DE1445442A1 - Verfahren zur Herstellung von 5'-Nucleotiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5'-NucleotidenInfo
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Description
iPaienianwaife
DrAn-i. FiAMS RUSCHKE
Dip}.-!-... H::!i:7 AGLLAR
8 München 21, PienzenauerSir. 2
Dr.Expi.; 1445442
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
25-1, Dojimahamadori-l-eliome, Kita-ku, Osaka» Japan
Verfahren zur Herstellung von5'-Nucleotiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
5'-Nucleotiden (Nucleosid-S'-monophosphaten), die in 2',
3'-Stellung geschützt sind, insbesondere ein Verfahren zur
Herstellung von Nucleotiden der allgemeinen Formel:
B, .0 CH9O -P-OH
0
G
G
R1 XR2 (II)
indem man in 21, 3'-Stellung geschützte Nucleoside der fol
genden !Formel
B. O OH2OH
ό ο
1 χ· 2
R R (D
worin B eine Base darstellt, wie Purine und pyrimidine, und
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12
R und E einen Alkyl- oder Arylra?est darstellen, -mit Phosphoroxytrichlorid inxler Weise umsetzt, daß Phosphatveresterung der 5'-Stellung der Nucleoside erfolgen kann«,
R und E einen Alkyl- oder Arylra?est darstellen, -mit Phosphoroxytrichlorid inxler Weise umsetzt, daß Phosphatveresterung der 5'-Stellung der Nucleoside erfolgen kann«,
Die Nucleotidderivate, die durch die Pormel II wiedergegeben
werden, sind allgemein als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 5'-Nucleotiden bekannte
Es ist bekannt, daß freie 5'-Nucleotide (III) durch Hydrolyse
von nach dem obigen Verfahren gewonnenen 2', 3'-Alkyliden
(oder Al]$iden)-5'-nucleotiden unter üolichen sauren Bedingungen
erhalten werden können. Eines dieser Hydrolyseverfahren Desteht darin, daß der veee pH-Wert der Lösung auf
2,7 eingestellt wird und die Lösung eine Stunde gekocht wird.
Die Strukturformel der 5'-Nucleotide ergibt sich wie folgt:
0
.0 OHpO - £ - OH
.0 OHpO - £ - OH
OH
OH OH (III)
(B stellt die Nucleinsäure-Base dar)
Die Purinnucleotide sind Verbindungen, welche als chemische
Würzen bekannt sind. Ferner werden die Pyrimidinnucleotide in Pyrophosphatderivare überführt und dienen als Arzneimittel
und biologische Mittel»
Die Verfahren, nach welchen 5'-Nucleotide durch Phasphorsäureveresterung
der 5'-Hydroxylgruppe der Nucleoside durch
Phosphoroxytrichlorid (im folgenden mit Phosphoroxychlorid
bezeichnet) hergestellt werden, sind weit bekannt. Das heißt,
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American
nach Todd et al (Journal of /Chemical "Society, 19491 Seite
2476) und Khorana et al (Journal of American U
Society, 1957, Band 79, oeite 5747) wird die HiOBphorsäureveresterung
der 5'-Hydroxylgruppe in Anwesenheit eines basischen Lösungsmittels, wie z.B. Pyridin, unter Verwendung
der äquivalenten Menge oder eines molekularen Überschusses an Phosphoroxychlorid und unter Wahrung einer niedrigen
Temperatur durchgeführt. Solche üblichen Methoden sind sehr
nachteilig für die Industrie, da eine große Menge Pyridin erforderlich ist, und die Reaktionstemperatur sehr gering
ist, d.h. etwa -2O0C, und ferner beläuft sich die erhaltene
Ausbeute auf 20 bis 30 $. Die Phosphorsäureveresterung wird
daher zur Zeit mit einem organischen Phosphorylierungsmittel durchgeführt, in dem Te±ra-p-nitrophenylpyrophosphat verwendet
wird. (Chamber et al, Journal of American Chemical Society, 1957, Band 79, Seite 3747).
Die vorliegende Erfindung liefert ein wirtschaftlich fortschittliches
Verfahren, in dem wie in den Verfahren von Todd et al und Khorana et al, Phosphoroxychlorid verwendet
wird, so daß die gleiche zufriedenstellende Ausbeute an Nucleotid wie mit einem organischen Phosphorylierungsmittel,
wie z.B. Tetra-p-nitrophenylpyrophosjaat, erhalten
werden kann.
Eerner liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren,
indem nach der im folgenden wiedergegebenen Eeaktion:
HOCH
ΟΙ
+ POClx
ΟΙ
•POCH,
O. B
HCl
(E bedeutet einen Alkyl- oder Allylrest,und B Bedeutet
eine Uucleinsäure-Base) 2», 3'-Alkyliden (oder Allyliden)-'nucleoside
und erzeugte 5'-Nucleotide in dem Phosphoroxychlorid
gelöst werden, nämlich das Phosphoroxychlorid wird nicht allein als ein Phosphorylierungamittel benutzt, sondern
dient als Lösungsmittel ohne Verwendung irgendeines anderen Lösungsmituels? ferner ist die Reaktion bei etwa
Raumtemperatur gut geregelt»
Erfindungsgemäß werden niedere 2', 3'-Alkyliden (oder
Allyliden)-nucleoside in einem Überschuß von Phosphoroxychlorid
gelöst, und die Phosphorsäureveresterung wird im Bereich von 0 bis 600G durchgeführt« In diesem Fall liegen
geeignetere Temperaturen im Bereich von 0 bis 300C, da
unter 0 C eine äußerst lange Reaktionszeit erforderlich ist und die funktion des Phosphoroxychlorids als Lösungsmittel
herabgesetzt ist« Weiter wird bei Temperaturen über 6O0C eine
schlechte Reaktion herbeigeführt, und das sich ergebende 5'-liucleotid ist so instabil, daß Spaltung eintritt, und
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die Gewinnungsgeschwindigkeit ist gerin» und unwirtschaftlich.
Das verwendete Phosphoroxychlorid kann in solchen Mengen
eingesetzt werden, die lediglich als !lösungsmittel ausreichen· Jedoch wird mit zunehmender Menge die Durchführung
des Verfahrens günstiger und wirksamer. Theoretisch genügt. für ein Mol 21, 3f-Alkyliden (oder Allyliden)~nucleosid ein
Mol Phosphoroxychlorid. Es ist jedoch schwierig, daß eine derartige Menge Phosphoroxychlorid die Reaktion vorantreibt,
so daß die Durchführung ebenfalls schwierig ist.
Vorzugsweise wird gemäß der Erfindung das Mehrfache der theoretischen Menge Phosphoroxychlorid in Übereinstimmung
mit dem Ausmaß der Sudstratauflösung verwendet, insofern
als Rühren und andere Maßnahmen nicht gestört werden. Obgleich die Verwendung ausreichend überschüssiger Ihosphoroxychloridmengen
die völlige Auflösung des Substrats herbeiführt, ist es nicht notwendig, daß eine derartig große
Menge Phosphoroxychlorid bei Beginn der Reaktion eingesetzt wird.· Jedoch selbst wenn man die Phosphorsäureverssterung
unter Verwendung einer Phosphoroxychloridmenge in großem Überschuß durchführt, wird keine Störung herbeigeführt
f In diesem -^aIl kann der Überschuß an Jthosphoroxychlorid
leicht nach einem üblichen Verfahren, zum ^eispiel durch Destillation unter vermindertem Druck, zurückgewannen
werden.
Vorzugsweise verwendet man als 2', 3'-Alkyliden( oder -A-llyIiden)-nucleosid-Rohmaterial
Isopropyliden- oder Benzylidennudßoside«
Praktisch kann, wenn exn Eucleosid so geschützt
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ist, daß die 2f, 3·-I$droxylgruppen in der nachfolgenden
Eeaktion nicht zersetzt werden, ein solches Nucleosid
verwendet werden.
Auch wenn der basische Anteil Pyrimidin ist, kann die Phosphorsäureveresterung in der gleichen Weise wie mit
Purin durchgeführt werden·
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
3»24g (10 Millimol) 2', 3'-Isopropylidenguanosin und 50g
(0,33MoI )'Phosphoroxychlorid werden vermischt, 7 Stunden
gerührt und bei 10 0 gehalten« Dann wird der Überschuß an
PhosphoroxyChlorid durch Destillation unter Reaktionstemperatur
und vermindertem Druck entfernt. Der sich ergebende klebrige Rückstand wird geküha?lt, und man fügt mit großer
Sorgfalt langsam Wasser oder Eisstücke zu (man muß achtgeben, wenn eingie G-ramm Wasser oder Eisstücke zuerst zugefügt
werden), nachdem 100 g Wasser oder Eisstücke zugesetzt
worden sind, wird eine Ätzalkalilösung zugesetzt, so daß der pH-Wert auf 2,5 bis 3,0 eingestellt werden kann, während
das Kühlverfahren fortgesetzt wird (das Ergebnis der Beurteilung
der 21, 3' -Isopropylidenguanosin-5 '-phosphorsäure
auiferund von Filterpapierelektrophorese und Harzchromato—
graphieverfahren ist wie folgt: Die Äuabeute an iJ'-G-uanylsäure
beträgt etwa 90$). ETach der pH-Einstellung wird die
Lösung in gewöhnlicher Weise zum Entfernen der Isopropylidengruppe erh=feitzt. Nach Entfernung der Isopropylidengruppe
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wird die Lösung mit einem basischen Harz vom Chloridtyp
behandlest und die absorbierte Gruanosin-51 -phosphorsäure
durch verdünnte Chlorwasserstofisäure eluierto Die so erhaltene ausströmende Flüssigkeit wird durch Lithiumhydroxyälösung
und anschließende Zugabe von -ßariumacetat auf pH 8,6 eingestellt« Dann wird zu der Lösung die zweifache
Menge Alkohol zugesetzt, gekühlt und die Lösung stehen gelassen, wobei sich das Bariumsalz der Gruanosin-5'-phosphorsäure
bildet (außerdem kann man leicht durch eine übliche Methode der Zugabe von Aceton zu der Lösung, aus der das
Aceton entfernt worden war, verunreiniget es Gruanosin-51-phosphorsäure
erhalten). Die Ausbeute an Bariumsalz beträgt 4,1 g (Augbeute 82$, die Menge an verunreinigter Guanosin-5'-phosphorsäure
beträgt 2,98 g)β
3,08 g (tO Millimol) 2·,3'-Isopropyliden und 46 g (0*3 Mol)
Phosphoroxychlorid werden 6 Stunden bei 15 C gerührt. In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wird das überschüssige
Phosphoroxychlorid entfernt und der sich ergebende Rückstand in Wasser gelöst (die Ausbeute an 2',3'-Isopropylideninosin~
5'-phosphorsäure liegt bei etwa 88 $). Ebenso konnennach
Entfernen der Isopropylidengruppe 2,75 g reine Inosin-51-phosphorsäure.
in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 eirhal ten
werden ( Ausbeute 79$)·
46 g (0,3 Mol) Phosphoroxychlorjdi wird zu 3,07 g (10 Millimol)
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2·,3'-Isopropylidenadenosin zugegeben und dann 5 Stunden
bei 3O0C gerührt, so daß die Reaktion ablaufen kann, ^ie
nachfolgenden Behandlungen und Maßnahmen werden in der gleichen
Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt, und dabei kann 2,63 g reine Adenosin-5'-phosphorsäure erhalten werden,,
(Ausbeute 76$).
1,42 g ( 5 Millimol) 2',3'-Isopropylidenuridin und 30 g
(0,2 Mol) Phosphoroxychlorid werden vermischt, gerührt und während 6 Stunden bei 100C gehalten. (Die Ausbeute an
21,S'-Isopropylidenuridin-S1-phosphorsäure liegt bei etwa
8'5Ji). In genau der gleichen Weise wie oben können 2,3 g
reine üridin-5'-phospJilarsäure erhalten werden (Ausbeute
71*)·
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Claims (1)
- PatentansprücheMJ Verfahren zur Herstellung von 5'-Nucleotiden (üucleosid-5'1 phosphaten) der allemeinen FormelP-OHindem man in 21,3*-Stellungen geschützte Nucleoside der allgemeinen formelB 0 OH2OHin der B eine Base, wie Purine oder Pyrimidine, bedeutet und1 2
E und B einen Alkyl- oder Arylrest darstellen, mit einemÜberschuß an Phosphoroxychlorid umsetzt und das G-emiach bei etwa 0 bis 600C hält.2· Verfahren nach Anspruch 1t dadurch gekennzeichnet, daß man als in 21,3'-Stellungen geschützte Nucleoside 2f,3f-Isopropyliden-purinnucleoside} 21,S'-Benzyliden-pnrinnucleoside oder 21 ,S'-Benzyliden-jpxrimidinnucleoside verwendet·3· Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß man eine Reaktionstemperatur von etwa 0 bis 30 0 anwendet»Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 'daß die molare Menge des verwendeten Phosphoroxychlorids der mehrfachen Menge des Substrat-Nucleosids entspricht.5. Verfahren, in welchem nach Anspruch 1 erhaltene 5'-Nucleotide mit einer Schutzgruppe zur überführung inΛ2',3'-Stellung
freie 5'-Nucleotide hydrolysiert werden«8 0980 9/1123
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