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Verfahren zur Herstellung von Monofluorphosphorsäure und deren Monoestern
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tion kann auch mit wässeriger, z. B. 50% figer, Fluorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Bei sehr niedrigen Konzentrationen an HF verläuft die Reaktion allerdings sehr langsam, so dass es sich im allgemeinen empfiehlt, keine geringeren Konzentrationen an Fluorwasserstoffsäure als etwa 5-10% zu verwenden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in an sich üblicher Weise. Da die freien Säuren
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einem organischen Lösungsmittel entfernt. Häufig ist es angebracht, eine Reinigung über Ionenaustauscher, vorzugsweise über stark saure Ionenaustauscher, einzuschalten. Die in den Eluaten enthaltenen Substanzen werden in Alkalisalze, vorzugsweise in Natriumsalze, überführt und in üblicher Weise abgetrennt.
Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich beliebige Monoester der Phosphorsäure in die entsprechenden Monofluor-Derivate bzw. deren Salze überführen. Die Estergruppen, die an der eigentlichen Reaktion nicht unmittelbar beteiligt sind, können beliebige Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen sein, die jeweils durch die verschiedensten Substituenten variiert sein können. Im allgemeinen besitzen diese Estergruppen nicht mehr als 25 C-Atome.
Als Phosphorsäuremonoester können auch Nucleotide in die Reaktion eingesetzt werden. Bei der Umsetzung von Ribo-nucleotiden mit Fluorwasserstoffsäure und Trichloracetonitril tritt jedoch neben der Bildung der entsprechenden Monofluorphosphate eine Nebenreaktion auf. Das Trichloracetonitril reagiert unter den angegebenen Reaktionsbedingungen mit den freien Hydroxylgruppen der Ribose zu dem entsprechenden 2', 3'-0- (l-Trichlor-2-amino)-äthylidennucleotid. Diese Äthylidenverbindungen, die in neutralem Milieu stabile Substanzen darstellen, spalten jedoch den Äthylidenrest in Gegenwart von verdünnter Säure schon bei Raumtemperatur leicht ab, wobei in quantitativer Ausbeute die entsprechenden Nucleosid-5'-monofluorphosphate entstehen.
Die Hydrolyse kann mit verdünnten Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure oder auch mit Hilfe eines sauren Ionenaustauschers durchgeführt werden. Im alkalischen Bereich verläuft die Spaltung im allgemeinen langsamer. So erfolgt z. B. mit 7n-Ammoniak bei Wasserbadtemperatur in etwa 3 - 5 h glatte Spaltung zu Nucleosid-S'-monofluor- phosphaten ohne Nebenprodukte. Durch die Einwirkung starker Basen bilden sich bei längerer Einwirkung weitere Hydrolyseprodukte, wie Nucleoside und Nucleobasen, so dass also auch die Fluor-Phosphor-Bindung zerstört wird. Es ist nicht erforderlich, die Äthylidenverbindungen vor der Hydrolyse zu isolieren.
Bei der Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid tritt diese Nebenreaktion nicht auf.
Die Reaktion der freien Orthophosphorsäure mit Fluorwasserstoffsäure in Gegenwart von Trichloracetonitril und ! oder Dicyclohexylcarbodiimid bleibt nicht auf der Stufe der Monofluorphosphorsäure stehen, sondern ergibt je nach dem Überschuss an Fluorwasserstoffsäure und Kondensationsmittel wechselnde Mengen an mehrfach fluorierten Phosphorsäuren, insbesondere an der relativ instabilen Difluorphosphorsäure. Alle diese Fluorphosphorsäuren lassen sich jedoch durch Hydrolyse, vorzugsweise im schwach alkalischen Bereich (etwa pH-Wert S - 9) in das entsprechende Salz der Monofluorphosphorsäure umwandeln. Die Hydrolyse findet zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise auf etwa Wasserbadtemperatur, statt. Geeignete Alkalien sind z. B. Lösungen von Natrium-, Kalium-oder Ammoniumhydroxyd. Das dabei entstehende Alkalifluorid kann z.
B. durch Extraktion mit Methanol entfernt werden, in dem das Alkali-mono-fluorphosphat nur schwer löslich ist.
Monofluorphosphorsäure und ihre Monoester können in der Zahnheilkunde oder als Zwischenprodukte für Arzneimittel oder Pflanzenschutzmittel verwendet werden.
Beispiel l : 0, 2 Mol Phosphorsäuremethylester, 0, 4MolTriäthylamin, 0, 4 Mol 50'oige Fluor- wasserstoffsäure und 0, 6 Mol Pyridin werden gemischt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 600 C erwärmt und unter Rühren langsam mit 0, 6 - 0, 8 Mol Trichloracetonitril versetzt. Man hält das Reaktionsgemisch für etwa 4 - 6 h auf 600 C und lässt dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird in 0,2 Mol wässeriger NaOH gelöst und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser nachgewaschen. Die wässerigen Phasen werden vereinigt und über einen stark sauren Ionenaustauscher gegeben. Das Eluat wird nach Neutralisation mit Natriumhydroxyd zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst und vom Ungelösten abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird mit Äther versetzt, wobei das Natriumsalz des Monofluorphosphorsäuremethylesters ausfällt. Fp. etwa 880 (Zers. bei etwa 1300). Ausbeute 88%.
Beispiel 2 : 8. 7 g (50 mMol) Monophenylphosphorsäure und 4 g (100 mMol) 50% ige Fluorwasserstoffsäure werden in 40 ml Pyridin gelöst. Unter gutem Rühren bei 600 C werden langsam 28, 6 g
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(200 mMol) Trichloracetonitril zugetropft. Nach zirka 15 h wird unter vermindertem Druck eingeengt und nach Zugabe von 50 ml 1n-NaOH mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird mit einem sauren Ionenaustauscher neutralisiert, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, filtriert und mit Aceton/Äther fraktioniert gefällt. Eine geringe Vorfällung von sym. Diphenylpyrophosphat wird abgetrennt. Das Filtrat wird anschliessend mit Äther gefällt und getrocknet. Fp. 195 - 2030 C.
Ausbeute 9,2 g = 930/0 d. Th. Monofluorphosphorsäure-phenylester Natriumsalz.
Fp. des entsprechenden Kaliumsalzes (Neutralisation mit KzCOs) 214 - 2160 C.
Fp. des entsprechenden Cyclohexylammoniumsalzes (Neutralisation mit Cyclohexylamin) 148 bis 1490 C.
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bei 60 - 700 C langsam eine Lösung von 20,6 g (100 mMol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 600C und anschliessend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird nach Zugabe von 20 ml Wasser eine weitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgenommen und mit niedrig siedendem Petroläther (40 - 600 C) mehrmals gewaschen. Die wässerige Lösung wird über einen sauren Ionenaustauscher gegeben und das Eluat mit NaOH neutralisiert.
Nach dem Einengen und Aufnehmen des Rückstandes mit Methanol wird mit Aceton/Äther gefällt. Man erhält das Monofluorphosphorsäure-phenylester-Natriumsalz. Ausbeute 9,5 g = 94% d. Th.
Beispiel 4 : 3, 64 g (10 mMol) Adenosin-5'-monophosphorsäure-monohydrat, 1, 2 g (30 mMol) 50% igue Fluorwasserstoffsäure und 3 g (30 mMol) Triäthylamin werden in 3 ml Pyridin gelöst. Bei 600 C wird unter gutem Rühren eine Lösung von 6 g (30Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 3 ml Pyridin langsam zugetropft. Es wird 15 h bei 600C weitergerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgenommen und der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit 25 ml 1n- NaOH versetzt, mehrmals mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Aceton wieder gefällt.
Der abgeschleuderte Niederschlag ergibt zusammen mit dem aus dem Acetonfiltrat gewonnenen Material eine Ausbeute von 3 g = 81% d. Th. an Monofluorphosphorsäure-5'-adenosylester-Natriumsalz.
Statt Natriumhydroxyd kann auch nach Behandeln mit saurem Ionenaustauscher mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert werden. Man erhält dann das entsprechende Ammoniumsalz, F. 168 - 1700C.
Durch Neutralisation mit Cyclohexylamin erhält man das Cyclohexylammoniumsalz, F. 1400 C.
B eis p i el 5 : 1 g (10 mMol) kristallisierte Orthophosphorsäure und 1, 6 g (40 mMol) 50% igue Fluorwasserstoffsäure werden in 20 ml Pyridin gelöst und bei etwa 600 C mit 14,4 g (100 mMol) Trichloracetonitril tropfenweise versetzt. Nach 12stündigem Rühren bei 600 C wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und von 4,5 g Trichloracetamid abfiltriert. Das Filtrat wird mit LiOH auf PH 8 - 9 gebracht und mit Äther ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird etwa 5 - 6 h auf dem Wasserbad unter Einhaltung eines pH-Wertes von etwa 8 erwärmt, von wenig Lithiumphosphat abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol ausgezogen und getrocknet.
Ausbeute 1, 1 g = 95% d. Th. des Lithiumsalzes der Monofluorphosphorsäure.
Beispiel 6 : a) 18, 5g (50mMol) Adenosin-5'-monophosphorsäure-Monohydrat, 74g (400mMol) Tri-n-butylamin und 15 g (370 mMol) 50% ige Fluorwasserstoffsäure werden in 25 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 600 C unter gutem Rühren 50 ml (500 mMol) Trichloracetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 h auf 600 C gehalten. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 400 ml 1n-NaOH und 200 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit Äther gewaschen. Die Lösung wird durch Zugabe von In-NaOH auf pH 7 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser aufgenommen, filtriert
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nohydrat, X max 258 mli (pH 7). b) 5,3 g (10 mMol) Monofluorphosphorsäure-5'- [2', 3'-0- (1-trichlor-2-amino)-äthyliden]-ade- nosylester Natriumsalz Monohydrat werden in 150 ml Wasser gelöst und mit 20 g eines sauren Kationenaustauschers versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Austauscher abfiltriert,
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mit Wasser nachgewaschen und das Filtrat mittels Natriumhydroxyd neutralisiert. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird mit Methanol aufgenommen, filtriert und mit Äther gefällt. Nach dem Trocknen erhält man 3, 4 g = 920/0 d. Th. Monofluorphosphorsäure-5'-adenosylester, Natriumsalz.
Beispiel 7 : a) 0, 37 g (1 mMol) Uridin-5'-monophosphorsäure-Dinatriumsalz, 1, 48 g (8 mMol) Tri-n-butylamin und 0,3 g (7,5 mMol) 50%igue Fluorwasserstoffsäure werden in 1 ml Pyridin gelöst. Bei 600 C wird im Verlauf 1 h 1 ml (10 mMol) Trichloracetonitril unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 14 h bei 60 C gerührt, dann das Pyridin unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 20 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Durch Zugabe von 10 ml 1n-NaOH und Ausäthern wird das Tri-n-butylamin entfernt. Die wässerige Lösung wird auf zirka 5 ml eingeengt und mit wassergesättigtem Isobutanol ausgeschüttelt.
Nach Abzug des Isobutanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Methanol aufgenommen, die Lösung filtriert und mit Äther gefällt. Man erhält 0, 445 g = 97% d. Th. Monofluorphosphorsäure-5'- [2', 3'-0- (l-trichlor-2-amino)- - äthyliden]-uridylester-Natriumsalz als Monohydrat, X max 260,5 mil (PH 7). b) 0, 255 g (0,5 mMol) Monofluorphosphorsäure-5'-[2',3'-O-(1-trichlor-2-amino)-äthyliden]-uridylester-Natriumsalz-Monohydrat werden in 10 ml 7n-Ammoniak zirka 4 h auf 50-600 C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser aufgenommen und über einen sauren Ionenaustauscher gegeben. Das Eluat wurde mit Natronlauge neutralisiert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methanol aufgenommen. Mit Äther werden 0, 358 g = 98% d.Th. Monofluorphosphorsäure-5'-uridylester-Natriumsalz-Monohydrat gefällt.
Beispiel 8 : a) 1 g (2,2mMol) Guanosin-5'-monophosphorsäure-Dinatriumsalz-Trihydrat, 3,94 g (21,3 mMol) Tri-n-butylamin und 0, 796 g (20 mMol) 501exige Fluorwasserstoffsäure werden in 3 ml Pyridin gelöst und in die Lösung werden unter Rühren bei 600 C 2,6 ml (26 mMol) Trichloracetonitril eingetropft. Es wird analog Beispiel 7 aufgearbeitet. Ausbeute 0,89 g = 84, 5% d. Th. Monofluorphosphor- säure-5'-[2',3'-O-(1-trichlor-2-amino)-äthyliden]-guanosylester-Ammoniumsalz, # max 254 my (ph 7). b) 0,526 g (1 mMol) des Ammoniumsalzes des Monofluorphosphorsäure-5'- [2', 3'-0- (l-trichlor- - 2-amino)-äthyliden] -guanosylesters werden in 10 ml 7n-Ammoniak zirka 4 h auf 50-600 C erwärmt.
Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Methanol aufgenommen. Aus der filtrierten Lösung werden mit Äther 0,37 g = 97% d. Th. des Ammoniumsalzes des Monofluorphos- phorsäure-5'-guanosylesters gefällt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Monofluorphosphorsäure oder deren Monoestern bzw. den Salzen dieser Verbindungen durch Umsetzung von Phosphorsäure oder deren Monoestern bzw. den Salzen dieser Verbindungen mit Fluorwasserstoff und Isolierung der gebildeten Verbindung aus dem Reaktionsgemisch,
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