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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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Der in der Formel I aufgeführte Rest A kann beispielsweise ein Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest mit beispielsweise folgenden Substituenten sein.
Halogenatome, wie Fluor, Chlor ; Hydroxyalkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl ; mit niederen Alkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure oder mit Benzoesäure verestertes Hydroxyalkyl mit niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppen veräthertes Hydroxyalkyl, wie Methoxy, Allyloxy, Benzyloxy ; niederes Alkylthio, wie Methylthio, Butylthio ; primäre, sekundäre und tertiäre Aminoalkylgruppen, wie z. B.
Aminomethyl, Methylaminoäthyl, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminopropyl, sowie Methylhydrazinoalkylaminoalkyl [wie z.B. 2-(Methylhydrazino)-äthylaminomethyl]; primäre, sekundäre und tertiäre Aminoalkoxygruppen, wie z. B. 2-Amino-äthoxy, 1-Methyl-2-äthylamino-äthoxy, 3-Dimethylamino- - propoxy ; Carbamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste, die ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder heterocyclische Reste tragen können, substituiert sein können, z. B. N -Methylcarbamoyl, N, N -Di-
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amoyl [wie z. B. (2-Chloräthyl)-carbamoyl oder (2,2,2-Trifluoräthyl)-ocarbamoyl], N-Alkenylcarbamoyl (wie z. B. N-Allylcarbamoyl), N-Aralkylcarbamoyl (wie z. B.
Benzylcarbamoyl), Furfurylcarbamoyl,
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B. N-Cyclopropylcarbamoyl), N- (Alkylaminoalkyl)-carbamoyl [wie z. B.N, N-Alkylencarbamoyl (wie z. B. N, N-Tetramethylencarbamoyl oder N, N -Pentamethylencarbamoyl) ;
Alkylsulfonylgruppen, wie z. B. Methylsulfonyl ;
Acylreste von niederen Alkansäuren, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl und von aromatischen Carbonsäuren, wie z. B. Benzoyl ;
Cyano ;
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(2 -Methylhydrazino) -methyl ;
Methylhydrazinoalkoxy, wie z. B. 2- (2-Methylhydrazino)-äthoxy ;
Methylhydrazinoalkylcarbonyl, wie z.
B. 2- (2-Methylhydrazino)-acetyl :
Ureidogruppen oder Thioureidogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylureido, Isopropylureido, (Hydroxyäthyl)-ureido, [2- (2-Methylhydrazino)-äthyl]-ureido ;
Acylaminogruppen, deren Acylrest von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren gebildet wird und deren Aminogruppe primär oder sekundär ist, wie z. B.
Acetylamino, Acetylmethyl-
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(2-Methylhydrazino)-äthyl]-acetylamino, Pivaloyiamino,Amidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylamidino, Diisopropylamidino, Cyclopropylamidino, Phenylamidino, Benzylamidino, Isoxazolylamidino, (Hydro- xyäthyl)-amidino ;
Allophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.
Allophanoyl, 4-Methylallophanoyl, 2-Isopropylallophanoyl :
Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylguanidino, Isopropylguanidino ; (Hydroxyäthyl)-guanidino.
Unter diesen Verbindungen kommt beispielsweise den folgenden besondere Bedeutung zu :
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Diese Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie z. B. Acyl, Carbalkoxy, Carbobenzoxy oder Benzyl ersetzt sein können, mit einer den Rest
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IIgruppen, wie Acyl, Carbalkoxy, Carbobenzyloxy oder Benzyl substituiert sein können, methyliert, nötigenfalls den Rest A'in A umwandelt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls die gebildete Hydrazinverbindung zu einer Azo-oder Azoxyverbindung oxydiert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird Methylhydrazin bzw. ein an der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen substituiertes Methylhydrazin mit einem den Rest A'abgebenden Mittel umgesetzt. Diese Substitutionsreaktion kann beispielsweise mittels der nachstehend angegebenen Mittel erfolgen : l, 2-Dibrom-äthan
1,3-Dibrom-propan
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-DibrBromessigsäure-äthylester Bromacetanilid N- (2-Chloräthyl)-chloracetamid Chloracetonitril
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-Bis- (2-chloräthyl) -acetamidChloraceton 1, 3-Dichlor-aceton 1, 4-Dibrom-buten- (2)
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thylhydrazin erfolgen, wobei durch zwei Methylhydrazinogruppen substituierte Verbindungen gewonnen werden.
Vor der Einführung des Restes A'wird die Hydrazinverbindung zweckmässig in ein Salz überge- führt, vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallakoholat in alkoholischer Lösung. Nach Entfernung des Alkohols wird das gebildete Salz vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, gelöst und mit dem den Rest A'abgebenden Mittel, mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, behandelt. Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, Kristallisation oder Destillation, gereinigt werden. Die Einführung des gewünschten Restes kann auch durch Umsetzen von Methylhydrazin oder partiell mit Schutzgruppen besetzten Methylhydrazin, z.B. 1-Methyl-1-acetyl-hydrazin, mit einer Carbonylverbindung und Reduktion des gebildeten Hydrazons erfolgen.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch kurzes Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise in ungefähr molaren Mengen, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, und Reduktion der anfallenden Hydrazone in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.
Eine andere Ausführungsart der Erfindung besteht darin, dass man eine Hydrazinverbindung der Formel II methyliert. Diese Methylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, nach den für die Einführung des Restes A'gegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Einführung der Methylgruppe kann auch durch Kondensation mit Formaldehyd und Hydrierung des gebildeten Hydrazons, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen.
Erhaltene Verfahrensprodukte, deren Hydrazingruppe noch mit Schutzgruppen versehen ist, können in an sich bekannter Weise von diesen befreit werden.
Die erhaltenen Hydrazinverbindungen können oxydiert werden. Die Wahl des Oxydationsmittels bestimmt die Oxydationsstufe. Milde Oxydationsmittel wie Quecksilberoxyd führen die Hydrazinderivate in Azo-, stärkere Oxydationsmittel wie Persäuren in Azoxyverbindungen über.
In den Reaktionsprodukten können nötigenfalls Umwandlungen der Reste A'in A zu beliebigen Zeit-
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Säure in ein reaktionsfähiges Derivat umwandeln, z. B. in das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Kohlensäure-monoester), oder einen aktiven Ester (z. B. den Cyanmethylester). Man kann auch die Säure direkt unter Zusatz eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, amidieren.
Aus den nach diesen Methoden erhaltenen Carbamoylverbindungen werden eventuell vorhandene Schutzgruppen, wie Carbobenzoxygruppen, durch Hydrogenolyse oder Spaltung mit Bromwasserstoff/Eisessig entfernt. Die dabei anfallenden Hydrobromide werden gewünschtenfalls in die freien Basen und/ oder in andere Salze umgewandelt.
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Durch Acylaminoreste substituierte Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man geeignete Aminoverbindungen acyliert. Die Acylierung erfolgt z. B. mit reaktionsfähigen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren oder Sulfosäuren oder mit den freien Säuren selbst unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die anschliessende Entfernung, von Schutzgruppen gelingt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse mit Bromwasserstoff in Eisessig. Aus denselben Zwischenprodukten sind auch Ureidoverbindungen durch Umsatz mit Cyanaten sowie Guanidinoverbindungen durch Umsatz mit Cyanamid und dessen Derivaten (z. B. Methylisothioharnstoff- - sulfat) zugänglich.
Durch Amidingruppen substituierte Derivate werden vorteilhafterweise ausgehend von geeigneten Nitrilen, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, über die entsprechenden Imidoäther, welche man ihrerseits durch Umsetzen der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren gewinnt, synthetisiert. Durch Umsetzen der Imidoäther mit Ammoni k oder primären oder sekundären Aminen werden die Amidine gewonnen. Man kann auch die Nitrile direkt mit Salzen von Aminen, z. B. Isopropylamin-hydrochlorid oder Isopropylamin-tosylat, bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringen und anschliessend die Schutzgruppen entfernen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,. Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kamphersulfonsäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw.
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insbesondereBeispiel 5 : Zu einer Lösung von 113, 5 g l-Methyl-l. Z-dicarbobenzoxy-hydrazin in 300 ml Dimethylformamid, die 9 g Natriumhydrid enthalten, werden39, 3gl, 4-Dibrom-buten- (2) gegeben.
Es wird 1 h auf 800 erhitzt und wie oben aufgearbeitet. Man erhält ein dickes Öl, das mit 600 ml Eisessig, der 33% Bromwasserstoff enthält, 24 h stehen gelassen wird. Das 1, 4-Bis- (2-methyl-hydrazino)-buten- - (2)-dihydrobromid fällt aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol/Wasser bei 192-194 .
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Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf ln-Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Der Äther/Methylenchlorid-Extrakt wird mit ln-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert
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45 g des erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch von 250 ml Essigsäure und 250 ml konz.
Salzsäure 2 1/2 h in Stickstoffatmosphäre gekocht. Das auskristallisierte Produkt wird nach dem Erkalten abgesaugt, mit konz. Salzsäure und mit Äthyläther gewaschen und aus Methylalkohol-Äthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid des trans-1,4-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexans schmilzt bei 190 - 1910.
Beispiel 7 : Zu 24 g Natriumhydrid in 400 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20 -300 eine Lösung von 254 g 1-Methyl-l, 2-dibenzoyl-hydrazin in 650 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 227 g cis-1,2-Bis-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-cyclohexan in 600 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 20 h auf 75 - 800. Der grösste Teil des Dimethylformamids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf ln-Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert.
Der Äthyläther/Methylenchlorid-Extrakt
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zähes Öl, wird ohne weitere Reinigung in 2, 7 I Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 530 g Kaliumhydroxyd in 475 ml Wasser 15 h unter Stückstoffbegasung gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt und ausgeäthert. Die Ätherphase wird filtriert, mit Kaliumhydroxyd getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende cis-l, 2-Bis- [ (2-methyl-hydrazino)-methyÜ-cyclohexan wird durch fraktionierte Destillation gereinigt.
Das Destillat ist ein farbloses Öl vom Siedepunkt 91-93 /0,02 mm Hg.
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In analoger Weise können hergestellt werden : trans-1, 2-Bis- [ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan ; Siedepunkt 89-90 /0, 04mm ; cis-l, 3-Bis- [ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan ; Siedepunkt 95 - 980/0, 01 mm.
Beispiel 8 : Zu 6, 3 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-300 eine Lösung von 67 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin in 170 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 40 g trans-I, 2-Bis- (jod -methyl) -cyclopropan in 50 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 2 h auf 400. Der grösste Teil des Dimethylformamids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf In-Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Der Äthyläther/Methylenchlorid-Extrakt wird mit ln-Natron- lauge, Wasser, 5% Nairiumthiosulfätlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende trans-1, 2-Bis4 (2-methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazino)-methyll-cyclopropan, ein zähes Öl, wird ohne weitere Reinigung in 800 ml Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 65 g Kaliumhydroxyd in 60 m1 Wasser 16 h unter Stickstoffbegasung gekocht. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt und ausge- äthert. Die Äthylätherphase wird filtriert, mit Kaliumhydroxyd getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-1, 2-Bis- [ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclopropan wird durch Destillation gereinigt.
Man erhält es so als farbloses Öl vom'Siedepunkt 880/0, 04 mm Hg. Beim Abkühlen erstarrt es zu einer Kristallmasse, die bei etwa 30 schmilzt.
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beim Kochen mit NaJ in Aceton die entsprechenden Jodide: trans-1,2-Bis-(jodmethyl)-cyclopropan, Schmelzpunkt 10-11 ; cis-1,2-Bis-(jodmethyl)-cyclopropan, Schmelzpunkt 59 - 600.
Beispiel 10 : Zu einer auf 200 abekühlten Lösung von 12,5 g Natrium in 520 ml abs. Methylalkohol werden auf einmal 71 g 1-Methyl-1, 2-diacetyl-hydrazin vermischt mit 50 ml abs. Äthylalkohol und unmittelbar danach 70 g Bromessigsäure-äthylester gegeben. Anschliessend wird das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das auf 200 abgekühlte Gemisch mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zwischen 700 ml Chloroform und 300 ml Wasser verteilt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase noch einmal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Auszüge werden nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum
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20 g der oben beschriebenen Diacetylverbindung werden in 150 ml konz. wässeriger Salzsäure unter Stickstoff 11/2 h auf dem Dampfbad erhitzt. Die gelbe Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Das 1-Methyl-2-carboxymethyl- - hydrazin-hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 1680.
Beispiel 11: 73,1 g 1-Methyl-1,2-diacetyl-2-carboäthoxymethyl-hydrazin werden in 300 ml abs. Methylalkohol 6 h unter Rückfluss erhitzt, wobei Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet wird.
Anschliessend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 200 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wird 6 h bei 200 gehalten, dann im Vakuum eingedampft und
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Das 1-Methyl-2-carbamoyl -Beispiel 12 : Zu einer auf 100 abgekühlten Suspension von 4, 6 g Natriumhydrid in 300 ml abs.
Dimethylformamid werden auf einmal 62, 8 g l-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 100 ml abs.
Dimethylformamid und unmittelbar danach 43 g Bromacetanilid in 100 ml abs. Dimethylformamid gegeben.
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. Das Gemisch wird darauf 4 h auf 1000 erhitzt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und Chloroform (700 ml) verteilt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Methylalkohol aus.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt das 1-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-
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talysator abfiltriert, das Filtrat mit ätherischer Salzsäure auf PH 3 gestellt und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem öligen Rückstand kann durch mehrmaliges Umlösen aus Methanol/Methyläther das 1-Methyl-2- [ (phenylearbamoyl)-methyll-hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1760 (Zersetzung) isoliert werden.
Beispiel 13 : 19, 0 g Bis- (2-methyl-hydrazino)-butan-dihydrochlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 80 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser schüttelt man die Mischung kräftig durch, trennt die Methylenchlorid-Schicht ab und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte trocknet man mit Pottasche und dampft hierauf im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl (11, 2 g) wird in 100 ml abs. Äther gelöst. Zu dieser im Eisbad gekühlten Lösung gibt man in Portionen 37 g gelbes Quecksilberoxyd. Man lässt 1/2 h
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gekühlten Lösung gibt man unter Rühren und Eiskühlung während 2 h eine Lösung von 18,9 g Benzopersäure in 600 ml Methylenchlorid. Es wird dann noch 1 h bei 0 gerührt.
Die Methylenchloridlösung wird rasch nacheinander mit 500 ml 10'Kaliumjodid-Lösung und 300 ml gesättigter Natriumthiosulfatlösung geschüttelt, dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man trocknet über Na-