CH509326A - Verfahren zur Herstellung von N6-Aralkyl-adenosin-derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   NtAraSkyldenosinuderivaten   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eir Verfahren zur Herstellung von Ns-Aralkyl-adenosinderivaten der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rt,    R2 und   R3    gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Alkylmercapto-Gruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste   R1,    R2 und   Rs    von Wasserstoff verschieden sein muss, oder wobei zwei Reste zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen können.



   Es wurde   gefursden,    dass diese neuen Substanzen gefäss- und kreislaufwirksam sind.



   Die   Herstelilung    der neuen Substanzen erfolgt, indem man   N-substituierte    Adenosinderivate der Formel II
EMI1.2     
 oder deren an den Hydroxylgruppen des Zuckerrestes geschützte Derivate, in alkalischer Lösung erhitzt und, falls man von geschützten Derivaten ausgegangen ist, die Schutzgruppe nachträglich verseift.



   Als intermediäre Schutzgruppen sind Acylderivate, cyclische Acetale und Ketale geeignet. Die Acylgruppen werden bevorzugt alkalisch verseift, während die cyclischen Acetale oder Ketale sauer abgespalten werden können, vorzugsweise mit Ameisensäure oder verdünnten Mineralsäuren.



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel   H    können durch Umsetzung von Adenosin bzw. Adenosin-acetalen oder -ketalen mit üblichen N-Alkylierungsmitteln hergestellt werden. Bevorzugt werden Substanzen der   Frmel III   
EMI1.3     
  in der Y einen reaktiven Rest, z. B. Halogenatome, aliphatische oder aromatische Sulfonylreste, bedeutet, eingesetzt.



   Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man auf die Isolierung der Substanzen der Formel II verzichtet, die Lösung schwach alkalisch stellt und kurze Zeit erwärmt. Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Substanzen der Formel I bzw.



  die entsprechenden Acetale oder Ketale, die anschliessend durch Säuren zu den freien Adenosin-Derivaten gespalten werden.



     II1    den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert.



   Beispiel 1
N6-(4-Brombenzyl)-adenosin
10 g 2',3'-O-Isopropylidenadenosin werden in   200ml    Acetonitril suspendiert und nach Zugabe von 10 g p-Brombenzylbromid unter Rühren und Rückfluss 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, löst in ca. 150 ml Methanol und   essvärmt    nach Zusatz des gleichen Volumens 2n Natronlauge 20 Minuten auf dem Dampfbad. Es wird mit Chloroform extrahiert und der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes in ca. 200 ml Ameisensäure gelöst. Man fügt bis zur beginnenden Trübung Wasser zu und bewahrt die Mischung einen Tag bei Raumtemperatur auf. Dann dampft man im Vakuum ein und macht den Rückstand mit konz. wässrigem Ammoniak   schwach    alkalisch. Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute: 5,8 g (410/0 d.

  Th.)   Ne-(4-Brombenzyl)-adenosin    vom Schmp.   168-169     C.



   Beispiel 2
N6-(2,6-Dichlorbenzyl)-adenosin
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 10 g Isopropylidenandenosin und 10 g 2,6-Dichlorbenzylbromid   6g(430/0      d. Th.)      N6-(2,6-Di-    chlorbenzyl)-adenosin vom Schmp.   208-209     C.



   Beispiel 3
N6-(4-Chlorbenzyl)-adenosin
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 10 g Isopropylidenadenosin und 10 g p-Chlorbenzylbromid 2 g   (15 /o    d. Th.) N6-(4-Chlorbenzyl)-adenosin vom Schmp.   174-175     C.



   In analoger Weise erhält man
N6-(2-Chlorbenzyl)-adenosin, Schmp.   182-183     C;    N6-(3,4-Dichlorbenzyl)-adenosin,    Schmp.   182-1830    C;    Ns-(4-Methoxybenzyl)-adenosin,    Schmp.   146-147     C;    N6-(3,4-Methoxybenzyl-adenosin,    Schmp.   135-136     C;
N6-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-adenosin Schmp.   118-119     C;    Ns-(3-Chlorbenzyl)-adenosin,    Schmp.   168-169"    C;    ts6-(2-Methoxybenzyl)-adenosin    Schmp.   147-148     C;    N6-(2-Methylbenzyl)-adenosin,    Schmp.   157-158     C; 

  ;    N6-(3,5-Dimethoxybenzyl)-adenosin    Schmp.   191-192     C;
N6-(2-Methylmercaptobenzyl)-adenosin, Schmp.   127-128     C;    N6-(2-Trifluormethylbenzyl)-adenosin,    Schrnp.   160-161     C;
N6-(3-Trifluormethylbenzyl)-adenosin, Schmp.   111-1120    C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von N6-Aralkyl-adenosin-derivaten der Formel I EMI2.1 worin Rt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Alkylmercapto-Gruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste Rt, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden sein muss, oder wobei zwei Reste zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen können, dadurch gekennzeichnet, dass man N1-substituierte Adenosinderivate der Formel II EMI2.2 oder deren an den Hydroxylgruppen des Zuckerrestes geschützte Derivate, in alkalischer Lösung erhitzt und, falls man von geschützten Derivaten ausgegangen ist, die Schutzgruppe nachträglich verseift.