ö erhalten.

Da.5 als ausgangsmaterial verwendete 6-(5~Chlor-2~hydro2yproposy)-"3,4--di-hydro~2H~1,5-benzodioxepin kann wie folgt erhalten werdent

Es wurd© eine Mischtmg aas 6 Teilen 6~Eydro2y-3,4~dihydro-^- -1,5-benaodiosopin in 20 Teilen Epiohlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin 24 Stunden lang swf 100 C erhitst und das überschüssige Epichlorhydrin wurde dann.unter vermindertem Druck entfernt· Sas air Rückstand verbliebene öl wurde mit einer Mischung sub 75 Teilen '%lcraform und 25 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttelt und die wäßrige Pheoe TfiiröB ejißer Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen· Sie so erhaltene ChI oro formic jung wurde mit Wasser gewaschen, über was*" serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. So wurde 6-(3-C^i_Or
-benzoaioxepln als öl erhalten·

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Pas 6~Hydroxy-5,4--dihydro-2H--1,5-*benaodloxepln kann wie folgt erhalten «erden»

Es wurden 200 Teile 1,3-Dibrompropan zu einer gerührten lösung von 62 Teilen pyrogallol und 55 Teilen Kaliumhydroxyd in 300 Teilen absolutem Äthanol bei Raumtemperatur augegeben. AIb die anföngliohe exotherme Reaktion nachließ beziehungsweise abflautet wurde die entstandene Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluß und in einer Stickstoff atmosphäre erhltst· Die Mischung wurde dann gekühlt und filtriert und das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft. Das als Bückst and verbliebene Ul wurde mit einer Hlaohung aus 200 Teilen Äther und 100 Teilen Wasser geschüttelt und die wäßrige Phase wurde außer Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen. Die so erhaltene ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft· Das als Rückstand verbliebene Ul wurde unter vermindertem Druck destilliert und die Erektion mit einem Siedepunkt von 128 bis 140⁰O bei einem Druck von 1 mn wurde gesammelt. Diese Fraktion wurde mit 300 Teilen Benaol verrührt und der so gefällte feste Stoff wurde durch Filtrieren entfernt und außer Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen· Das Piltrat wurde eingedawpft und der so erhaltene feste Rückstand wurde aus Xeichbensln [light petroleum] (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) !»kristallisiert. So wurde 6~Hydroxy«3,4-dihydro~2H~1,5-ben&odiO3CBpin mit einem Sohmelapunkt von 109 bis 110⁰O erhalten.

Beispiel 8

Die im Beispiel 7 beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem unterschied wiederholt, daß 12 Teile Isopropylamin an Stelle von

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ι ort.Butyl aal» verwendet wurden. So wurde 6-1 ir5opropy3.roinopropojqr)-3,4--üiliy(ixo~2H^>-1,5"benKodioxepin Bit einen iKhmolzpunkt von 67 hi a 6βΡσ erhalten.

Beispiel 9

Ks wurde eine Mischung «us 3 Teilen 4*-(3"Cnlor~2~hyärü*^ropoagr)·' -xanthon und SO fellen tert «Butylajün in einem dloht verschlossenen Bohr 10 Stunden lang auf 10O⁰C erMtst· Die Roaktionemiecfaung wurde nach der Im Beispiel 5 beschriebenen Verf ehren ο weiße behandelt und so wurde 4-(a-QydiOJcy-S-tert.butyl«tninopropoxy)~ianthon, welches nach dem Onkrietallieleren aus einer Mischung aus Petxolather (Siedepunkt 60 bis OQ⁰C) und Äthyl aco tat einen Schmelzpunkt von 120 bin 121⁰C hatte» erhalten.

Beispiel 10

Ku wurde eine Mischung aus 3 Teilen 4~( 3-Qhlor-2~h;jrdroiypropoiy)"ye»thon, 1,78 Teilen 2-Anino-2-methyl~1«propanol und 80 Tollen Äthanol 10 Stunden lang auf 100°C erhitsto Das Äthanol wurde durch Verdampfen unter vermindertes Druok entfernt und der so erhaltende Rückstand wurde 9 Hinuten lang mit 30 !Beilen 2 η Sal a säure ßorUhrt* während weloher Zelt sieh ein viskosee 01 aus der lösung ausschied. Das Ol wurde aus den Mutterlaugen durch Dekantieren abgetrennt und 2-*al mit Xther gewaschen. Die Mutterlaugen wurden 2»mal mit Äther gewaschen und dann mit dem Ul vereinigt. Die Mischung wurde dann mit widriger 2 η Vatrlumhydroxydlttsung alkalis oh gemacht· Die alkalische Mischung wurde 4-mal mit einer Misohung aus 90 IeI-

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len Äther und 10 Teilen Äthanol extrahiert. Die vereinigten Axesttge warden 2-mal mit 50 Teilen gesättigter salsXBeung gewaschen, Über vfaaearfieiflflj Magnesiumsulfat getrocknet and unter verminderte» Druck eingedampft. So wurde ale Rüofcstaad 4

raethyläthylaBino)'-propoacy]-x»jthon, welchee nach dem tfakrietalliaieren auo Beneol einen Schneispttnkt von 128 Me 129°C hatte, erhal

Beispiel 1f

Beiapiel 6 wurde mit dem unterschied wiederholt, daß 1 ZeIX - la-Hydroxy-3- (2*hydrojcy-1,1'

an Stelle von 1 Teil 4-(2-Hydro3y-3^isopropylaainopropoay)«xaothon und 40 Toilo Äthanol an Stelle von 20 Teilen Äthanol verwendet worden. So ward© 4-[2-Hydro3cy-3-(2"hydroiy~1,1~dAmethylöthyleciino)-piopo3iy]-••xeofchen, welches aus einer Mischung ans Bensol und leiohtbensin flight petroleum] (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) ujikrietaXXiaiert word· end einem Schmelzpunkt von 126⁰C hatte, erhalten·

Beispiel 12

Sb nprde eine Mischung gaa 4,5 «eilen 4-propoay)-xanthon,, 4,47 Seilen 1-Methyl->phenylpropyledJi tmä Ä) Teilen Äthanol in einem dicht verschlossenen Bohr 10 Stunden lang axt 100⁰O exfaitst. Die BeeictionaBleohung wurde unter vexaindertem Drude Ear Trockene eingedaapf t und der BUcketmd «uxde 10 Minuten 1mg «it 50 Teilen Äther gerührt, sie Mischung wurde filtriert und das FiIt rat wurde aufgehoben. Der feste Ricke tend auf des Filter wurde nit 35 Teilen Xthylaoetat sun Sieden e rhi tat, die Mieohung wurde

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BAD ORfGINAL

filtriert und das FUtrat wurde mit dem oben erwähnten Ätherischen KiItrat vereinigt. QLe vereinigten nitrate wurden unter vermindertem Druck sax Trockene elngedanpft· Der so erhaltene Rückstand wurde alt 50 Seilen Cyolohexan sun Sieden e*»it»t und die Pyclohexenlösung wurde van nioht gelösten featen Stoff abdekantiert und aufgehoben. Das nicht gelöste feste Material wurde dann 4~mal aus einer Mischung aus Äthylacetat und Petroläther (Siedepunkt 60 bio 6O⁰C) umkri st al linie rl und ao isnrde eine diactereoisoaere ΐοχα von 4-[2-Hydroxy-> -(1-methyl-3-phenylpropylönD*Jio)-propooy]-xanthon mit einen Sohaelepunkt von 127 bis 129⁰C erhalten.

Die aufgehobene Cyolohoxanlbeung wurde unter verminderte« Druck κ ar trockene eingedampft und. der Rückst and wurde in 50 Teilen Äther gelbst. Die ätherische Lösung wurde gekühlt und gerührt, während eine gesättigte ätherische Chlorwasserstoff lösung tropfenweise suge- :icizt wurde, bis ein geringer Chlorwasserstoffüberschuß vorlag* Bie Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand norde 3-mal aus einer Mischung aus äthylacetot und Äthanol umkristallisiert· So wurde 4- \2-Hydroxy- 5- (1~methyl-3"PhenylpropylaJiino)-propojy] -xeittaonhydroohlorid mit einem Schmeltpunkt von 193 W.β 196°C erhalten· Die entsprechende freie Base wurde aua den flydrochlorid duxoh Basischeaohen mit 20 Teilen wäßriger 2 η Hatriumhydroxydlbeung und Extrahieren in 100 Teile Äther erhalten. Der durch Eindampfen der getrockneten ätherischen Lb sung erhaltene Rückstand wurde aus Cyolohexan unkri st alii alert und ac wurde eine diastereoisomere form von 4-[2-Hydroxy~>-(1-methyl-3'l>henylpropylenino)-propoxy]-xanthon mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 108°C erhalten.

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BAD ORIGINAL

- 26 Beiapiel 13

Es wurde eine Mischung aus 1 Teil 4-f2-Hyd:roxy~3-i8opropylaminopropozyj-xenthon., 4 Teilen Natriumhydroxyd und 40 Teilen Äthanol unter Rückfluß erhitzt und es wurden während 1 Stunde 4 Teile Zinkstsib in kleinen Aiteilen zugesetzt. BLe Mischung wurde noch 18 stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und filtriert· Dan FiItrat wurds in 400 Teile Wasser eingegossen und die wäßrig© Mischung wurde 4 «mal mit 100 Teilen Äther extrahiert· Die vereinigten Äthersuasüge wurden mit 100 Teilen Wasser und dann 2"mBl mit 50 Teilen einer gesättigten wäßrigen lösung von Natriumchlorid geivaachen. Der Athermssug wurde Über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet und znr Trockene eingedampft· Der Rückstand «erde aus Äthylacatat umfcriatallisiGrt und so wurde 9~%dro:iy-4-r2~hydroxy-3·' 'isopropyleminopropoxyj-xßnthen beziehungsweise 4- [2-HydrO2y-3~ -ioopropyl£ininoprop02y]--xanthydrol |9-hydro:ry-4- [2-iiydroxy~5-iso~ propylaminopropoxyj -xanthonl mit einem Schmelzpunkt von I36 Isis 138⁰C erhalten·

Beispiel 14

Es wurde eine lösung von 3 Teilen
~1,4-benzodioxan und 2,1 Teilen Cyclopentylamin in 12 Seilen Ätheiol in einem dicht ve rs ohlossenen Qaf&ß 10 Stunden lang auf 10O⁰C erhitzt. Das Gefäß «arde gekühlt und dann wurden daa UbersohU_Bßige Cyclopentylsjoin und das Äthanol abgedampft· Das als Rückstand verbliebene Gummi wurde mit 40 Teilen η Salasäure und 40 Teilen Äther ge schüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, es wurden ihr 8

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BAD0WÖ1HM- COPY

„27- H93853

Teile 8 η Hatritomhydroxydlösung suge&etct und öle entstandene Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätheraiasug wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann bot Trookena eingedampft· Der feste Rückstand wurde aus Leiohtbeneln flight-petroleum] (siedepunkt 60 bis 80⁰C) umkristaUißiert und eo 5»-(2-'Sydroxy-'5-öyclopentyleminopropoxy)-¹S,4-ben2adioxan mit

einem Schmelßpunkt von 67 biß 88°0 erhalten

Baispiel 15

Die Verfahrensweise des Beispieles 14- wurde unter Verwendung von 1,4 Teilen Allylarain an Stelle von 2,1 Teilen Cyolopentylamin wiederholt. Es wurde 5-(2~%droxy-3-alXylaminopropoxy)-1,4-bens50-dioxan als Ul erhalten. Es wurde eine lösung von 1,75 Teilen dieser Vorbindung in 6 Teilen Aceton su einer Löeung von 0,59 Teil Oxalsäure in 8 Teiler: Aceton zugegeben. ALb die Ausscheidung des festen Stoffes am wesentlichen vollständig war, wurde die Mieohung filtriert und der feste Rückstand gas einer Mischung aus Methanol und Äthylecetatumkriotallisiert. so wurde 5-(2-^ydroxy"3-allylsäninopropoxy)-"1,4- - benaodioxanhydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von I46 bis 147°C erhalten.

Bs wurde eine Lboung von 1,5 Teilen 7-(3-Chlor-2^iydroxypropoxy) -2»3i4»5-tetrahydrc~i,6-benaodioxooln und 0_r8 !Peil tert.Batyleala in 0 Teilen Äthanol in einem dicht versohlosaenen Qefäfi 10 Stunden !eng auf 100⁰C erhitzt. Das Gefäß wurde gekühlt und dann wurden das Uber-

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schüaoige tört. Butyl esain und des Äthanol abge&ampft. Das als Rückstand verbliebene Guainii wuvde mit einer Mischung aus 20 ϊβϋβη η Salz* saure und 20 Steilen Äthor geschüttelt und die ätherische Phase wurde dann außer Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen. Sie wäßrige saure Lösung wurde duroh Zugabe von 4 Teilen wäßriger 8 η Natriumhydrosydllisung alkalisch gemacht und die alkalische lösung wurde mit Äther extrahiert. Der £theraussug wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann but Trockene eingedampft* Das als Rückstand verbliebene öl wards in 20 Teilen Äther gelöst und ob vnxr&e ätherischer Chlorwasserstoff snagesetsst, bis die · Ättsschgiäung des featen stoffes ia vjösentliidien vollständig war· Die Mischung wurde filtriert und der feste Hüdkstand wurde aus Äthylaoatat umkristallisiert» So «urde 7-(2"Hydroxy~5-tert.butylaminopropoxy)-2j3,4#5-tetrahydro--1₅6'-bönsodioxocinöydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119⁰C erhalten.

Das als Msgmgsaaterial verwendete 7-(5-CJhlor"2~hyäroiypropo2y)~ -2»3»4j5-tetrahydro-1_>6~benaodiosöcin kann vrie folgt erhalten werden:

En wurde eine Misohung aus 3 Teilen 7-^ydrojty-2j3*4,5~tetrafcyäro- -1,6^bonzodiorocin₅ 10 5?oilen Epiehlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin 18 Stunden lang auf 100⁰C exfaitzt und dann wurde das überschüssige Efcicklorhydrin unter vaimindertem ßruok entfernt. Bas als Rückstand varbliebene öl wurde mit einer Mischung aus 40 Teilen Chloroform und 13 Teilen konzentrierter Salzsäure gesohüttelt und die näßrige Phase wurde dann sußer Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen. Die β3 erhaltene Chlorofomlösung wurde mit Wasser gewaschen Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur IProokene elnge-

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eiiagedanpft. So rurae 7-(3~Chlor-2-hyö^xypropoxy)-2,3j4>5**tetrar

als öl erhalten.

Das 7-Ify«3roxy-2_?3s4»5-tBtrahydro-'l_f6-l5enzodioxooin seinerseits kann wie folgt erhalten wardent

E3 wurden 284 Seile 1,4~Dibronxbutan zu einer geführten lösung von 74 Teilen Pyrogallol und 65,4 Teilen Kaliumhydroxyd i» 350 Teilen trockenen Äthstiol bei Rauratomperatur zugegeben· Ale die gifängliehe exotherme Reaktion nachließ beziehungsweise abflaute, wurde die entstandene Mischung gerührt und in einer StickstoffatmoSphäre •J6 s^unaen lang untor Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann gelctthlt und filtriert und das Filtrart wurde zur Trockene eingedampft. Db;; al 3 Biiekstsnd verbliebene öl wurde in 400 Teilen Äther gelöst und die ä tierische Lbsung «urde 4-mal mit ^e 250 Teilen Wasser gewaschen. Mo ätherische JJosung wurde über wasserfreiem Magnesitiatfiilfat getrocknet und dann wurde der Äther abgedampft. Das als Hackstand verbliebene öl wurde unter vexmindertem Druck destilliert und die Fraktion mit einem Siedepunkt von 138 bis 14-2⁰C? bei einem Druck von O_r8 mm wurde gesgnmalt. Diese Fraktion wurde BdLt 500 teilen Benzol verrührt und der so gefällte feste Stoff wurde durch. Filtrieren entfernt und außer Gebrauch gesetzt beaiehungsweiee verworfen. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Bensoles eingedampft und der so erhaltene Rückstand wurde mit 600 Teilen Leichtbenzin flight-petroleum] (siedepunkt 60 bis 80⁰C) unter Rückfluß erhitzt. Der heiße Lelchtbenzinausaug wurde vom unlöslichen Material dekantiert und dann kühlen gelassen. Der ausgeschiedene feste Stoff wurde durch Filtrieren isoliert und so wurde 7~Hydroxy-2,3_f4,5-tetrahydro-1,6~benodioxrcin mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 65°0 erhalten.

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Beispiel 17

Ea wurde eine Lösung von 0,3 Teil Brom in 30 Stellen Essigsäure während 15 Minuten 'zu einer Lösung von 0,5 Teil 5-(2-Hydro:ry-3~isopropylaminoproposy)-1,4~bensäodioxan in 25 Teilen Essigsäure ssugegeben. ALs die Zugabe vollständig war, wurde die Lößong 5 Minuten lang auf 40⁰C erwärmt und dann 1 Stunde lang auf Raumtemperatur gehalten· Die Essigsäure wurde duroh Destillation unter verminderten Druck entfernt und das als Rückstand verbliebene Gummi wurde in 20 geilen Wasser gel ο at. Diese lösung wurde duroh Zugabe von 5 Teilen β η HatriumhydroxydO.0 sung alkalisch gemacht und dann 5H»al unter Verwendung von je 40 Teilen Äther mit Äther extrahiert. Sie vereinigten /psztige vw r den mit Wasser go waschen, über wasserfreiem MagneslumsuUat getrocknet und der Äther wurde abgedenpft. Der feste Rückstand wurde au» Leichtbenzin [light-petroleum] (siedepunkt 40 bie 60°C) umkristallisiert und so wurde 6-Brom-5 p:ropylaninopropoxy)"-i,4-benzodioxan beziehungsweise -hydroxy-3-"lsopropyl£minopropoxy)-1 ,4~benzodioxen mit einem Sohneispunkt von 98 bis 99⁰C erhalten.

Beispiel 18

Bs wurde eine Mischung axe 0,9 Veil 4-(3-^chlor~2-hydroxypropojqr)- -x ent hen, 10 Teilen Äthanol und 14 Seilen Isopropylarain in einen dicht verschlossenen Bohr 10 Stunden lang auf 100⁰C erhltet. Der Inhalt des Rohres wurde mit Äthanol herausgewaschen besiehungsweise herausgespült und das Äthanol und das überschüssige Isopropylamin wurden aus der Mischung duroh Destillation unter verminderten

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BAD

Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Teilen 2 η Salzsäure gelöst und die saure Losung wurde 2-mal mit 20 Teilen Äther gewaschen, wobai die ätherische Lüeung ctifier Gebrauch gesetst beBlehungaweise verworfen wurde. Bio saure Lösung wurde duroh Zugabe von 10 η Hatriumhydroxydlösung basisch gemacht und die alkalische Lösung wurde 4-mal mit je 50 Teilen Chloroform Pitrehiert, QLe vereinigten Cfalorofojmauazüge wurden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, Über wasserfreie» Magnesiumsulfat getrocknet und das Ctikroform wurde duroh Destillation unter vermindertem Druck entfernt* Der Rücket end wurde ans einer Mischung aus Qynlohexm und Be na öl umkristallisiert und so wurde 4-(2- -IIydroiy-3-l80propylsininopropoxy)-xenthen mit einem Sohmelzpunkt von 12Θ bis 129⁰C erhalten.

Das als .Ausgangcanai-erial verwendete 4~(5-C5ilür-2-hydroiypropoxy)- - ;:«nthen kann wie folgt erhalten werden a

Die im Beispiel 5 für die Herstellung von 4~(5~Chlor-2-hydroaqr· propoxy)~xanthon beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daO 0,99 Teil 4-Hydroatyxanthen an Stelle von 2 Teilen 4-Hyöroxyxanthon verwendet wurde. So wurde 4-(5-Chlor-2~ -hydrojypropoxy)-x8nthen ale Ol erhalten.

Das 4-Hydxoxyxsnthen seinerseits kann wie folgt hergestellt werden;

Bs wurden su einer Suspension von 2t26 Teilen 4~Methoxyxmthon in 60 Teilen warmem n-Butenol $ Teile Hatriumoeteil In kleinen Ai-1;eilen während 1 Stunde ssugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang

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BAD O«/GJNAL

unter RüokfluB erMtst, gekühlt und in 500 Teile eiskaltes Wasser eingegossen. Die Mischung wurde 4-mal mit Je 50 feilen Äther extrahiert, de vereinigten Ätharauazüge wurden 2~«al nlt 20 Teilen gesättigter N_atriurachloridlüsung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet« Der Äther und das überschüssige n-Butanol wurden durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde aas Äthöiol umkriot aiii eiert, so wurde 4-Methoxyxaithen nlt einem Sohmelspunkt von 60 bis 6i°C erhalten. 1 Teil dieser Verbindung wurde in 25 Teilen trockenem Xylol suspendiert und es wurden 1,5 Teile wasserfreies ÄLiiminiuraohloxia sugesetst. QLe Miachung wurde auf 10O⁹C erhltst, dann gekühlt und durch Zugabe von 100 Teilen eiskalter 2 η Salzsäure zeroetst. Es wurde durch die lilsohung Dampf geleitet, bis kein Xylol mehr über destillier te, der BUckstand wurde gekühlt und der ausgeschiedene feste Stoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkrlstalllalert. So wurde 4-Hydroxyxenthen mit einem Sohroel&punkt von 121 bis 122⁰O erhalten.

Beispiel 19

Be wurde 0,82 Tell B-Hydroxychroman^-on in einer Lösung von 0*24 Teil Natriumhydroxyd In 20 Teilen wasser gelöst· BIe Iff sung wurde gerührt und auf einer Temperatur von nicht Ober 2O⁰O gehalten* während 0,6$ Tell EpichIorhydrin sugesetst wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann 5-mal mit 30 Teilen Chloroform extrahiert, nie vereinigten Chloroform absauge warden mit Wasser gewasohen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde duroh Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 86 wurde 8-(1,2-Q?oay-5-propoxy)~chjeoean-4-on beslehungswelse 8-({2,3-propoxy)~ohroman-4-on als Öl erhalten. Dteses Produkt wurde

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BAD OWGlNAL

n4on als Öl e

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in 10 Teilen Isopropylaain gelöst und die Xtisung ward» 18 Stunden lang öi^f Baumtemperatur gehalten. überschüssiges Iaopropylauln wurde durch Destillation entfernt und der RUckatand wurde in 50 Seilen 2 η Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wurde 2-mal mit 20 Teilen Äther extrahiert und die Auszüge wurden aufler Qebrenoh gesetst beziehungsweise verworfen. Die eanre Iflsung wurde durch Zugäbe von 5 η Natriumhydroxydlööüng baslach gemacht und die alkalische Lösung wurde 3~aal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauaziigo warden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magneeiumsulfat getrocknet und der Äther wurde durch Destillation entfernt· Der RUckstand wurde aus einer Mischung aus Benaol und Petroläthex (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) umkristalliaiert und so wurde 8-(2-Biydroxy-3- -isopropyl stain op ropoxy)-chroman-4-on mit einem SchmelEpunkt von 90 bis 91⁰C erhalten.

Das als Ansgaqgsmaterial verwenaote 8^Hydroxyohroraan-4~on kenn wie folgt erhalten werdent

Ea wurde 1 Teil 8~Methoxychroman-4-on in 10 Teilen trockenem Xylol gelöst und es wurden 1,5 Teile wasserfreies Aluralniuacnlorid zugesetat. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 100⁰C einitat. Die Mischung wurde gekünlt und in 50 Teile eiskalte 2 η Sals säure eingegossen. Der gefällte feste Stoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. So wurde e-HydroxychroraaB-A-on mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167°C erhalten.

Beispiel ff) Ea wurden 1,98 Seile 4-Hydroxyxenthen in einer aus 0,23 Teil

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^BAD ORIGINAL -

,. . 1 4 S 3 δ 5 3

Natrium und 20 !Peilen Äthanol hergestellten lösung von Natriumäthylat bes!ellungG\Toißf; Natriuraäthoxyd gelttst. Ba wurden 2,05 Seile 1,2- *Epoxy~3-(K-benzyl~li-isopropylamino)-propen zugesetzt und die Mischung wurde in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt. Der Inhalt des dicht verschlossenen Gefäßes wurde mit 20 Teilen Äthanol her ausgewaschen beziehungsweise herauegespült und das Äthanol wurde durch Destillation unter Vermindertem Druck entfernt« Dar Rückstand wurde in 50 Teilen 2 η salzsäure gelöst» die saure lösung wurde 2-mal mit 50 Teilen Äther extrahiert und die Ätherauozüge wurden außer Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen. Die wäßrige lösung wurde durch Zugabe von 5 η Hatriumhydroxydlösung basisch gemacht und die entstandene alkalische Lösung wurde 3-mal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wurde durch Destillation entfernt« So wurde 4~[i»-«Hydra2y-3-(li-b0nzyl~K-i9opropylönino)-propoxy]-3centhen als öl erhalten. Dieses 2'rodukt wurde in 64 Teilen Äthanol gelöst und es wurde 0,8 Teil von 5$ Palladium auf Kohle aus Katalysator zugesetzt. Die Mischung wurde in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphären druck geschüttelt» bis keine weitere Wasserstoff aufnahme beobachtet wurde. Die Mischung wurde filtriert und das Äthanol wurde sue dem FiItrat durch Destillation unter venmindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrührt und das ausgeschiedene feste Produkt wurde ab filtriert und aus einer Mischung afts Cyclohexyl und Benzol umkristallisiert· So wurde 4--(2-Bydroxy-3-isopropylaninopropozy)>3centhen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 129⁰C erhalten.

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COPY BAD WG«**^U

Beispiel 21

Es wurde eine Mischung aua 3*4 Teilen 2»3-I>ihydro-6--hydroxybenzo·- furan, 50 Teilen Epiohlorhydrin und 0,2 Teil Piperidin 5-g Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und das überschüssige Epichlorhydrin vyurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. So wurde 6~(3-Chlor-2-hydroxypropojy)~2_J3*dihydro^<r benssGfuran als öl erhalten. Dieses Produkt wurde in 17,5 Teilen Isopropylamin gelöst und die Lösung wurde in einem dicht versohlossenen Gefäß 10 Stunden lsng auf 100⁰C erhitBt· Die Mischung wurde gekühlt und da» überschüssige Isöpropylarain wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt· Der Hackstand wurde in 50 Teilen 2 η Salzsäure gelöst, die saure lösung wurde 2-mal mit 50 Teilen Äther gowasohon und die ätherischen Waschflüssigkeiten wurden außer Gebrauch goaetat beziehungsweise verworfen. Die saure Lösung wurde durch Zugabe -von* 2 η Natriumhydrosydlöeung basisch gemacht. Die al-

kausche Lösung wurde 2-mal rait 100 Teile« Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszttge wurden nit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasaerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde sub Cyclohexan umkristalllsiert und so wurde 6-(2"Hydroa£y-3-isopropylaininoprop03gr)-2,3-dihydrobenaofuran mit einem Scbmelerpunkt von 96 bis 99⁰C erhalten«

Beispiel 22

Es wurde eine* Lbeung von 3 Teilen 5-(3-Chlor-2-h2rdroaEypropoxy)- -1,4-benzodioxan und 1,8 Teilen tert.Butylamin in 12 Teilen Kthgcol in einem dicht verschlossenen GeTaQ 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt.

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BAD ORIGINAL

COpy

Dae Gefäß wurde gekühlt und des Athenol und das übersofaüseige
tert.Botylemin wurden untor vermindertem Druck abgedämpft. Das als Rückst eiid verbliebene Gummi wurde mit 50 !feilen η Salzsäure und 50 Teilen Äther geschüttelt· Die wäßrige Phase wurde abgetrennt» es wurden ihr 10 Teile 8 η Natriwnhydroatyalosung zugesetzt und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, Über f/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur
Trookene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aas einer Mischung aus Äfchylacatat und Leiohtbenzin [light-petroleum] (Siedepunkt 40 bis 60°c) umkrißtallisiert und so wurde 5-(2-Hydroxy^3-t©rt.butylaminopropQ5iy)~1*4~ben2!odioxsn mit einem Schmelzpunkt von 71 bis
72⁰C erhalten*

Beispiel 23

Es wurde eine Lösung von 5 !Peilen 5-{3~Chlor~2-hydro3iyproposy)- -1 »4-ben8;odioxon <„md 5»8 Teilen 1-Methyloctylamin in 10 Teilen
Äthanol in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf
100⁰G erhitzt. Das Gefäß wurde gekühlt und das Äthanol iwräe unter vermindertem Druck abgedämpft· Das als RUokstsnd verbliebene Gummi wurde mit 100 Teilen η salzsäure und 200 Teilen Chloroform geschüttelt, Die wäßrige saure Schicht wurde snfler Gebrauch gesetzt beziehungsweise verworfen. Der Chloroformauszug wurde 6-mal mit je 25 Teilen η Salzsäure und daraufhin 2-mal mit je 25 Teilen Wasser gewaschen. Die Chloroformlösimg wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Chloroform abgedsmpf t. Das als Rück et and verbliebene Giaami wurde in 40 Teilen Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde au*¹ 0 C gekühlt unci es wurden nach und nach 40 Teile Äther sugesetr.t.

909823/ 1160 *T -

BAD ORIGINAL

Ke schied slob lane earn ein fester stoff aua der US sung aus. ALa die Ausscheidung dee festen stoffes la wesentlichen vollständig war, wurde die Mischung filtriert. Der feste Kiekst and wurde sue einer Mischung ans Methanol und Äthylacetat nmkristalllslert und so wurde 5-jj2-Hydroxy->-(1~methylootylaalno)-propoay3··¹f4-bensodioxanhydrochlorid mit einem Schmelepunkt von 121 bis 122^0 erhalten.

Beispiel, 24

Es wurde eine Lösung von 0*27 Teil 5-(2-^ydroay-Vtert.btttyl-6*ninopropoxy)-1_f4-benaodioxan and 2 Teilen 4Oji-igem Itoxmelin in 20 Teilen Bensol 24 stunden lang in einer Vorrichtung naoh Dean und Sterke unter RUokflufi exhltst und dann wurde das Lösungsmittel durch Verdempfen unter vermindertem Druck entfernt· Bas ale Bttoketead verbliebene Ul wurde In 10 Teilen Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6o°c gelöst. QLe ttfatmg wurde auf die BÄlfte lhree Volmeae eingeengt und gekühlt, sie wurde denn filtriert und der feste Bttoksteed wurde alt PetrolÄther (Siedepunkt 40 Ms SQ⁰O) gewssohen, getrook« net und aus Petroläther (siedepunkt 40 bis 60°0) teUoeleteUieiezt· So wurde 5-(1,4-Beneoo^oxan*5-yloxy«ethyl)-Vtert.butyloxajiolldin alt einem SohmelBpunkt von 65 bis 66⁰C erhalten·

Se wurde eine Mteehting aus 10 Teilen 5-(2-B>droxy-Vlsopropylamlnopropoxy)>1₉4-bensodloxan und 80 Teilen Mennlt durok ein 0,25 am-Sieb (6o-mesh screen) geleitet· Demi worde eine snsrelohe * de Menge einer 10^-lgen wEBrlgen Oelatlnelttemg, um eine sehe Paste

909823/1160 - 58 -

BAD

hersustellen, augeeetat. Die Baste wurde durch ein 1 awHB&eb (16 screen) geleitet, getrocknet and dein durch ein 0_v8| se*-Hieb screen) geleitet. Za den entstandenen Körnern «irden 6 Teile Alginsäure and 2 Volle Uagnesiunstearat angegeben. BLe entstandene Mischung wurde In bekannter weise au fablet ten gepreftt beziehungsweise komprimiert und so wurden für therapeutische Zwecke geeignete Tabletten erhalten.

Die 10 felle 5~(2-Bydroxy-.3-ieopropylaminopropO3Qr)-1,4~ben»i>dloxan warden jeweils durch 10 Teile 5-[2-Hydrojqf>(2~hydroxy-1,1- -diaethyläthyli>nino)-propoxy]-1,4-bensodloxan, -tert.butylfiminopropoxy)-i »4-bensodioxan, 4-(2*%drojq^3-ieopropylaainopropoxy)-xanthon_t

-xanthen· 4-{2-Hydrojiy-3-tert,butyleninopropojQr)-«eithon_f 4-[2- -Hydroay->( 2~hydroxy-1,1 -dinethylMthylaalno) -propoayJ-xanthon alehuagswelee 4-

-propo3qr]-xanthen ersetst und so warden In ähnlicher weise für therapeutische Zwecke geeignete Tablettes erhalten.

Bs wurde eine Mischung au« $0 Teilen 5-(^?ydroay->-ieopropyla»inopropoay)-1,4-bensodloxan, 199 fellen Maieetttrke_t 270 feilen C&Lol phosphat und 1 fell MagnesluBstearat gepreBt bealehungewelee koaprl-Mlext und dia gepreite Mischung wurde dann duroh Surohlelten durch ein 1 awr-Bleb (16-mesh screen) au Kumexn aerkleinert, nie entstandenen HSroer wurden dann In bekannter mal se tu Tabletten geprefit· So wurden ittr therapeutische Zwecke geeignete Tabletten erhalten·

909823/1160 . 39 .

BAD

Die 50 Teile 5-(2~hydroxy-3-ieopropylendnopropoxy)-1,4-l>en»o-(lioxsn warden Jewells duroh 50 Teile 5-f2-Hydroxy-*3-(2-hydroag^-1_t1- -dimethyläthyl«anino)-propoxy]<-1,4-benzodioxan, 5-(2-Ii3rdroxy-3-tert-bu· tyleminopropoxy) -1,4-beneodioxen, 4- ( 2-Eiytoxy-3~i8Opropylamlnopropoxy)-xan thon, 4~ ( 2-Hydroxy-3-ieop:i»pyleminopropoxy) -xanthon, 4- (2-HydrO3ty-3-tert. butyl aminopropoxy) -xanthon, 4-f 2-I^ydroxy-3-( 2- -hydroxy-1 ₉ 1-ditaethyläthylamino) -propoxyj -xsnthon beziehungsweiee 4- f 2-Hydroxy*.> ( 2-hydxoxy-1,1-dimethyläthylamino)-propoxy]-xanthen ersetzt und so «furden in ähnlioher ^eise für therapeutieohe Zweoke geeignete Tabletten erhalten.

Paten tenaprüohe

909823/1160 ^B*D cmi_GlNAL

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Heterocyclische Derivate der Formel

   O- C-C^C-R

   worin R₁ fur Wasserstoff oder einen Alkylrest und R₂ für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- beziehungsweise Arylalkylrest, van welchen jeder gegebenenfalls substituiert sein keon, steht, dor Ring 5 gegebenenfalls 1 oder mehr zusätzliche Substituents aufweisen kann und der Ring A oin 5-, 6-, 7- beziehungsweise 8-gliedriger hetero cyclischer Ring mit 1 oder mehr Heteroatomen ist, wobei der genannte heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 oder mehr Substituenten aufweist, sowie die Ester, abgeleiteten Oxazolidine und Salae derselben»

   2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennaelchnet, daß R₁ für einen niederen Alkylrest, beispielsweise den Methyl- beziehungsweise Isopropylreet, steht.

   3«) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, defl Rg für einen Alkylrest Kit nicht sehr als 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise den n-Propyl-, laopropyl-, Isobutyl-, 89k-Butyl-, tert*Butyl-, 1-Methylbutyl- beslehtmgsweiae 1-•4iethyloctylre8t, steht.

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   - 41

   BAD ORIGINAL

   4») Verbindungen Tiantft¹ Anspruch 1 oder 2? dadurch flftftOTmiw^ofriwt$ daß R₂ *ir einen Alkylrest mit nloht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 oder mehr Hydroxy- besiehungswelse niederen Aikoxyresten, beispielsweise dem Ifetboxyrest, steht.

   9») Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennselehnet» dad R₂ für einen Arylalkylreat mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 oder mehr niedere Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste substituiert sein kann» steht.

   6.) Verbindungen nach Anspruch 4 oder 9» dadurch gekennselohnet, üaß R₂ für den 2~fydroxy« 1,1-dime thyläthyl- beKiehungsweise 1* ~Mathyl-3~phenylpropylrest steht.

   7.) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge toe nnse lohnet, daß R₂ fur einen Cyoloalkylrest mit nloht mehr als 10 Kohlen* stoffatomen, beispielsweise den Cyolopentylreat, steht«

   8.) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekannte lohnet, defl R₂ für einen niederen Alkenylrest, beispielsweise ¹TOR Allylrest, steht.

   9.) Verbindungen nach Anspruch 1 Ms 8, dadurch gekennselohnet« daß der Ring B 1 oder mehr Balogensubstltuenten, beispiels'-weiee 1 ot er mehr Chlor- besiehungswelse Bromeubstltuenten, aufweist.

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   ¹O-) Verbinungen nach Ansprach 1 bis 9> dadurch gekennaelohnet, tier Bi»g A 1 oder mehr Sauerstoff* und/oder Stickstoff-

   atome aXs Heteroatom beelehungaiwise Hetero atone aufweist·

   11.) Verbindungen nach Anspruoh 1 bis 1O₉ dadurch gekennaelehnet, daß der Hing A 1 oder mehr Subatituenten von der Art von niederen Alkylresten, beispielsweise des Methyl- be&lehungeweiae Xthylreates, und dee Oxo- und Hydroxyreetes sowie des

   HHHH

   I I I I
   Restes -Cafl-CeC- cnfnelat.

   12,) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11* daduroh gekennzeichnet, dafl die durch die Ringe A und B gebildete heterocyclische Struktur 1,4-Bensodioxan» 1 ,^-Benzodioxdl , 3,4*&lhydro"2H- -1,5-benaodioxepin, 2,3.4,5"Tetrahydro-1,6~benzOdlo>i>oin, Xeothon, Ian then, 9-Hydroxyxanthen, 1,a-ßLhydro-1,4-dlmQthyl- -2-OXOOhInOlIn, 2,3-Hlhydrobenzofuran be»lehungewelae Ghroman-4-cn ist.

   13·) 5-(a-HydrOxy-J-i8opTopylemlnopropoxy)-1_f4-b#nBodloxan sowie die Saite desselben·

   14.) Ifte Verbindungen 4-(2-Hydroxy-3-ieopropylaminopropoxy)- -xeithon, 4~(2-Hydro3cy->-tert.butylaBilnopropoxy)--ianthon, 4-(2-Hydroxy~>-ieopropyl«dnopropoxy)-xanthen, 6-(2- -Hydroxy-5~tert.butylaminopropoxy)-3,4-dlhydro-2H~1,5" -bensodioxepin» 6-<2-Hydroxy-3-ieopropylafilnopropoxy)-3»4- -dihydro-2H-1,5-bensodloxepln, 9-Hydroxy-4-(2-hydroxy-3^

   909823/1160 · - 43.-

   -43- ' U93853

   -iaopropylaninopropoxy) -xanthan, 4-[ 2-Hydxoxy->- {i^hydroay- «1,1^öißethyläthylsEiino)'propoxy]]-xßnthen und 4-[2-Hydroiy- -3-(2-hyäroxy-1 _t1-dimethyläthylanino)-propoxy]-ieiithon sowie die Sal»3 derselben*

   15.) 8~ ( S-Hydroxy-J-iaopropyleminopropoxy) -ohroman~4~on sowie die Salee desselben.

   i6*) Ester nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie

   0 O-Eater, die sich von Sätzren der Formel R~ - C - OH, worin IU für einen gegebenenfalle substituierten Alkyl-, beaiehungBv^lee Arylrest, beispielsweise einen Alkyl- beziehungsweise Alkenylrest mit nioht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder einem Arylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, «vie den Methyl- beziehungsweise Phenyl rest, steht, ableiten, sowie die Salze derselben sind.

   17.) Oxazolidine nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet· daß sie die Formel

   worin A, B und B₂ wie la Anspruch 1 festgelegt sind und R.

   - 44

   . 909823/1160 bad

   für Wasserstoff oder einen Alkyl- beziehungsweise Arylreet, beispielsweise einen niederen AUcylrest bealetmqgawalee den phenylreet, steht, haben, sowie die S alee derselben.

   18*) Sal Be nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennselohnet, daß sie Säure a&ditionsealee, wie von anorganischen sauren abgeleitete Sal«β, sun Beispiel Hydrochloride, Hydrobronide, Phosphate beziehungsweise Sulfate, oder von organischen Satiren abgeleitete Salze, zum Beispiel Oxalate, X>aetate, Sartrate, Acetate, Salicylate beziehungsweise Oitratβ sind·

   19.) Vorfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Fozael

   worin A vaia, B wie im Ansprach 1 festgelegt sind und Y für die Gruppen

   f Λ

   -C-O-I beziehungsweise - C CB

   OH

   H₂ H

   - C C

   wobei X Halogen bedeutet» steht, mit eine» AsIn der Formel

   worin R₁ und B₂ wie in Anspruch 1 festgelegt sind, raset»t.

   909823/1160 -45-

   BAD OWQIHAL

   20.) Verfahren nach ynepruch 19, dadurch gekennwiohnet, daß »m ale X Chlor beziehungsweise Brom verwendet.

   21.) Verfahren naoh Anspruch 19 oder 20, dadurch gekenn« el ohne t, daß men in einem Lo* sung s- beaiehungswelee Verffifnnungmi ttel, vorzugsweise Xthsnol, arbeitet·

   22·) Verfahren naoh Anspruch 19 bis 21, dadaroh ge kenneelohnet, daß men die Ilasetzung durch Hitzeanwendung beschleunigt bealehungsweiae vervollständigt.

   Verfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh Ampmoh 1, dadurch gekennaeiohnet, dad men ein hydrooyheterooyolieohee Derivat der formel

   worin β und B wie im Anspruch 1 feetgelegt sind, mit eine« Epoiyd der Formel

   C C - O -

   ^{H H}2

   worin R₁ und R₂ wie im /toapruoh 1 festgelegt sind, umeetst.

   24.) Verfahren naoh Mepruoh 23» daAuroh gekennaeichnet, daß man das Epoiyd in herkömmlicher Weiee mn dem entspree Halogenhydrin "in situ» eraeugt.

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   . 46- ' · 149385J

   25.) Verfahren'aur Hers teilung derjenigen Verbindungen nach Ansprach 1, in welchen B₂ fär einen Alkyl-, Cycloalkyl- beiiehungsweiee Arylalkylrest» von «eichen jeder gegeiienenfalle substituiert sein kenn, abgesehen von einem Beneyl- be«iehungswoise substituierten Bensylreat, steht» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verblndang der ibmel

   0-C-C-C-H

   worin A» 6 und R₂ wie i* ünepraoh 1 festgelegt sind und B« für einen hydrogenolysierbaren besiehungewelae mittels Was» oerstoff abapaltbaren Rest steht, beziehungsweise ein SaIs derselben hydrogenolysiert beslehungswelse mittels Wasserdampf spaltet.

   26·) Verfahren nach .Anspruch 29» dadurch getennseiohnet» daß man als R5 den Beneyl- beslebungsweise Benmyloxycarbonylrest verwendet·

   27.) Verfahren nach /neprooh 25 oder 26» dadurch geksimBeiohnet, daO man die Hydroeenolyee besielmngswelae mittels Wasserstoff erfolgende Spaltnng durch Verwendung wn Wasserstoff und einem Hydrierongsfcatalysator» vorsugsweise von Palladium auf Kohle als Katalysator, durchfuhrt.

   26.) Verfahren nach Anspruch 27t dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten Verdünnung»- beziehungsweise Lösungsmittel,

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   BAD OWQINAL

   vorzugsweise Xthanol, «dieltet.

   29«) Verfahren sur Heretellung derjenigen Verbindungen nach M-fjpruch 1_f we lohe die formel

   K h

   o-c-c-o-

   worin R₁, R₂ und B «La Im Mepruch 1 festgelegt eind und fUr waeseratoff oder den Hydro jqrreat steht, haben, dadurch gekennselohnet, daß man Bi*m Verbindung der foxmel

   -C-C-C-H.

   worin &j*t R^ und B wie oben festgelegt elnd, reduslert·

   50«) Verfahren nach Aaepruch 29, dadurch gekennzeichnet» daß Bau dl« reduslerenden Bedlngvtngen durch ein AlkiaiMetall, vor» znsewelae Matriim, tiiaa—an alt einen niederen Alkanol, vorsueewelae Äthanol, schafft.

   31.) Verfahren nach Mspxuoh 29« dadurch gefcennieiohnatt daß man die reduzierenden Bodlngnngen durch Zink und ein Alkaliaetallhydroxyd, vorxogewalae »atrlanhydrojqrd, echafft·

   32·) Verfahren naoh jnepruoh JO oder 31, dadurch gekenneelehnet,

   909823/1160 - 4β-

   BAD ORIGINAL

   daß mm in einem inerten Lösunge- beeiehungaweiee Verdünnungsmittel» vorzugsweise Äthanol, arbeitet.

   33.) Verfahren zur Herstellung der Bater nach mapxaoh 16, dadaroh gekennsseichnet, daß man ein heterooyolisohee Derivat der ' Formel

   worin Af B, R₁ und R₂ nie la jtoepruah 1 festgelegt einer Verbindung der Foxmeln

   0 p

   Re-C-X beziehungsweise (R· - C -)jO ,

   rrorin. R₅ wie im /pspruch 16 und X wie i* Mapruch 19 festgelegt oind, umsetzt.

   34·) Verfahren zur Herstellung der Oacas öl idin derivat θ nach Anspruch 17» dadurch gekenmseichnet, daß man ein hetero eye Ii-8 ehe β Derivat der Formel

   B A C - H 0 - H R₀ H₃ f H₃ t 2 ¹ A * G - *· H - ; J I I OH Uo - I

   worin A, B and R₂ «ie Ie Anspruch 1 festgelegt sind, mit eine» Aldehyd der fbxael

   R₄ - C β 0 f

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   BAD

   worin η «Le in Anspruch 17 festgelegt 1st» unsetst.

   35.) Verfehren nach jtaBpruoh 34, dadurch gekennzeichnet, OaB nan In einem KJeunga- beslehungewelee Verdünnungsmittel, vorzugeweiee Äthanol, arbeitet*

   ♦) Verfahren nach /nepruoh 34 oder 39» dadurch gekennzeichnet, daß man die TJmeetaung durch Hitseaturandnng besohletmigt beaiehungevervollständigt.

   37,) Verfahren but Herateilung derjenigen Verbindungen nach Aaepruoh 1, in welchen der Ring B 1 oder mehr Halogeneubati tuen ten aufweist, dadurch gekennzeichnet, daö man ein heterocyclische« Derivat der Pormel

   σ - σ - ο H₂ I H₂

   ^d OH *

   worin a, R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind und der Ring B keine Bubetituenten in o- und/oder p-Stellung bob (Hydroij) ~(a»ino)-propoayreet aufweist« halogeniert.

   38·) Verfahren nach /papxuoh 37, daAiroh getonme lohnet, daü man in einem VerdUnnungs-* beaiehuageweiee töeungeJtittel, voreugeweiee Eeeigeäure, arbeitet.

   „) Fhazmaseutieohe Zubereitungen, daAiroh gekeuneelohnet, daß

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   909823/Ί160

   BAD ORIGINAL

   sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Jtospruah 1 bis 18 und ein pharmazeutisch brauchbares Verdünnungsmittel beziehungsweise einen phaneaeeutlseh brauchbaren Träger ei thalten.

   40·) Zubereitungen nach Aispiuoh 39» daduroh gekennzeichnet, dafi aio in ^fohb von Tabletten, Kapseln» wäSrdgen oder öligen Lösungen, «Ufirlgen oder öligen Suspensionen, Bralslonen, injleierbaren sterilen «äfirlgen Oder öligen LBsungen beziehungsweise Suspensionen oder diapexgierbaren Pulvern vorliegen.

   41.) Tabletten nach /napruoh 40, dadurch gekannaelohnet, daß nie durch Vermischen dee aktiven Beetandtellea beslehungaiielee der aktiven Beatandteile mit bekannten pharaaseutlsehen Excipienten, Conatltuenten beaiehungewelee TrÖgem, beiapielsweiße inerten VerUmgewittein» wie OaXoiumoarbonat, Onloiunphoaphat oder ΜΠ chituoker, /nAookertmge* beeiehungs- «eiee Zerteilungevitteln (disintegrating agents)» «ie Malestarke oder ALeinaauT·, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Sohl elm von Gun»! arabic«« (aoaola nuöllage), und BOhmiermitteln, «le Magnesliietearat, Stearinslure oder ' erseugt «orden sind.

   42·) Tabletten nach Anspruch 40 oder 41» dadurch gekennzeichnet, daft eie durch bekannte Verfahrensweisen sweoks Veraögerung des Zerfalles beziehungsweise der Äflösung (disintegration) in Μβββη ttbsrsogen «orden sind·

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   BAD ORIGINAL

   43·) Wäßrig· Suspensionen, ^eulsionen, Ölige lösungen und B«a-Pensionen neon Jtaepruoh 40, dadurch gekennxelohnet, 6*0 sie ein süßungsmittel, beispielsweise Glycerin, Treuben-Euolcer beziehungsweise Dextrose oder ^ohreuoker, und ein Schmaokhaitraaohungsinittel beziehungsweise Geeohmaokakorrigene (flavouring agent), beispielsweise Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.

   44.) Wäßrige Suapenalonen nach Mepruöh 40 oder 49t dadurch gekennzeichnet, defl ale Snependler- oder Verdickungemittel, beisp!einweise Hatriteoarboxymethylcelluloee beslehunge^eiee daa NatrluaaalB der Garboxytaethyloelluloee, Hetmittel, beispielsweise Kondensat lon sproöakte von Fet talkohl en «dt Äthylenoxydt und Konservierungsmittol (preaervatives)» beispielsweise p-HydroxybenBOeeäuremethylester oder p-Hydroxybonüoeeäurepropyleater, entlialten·

   4i5%) Bnulalonen nach Anspruch 40 oder 43» dadurch gekennzeichnet, daö ale den aktiven Beatandteil beslehungewelae die aktiven Bestandteile in einem öl pflansuchen oder tierischen Ursprunges, beispielsweise In KrdnuBöl beBiehungsweise Aracbie-Ul oder phemaaeutlaohem Lebertran beziehungsweise Kabeljautran (cod liver oil)» gel Set aufweisen.

   46.) 5*ulsionen nach Anspruch 45, dadurch gekennaelchnet, daB sie EMUlgienaittel und AlaperglezMlttel» bei spiel ewei se Sojabohnenleolthin, Poljroxyäthylensorbitanmonooleat, (gun aoaoia), Traganthgueei beaiehungaweise Traganthhar» oder

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   BAO ORIGINAL

   Casein, Konservierungsmittel, beispielsweise p-Sydroxybeneoe· s&ureaethylester besiehungeweiae p^ydroxybensoeeÄurepropylester, und Antioxydationsmittel, beispielsweise Propylgallat, enthalten*

   47.) ullge Äsungen nach Anspruch 40 oder 43» dadnroh gekenn* βeiahnet, daß sie den aktiven bestandteil besiehungsweise die eictiven Bestandteile in lasting Ia einem Ol pflansliohen oder tierischen Hrspxunges aufweisen·

   46.) leiche Gelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß ale eine ölige Löeung nach Anspruch 47 enthalten.

   49·) ölige Lösungen nach Ansprach 49, dadurch gekennielohnet, dad sie ein Süßungsmittel, beispielsweise PufersEUoker beeieheags-. «eise Staubzucker, und ein Suspendiermittel, beispielsweise Bienenwaohs, enthalten·

   50·) Kapseln nach Mapiuoh 4O₉ daduroh gekenneelohnet, da0 ale dan aktiven Bestandteil beeiehungawelse die aktiven Bestandteile allein oder in Hlsohung alt inerten Verdünnungsmitteln, bei» splelsweise Milohssucker oder 8orbit, enthalten.

   51.) Inji«ierbare sterile wäflrige Suspensloaen naoh itaepxuoh 40» dadaroh gekennseiohnet, daB sie ein Suspendier- oder Verdickungsmittel, beispielsweise Matrlmoethyloellu-' lose bestiehungsweise das ^atriosieals der Oarbo^eethyloellulose» und ein Vets- oder Dispergiermittel, beispielsweise ein

   909823/1160 _e«.

   BAD

   Pbenol-Polyäthylenoxydfcondeaeat, «lo das Kondenaationsprodokt von Octylkresol mit etwa 8 Me IO molekularen Aateilen Äthylenoxyd, enthalten·

   52·) Xnjizierbare sterile ölige Lösungen nach Anspruch 4O₉ dadirch gekennzeichnet, daß sie ein nicht toxieohee injiaierbares öl, beispielsweise Erdnußöl beziehungsweise Arachieöl oder Äthylöle at, enthalten.

   53.) Injizierbare sterile ölige lösungen nach Anspruch 52» dadiroh gekennzeichnet, daß sie ein Mittel zur Qelbildung weiae Gelieriuagemittel, bei spiel ewelee /JLnwini nmatearat > enthalten«

   Injizierbare sterile wäßrige beziehungeweiee ölige 2Äibereitongen nach .Anspruch 51 bis 53» dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Konservierungsmittel, «le p-Hydroxybensoediuremethylester, p-lfydroaybenzoesaure-n-propylester oder Qhlorbutanol, enthalten·

   Heterooycliache Derivate nach Anspruch 1 in «e sen ti lohen wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben·

   Heterocyclische Derivate nach Äispraoh 1 Im wesentlichen «1· in den Beispielen 5 bis 13 beschrieben.

   Heterocyclische Derivate nach Atspruoh 1 i» wesentlichen wie in den Beispielen 14 bis 24 beschrieben.

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   58.) Verfahren aar Herstellung von heterocyclischen Derivaten nach Aispräch 19 in wesentlichen wie In den Beispielen 1 Ms 4 beschrieben·

   59.) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Derivaten naoh Ansprach 19 oder 29 Im wesentlichen wie in den Beispielen 5 bis 13 beschrieben.

   60») Verfahren sur Herstellung von heterocyclischen Derivaten nach Anspruch 19, 23» 34 oder JH In wesentlichen wie In den Beispielen 14 bis 24 beschrieben.

   61·) Pharmazeutische Zubereitungen naoh Anspruch 39 In wesentlichen wie im Beispiel 25 oder 26 beschrieben.

   PATENTANWXLrE OR.-ING H.FINOC6 DIPl.tNG H.K)HR

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