DE1670171A1

DE1670171A1 - Verfahren zur Herstellung von N?-Aralkyl-adenosin-derivaten

Info

Publication number: DE1670171A1
Application number: DE19661670171
Authority: DE
Inventors: Dr Med Karl Dietmann; Stach Dr-Ing Kurt; Thiel Dr Rer Nat Max; Jahn Dr Rer Nat Werner; Schaumann Dr Med Wolfgang
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1966-12-09
Filing date: 1966-12-09
Publication date: 1970-08-20
Also published as: DE1670171C3; DE1795696B2; DE1670171B2; DE1795696A1

Description

C. P. Boehringer & Soehne

GmbH Mannheim

1473

Verfahren zur Herstellung von H -Aralkyl-adenosin-derivaten

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N -Aralkyl-adenosin-derivaten der allgemeinen Formel I

(D

HO

in der R_n, R₀ und R

gleich oder verschieden

sind und ein Halogen-atom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylroerkapto-gruppe bedeuten, wobei auch jeweils zwei Substituenten Wasserstoffatome oder zusammen, eine Methylendioxygruppe darstellen können.

Es wurde gefunden, daß diese neuen Substanzen gefäß- und kreislaufwirksam sind.

Sie Herstellung der neuen Substanzen erfolgt naoh an sich bekannten Methoden, indem man' entweder Purinriboside der allgemeinen Formel II

CO

HO

(II)

HO OR

009834/1375

in der X ein Halogenatom oder eine reaktive Mercapto-gruppierung ist,

mit Benzylaminen der allgemeinen Formel III

H₂N-CH₂

(III)

in der R₁, R„ und R- die oben genannte Bedeutung haben,

gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckerrestes zur Umsetzung bringt, oder

^v N -substituierte Adenosinderivate der allgemeinen Formel IV

(IV)

HO OH
in der R,, R₃ und R, die oben angegebene Bedeutung haben;

oder deren an den Hydroxylgruppen des Zuokerreates geschützte Derivate, in alkalischer Lösung erhitzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe nachträglioh sauer verseift.

Ale reaktive Meroapto-gruppierungen kommen insbesondere die Methy1- und Btnzylmeromptogruppe infrage. Als intermediäre Sohut»gruppen sind Aoylderivate, oyOlieehe Aottalt undi Ketale geeignet. Die Aoylgruppen

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werden "bevorzugt alkalisch verseift, während die cyclischen Acetale oder Ketale sauer abgespalten werden können, vorzugsweise mit Ameisensäure oder verdünnten Mineralsäuren.

Die .ils AusgangsBubetanzen verwendeten Verbindungen IV werden durch Umsetzung von Adenosin bzw. Adenosin-acetalen oder -ketalen mit üblichen N-Alkylierungsmitteln hergestellt. Bevorzugt werden Substanzen der allgemeinen Formel V

in der E₁, R_ und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest wie Halogenatome, aliphatische oder aromatische .·

Sulfonylreste etc. bedeutet,
.eingesetzt.

Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man auf die Isolierung der Substanzen IV verzichtet, die Lösung schwach alkalisch stellt und kurze Zeit erwärmt. Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Substanzen I bzw. die entsprechenden Acetale oder Ketale, die anschließend durch Säuren zu den freien Adenosin-Derivaten gespalten werden.

Bei der Umsetzung der Purinribasid-Derivate II' mit den Benzylaminen III werden die Substanzen vorzugsweise in einem Lösungsmittel miteinander erwärmt und in üblicher Weise aufgearbeitet.

In den nachfolgenden BeispMen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

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Beispiel 1 N -(2-Chlorbenzyl)-adenosin

8,2 g Triacetyl-6-chlorpurin-9-(ß-D-ri'bosid) [vgl. ^emliuika u. sOrm, Coil, czeoh Comm. J50, 1000 (1965)] und 7,2 g 2-Chlorbenzylamin werden in 120 ml Isopropanol 2 Std. zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und dampft nach dem Trocknen ein. Der ttindampfrückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 1n Natriummethylatlösung versetzt. Man kocht eine Stunde unter Rückfluß, kühlt auf 0° und saugt ab. Ausbeute: 4 g ( 51 /ό d. Th^ N -(2-Chlorbenzyl)-adenosin vom Schmp. 162-183°.

Beispiel 2 N -(3i4-Pichlorbenzyl)-adenosin

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung von 10,6 g 3>4 Dichlorbenzylamin 3>2 g (38 i° d. Th.) N -(3>4-Dichlorbenzyl)-adenosin vom Schmp. 182-183 ·

Beispiel 3 N -(4-Methoxybenzyl)-adenosin

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben,erhält man unter Verwendung von 7 S 4-Methoxybenzylamin 2,6 g (33 "Ά &■· Th.) N -(4-Methoxybenzyl)-adenosin vom Schmp. I46-I47⁰.

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Beispiel 4 K -(5.4-Dimethoxvbenzvl)-adenosin

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 8,4 g 3,4-Dime thoxybenzylainin 4>2 g (51 fo d.Th.) N -(3>4-Dimethoxybenzyl)-adenosin vom Schmp. 135-136 .

Beispiel 5 N -(3 1 4»5-Trimethoxybenzyl)-adenosin

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 13»7 g Triacetyl-6-chlorpurin-9-(ß-D-ribosid)und 16,5 g 3»4»5-Trimethoxybenzylamin 9>3 g (65 $ d.Th.) N -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-adenosin vom Schmp. 118-119°.

Beispiel H -(4-Brombenzvl)-adenosin

10 g 2¹, 3'-0-Isopropylidenadenosin werden in 200 ml Acetonitril suspendiert und nach Zugabe von 10 g p-Brombenzylbromid unter Rühren und Rückfluß 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, löst in ca. I50 ml Methanol und erwärmt nach Zusatz des gleichen Volumens 2n-Natronlauge 20 Minuten auf dem Dampfbad. Es wird mit Chloroform extrahiert und der Eindampfrückstmd des Chloroformextraktes in ca. 200 ml Ameisensäure gelöst. Man fügt bis zur beginnenden Trübung Wasser zu und bewahrt die Mischung einen Tag bei Raumtemperatur auf. Dann dampft man im Vakuum ein und macht den Rückstand mit konz. wässrigem Ammoniak schwach alkalisch. Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute» 5»ß ß (41 fo d.Th.) N -(4-Brombenzyl)-adenosin vom Schmp. I68-I69⁰.

./. 00983471875

Beispiel N -(2,6-Mchlorbenzyl)-adenosin

Variante I : In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben erhält man aus 10 g Isopropylidenadenosin und 10 g 2,6-Dichlorbenzylbromid 6 g (43$i. Th.) N -(2,6-Dichlorbenzyl)-adenosin vom Schmp. 208-209 .

if

Variante II: 5,7 g 6-Chlorpurin-9-(ß-D-ribosid) [vgl. Zemlioka u. Sorm, loc. cit.] und 6,8 g 2,6-Dichlorbenzylamin werden in 100 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus J'athanol/Wasser um. Ausbeute: 3,4 g (40 $ d.Th.) N -(2,6-i)ichlorbenzyl)-adenosin vom Schmp. 207-209°.

Beispiel

Ή -(4-Chlorbenz.vl)-adeno3in

Variante I : In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben erhält man aus 10 g Isopropylidenadenoain und 10 g p-Chlor=* ' benzylbromid 2 g (15 "/» d. Th.) N⁶-(4-Chlorbenzyl)-adenosin vom Schmp. 174-175 ·

Variante_II^ In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 7,2g 4-Chlorbenzylamin 4»2 g (54 1° d.Th.) N -(4-Chlorbenzyl)-adenosin vom Schnp.174-175⁰.

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•A

Claims

Pa ten^nspruch

Verfahren zur Herstellung von N -Aralkyl-adenosin-derivaten der allgemeinen Formel I

HH GH

O τ

(D

HO—ι

HO OH

in der R,, R_ und H gleich oder verschieden sind und ein Halogen-aioip. eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerkapto-gruppe bedeuten, wobei auch jeweils zwei Substituenten Wasserstoffatome oder zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen können.

dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Purinriboside der allgemeinen Formel II

HO

VJ

(II)

HO OH

in der X ein Halogenatom oder eine reaktive Mercapto-gruppierung ist,

009834/1875

mit Benzylaminen der allgemeinen Formel III

(in)

in der R₁ , R„ und R, die oben genannte Bedeutung haften,

gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxylgruppen des Zuokerrestes zur Umsetzung bringt, oder

N -substituierte Adenosinderivate der allgemeinen Formel IV

■ NH

(IV)

HO OH

in'¹ der R. , R« und R, die oben angegebene Bedeutung haben,

oder deren an den Hydroxylgruppen des Zuckerrestes geschützte Derivate, in alkalischer Lösung erhitzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe nachträglich sauer verseift.

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