DE1224325B

DE1224325B - Verfahren zur Herstellung von Monofluor-phosphorsaeurederivaten, gegebenenfalls neben Difluorphosphorsaeurederivaten

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Publication number: DE1224325B
Application number: DES78145A
Authority: DE
Original assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1962-02-21
Filing date: 1962-02-21
Publication date: 1966-09-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Monofluorphosphorsäurederivaten, gegebenenfalls neben Difluorphosphorsäurederivaten Aus J. Amer. chem. Soc., 72 (1950), S. 4956, ist es bekannt, durch Umsetzung von Polyphosphorsäureestern, z. B. von Tetraalkylestern der Pyrophosphorsäure, mit Fluorwasserstoff Monoester der Fluorphosphorsäure im Gemisch mit ihren Diestern herzustellen.
Ferner ist aus Chemische Berichte, 93 (1960), S. 1323 bis 1331, bekannt, aus fluorhaltigen Phosphorylhalogeniden, wie POC12F, durch Umsatz mit Alkoholen und in einer zweiten Stufe durch Umsatz mit Wasser die entsprechenden Monoester der Fluorphosphorsäure herzustellen.
Die Herstellung von Fluorphosphorsäuremonoestern nach dem ersten Verfahren erfordert eine schwierige und umständliche Aufarbeitung, wobei das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung welche sowohl Diester als auch - bei Verwendung höhermolekularer Polyphosphorsäureester als Ausgangsmaterial - niedermolekulare Polyphosphorsäureester oder Orthophosphorsäureester enthält, abgetrennt werden soll.
Das an zweiter Stelle genannte Verfahren verwendet schwierig herzustellende fluorhaltige gemischte Phosphorylhalogenide als Ausgangsmaterial und ergibt wegen der mehrstufigen Ausführung verhältnismäßig geringe Ausbeuten bei einem erhöhten Aufwand.
Diese Nachteile werden durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden, welches unter sehr milden Bedingungen in hohen Ausbeuten Monoester der Fluorphosphorsäure erzielt und in einer Stufe herzustellen gestattet.
Es wurde gefunden, daß man Monofluorphosphorsäurederivate, gegebenenfalls neben Difluorphosphorsäurederivaten, dadurch herstellen kann, daß man ein Salz aus einer Phosphorsäure der allgemeinen Formel RO - PO(OH)2, worin R Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeutet, und einem stark basischen tertiären Amin mit der mindestens äquimolaren Menge 2,4-Dinitrofluorbenzol in Gegenwart eines tertiären Amins, welches der Salzbildungskomponente der verwendeten Phosphorsäure entspricht, und in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Monofluor- bzw.
Difluorphosphorsäurederivat als Cyclohexylaminsalz oder Alkalisalz abtrennt.
Die Reaktion läßt sich durch folgendes Formelschema ausdrücken:

O NO2 O NO2

11/OH + F d NO2 Base b + II

ROP\OH+ F NO2 P F -t HO

OH

In dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man aus von den obengenannten Salzen von Phosphorsäureverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff oder einen organischen Rest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet. Physiologisch wirksame Substanzen erhält man, wenn R den Rest eines Nucleosids, wie z. B. einen Adenosylrest, bedeutet. Als Beispiele für die Phosphorsäuremonoester kann man nennen Methylphosphorsäure, Cyclohexylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure,Naphthylphosphorsäure,Chlorphenylphosphorsäure, Tolylphosphorsäure;Adenosinphosphorsäure, Thymidinphosphorsäure.
Das 2,4-Dinitrofluorbenzol wird in äquimolaren Mengen oder in einem kleinen, z. B. bis 500/0 molaren Uberschuß angewendet. Setzt man Salze der Orthophosphorsäure mit einem größeren, z. B. dreifach molaren Uberschuß von 2,4-Dinitrofluorbenzol um, so erhält man außer der Monofluorphosphorsäure auch Difluorphosphorsäure.
Als Basen werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren stark basische tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, verwendet. Die Menge der zugegebenen Base wird im allgemeinen so bemessen, daß sie zur Neutralisation der Phosphorsäure oder des Phosphorsäuremonoesters ausreicht, falls nicht schon die Salze vorliegen. Darüber hinaus soll noch eine überschüssige Menge vorhanden sein.
Als Lösungsmittel werden solche verwendet, die ein Lösungsvermögen für die Ausgangskomponenten aufweisen, wie z. B. Acetonitril oder Diinethylformamid.
Temperaturen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können beliebig sein, sofern sie unter den Zersetzungstemperaturen der Reaktionskomponenten liegen. Vorzugsweise wählt man einen Temperaturbereich unter 50"C, um Nebenreaktionen zurückzudrängen. Reaktionszeiten unterhalb 5 Stunden, z. B. von 2 Stunden, sollen im allgemeinen ausreichen.
Man kann die erhaltenen Fluorphosphorsäurederivate in bekannter Weise isolieren, nämlich durch Fällen in Form ihrer Alkalisalze oder als Cyclohexylammoniumsalz.
Wegen ihrer Giftwirkung sind diese Verbindungen in freier Form beispielsweise zur Bekämpfung von Schädlingen geeignet, während ihre Salze in der Regel weniger wirksam oder ungiftig sind. Ihre Anwendung zu therapeutischen Zwecken, z. B. als Cytostatica, ist möglich. Die Reaktionsfähigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gestattet ihre weitere Umsetzung zu Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1 Monofluorphosphorsäure-monophenylester 1,74 g (10 mMol) Monophenylphosphorsäure und 2,02 g (20mMol) Triäthylamin wurden in 10 cm3 Acetonitril gelöst und hierzu 2,325 g (12,5 mMol) 2,4-Dinitrofluorbenzol gegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 50cm3 Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit 4 20 cm3 Äther ausgeschüttelt. Die Wasserphase wurde mit einem sauren Ionenaustauscher (geschützte Bezeichnung Amberlite JR 120) in die freie Säure übergeführt, vom ausgefallenen 2,4-Dinitrophenol abfiltriert und der Austauscher gut ausgewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Cyclohexylamin im Vakuum zur Trockne gebracht. Nach dem Einengen wurde der Rückstand aus wenig Acetonitril bei -15"C umkristallisiert.
Ausbeute: 1,551 g = 56,50/0 der Theorie Cyclohexylammoniumsalz des Monofluorphosphorsäuremonophenylesters, Fp. 148"C.
Neutralisiert man die saure Wasserphase an Stelle von mit Cyclohexylamin mit Pottasche; so erhält man nach Aufnehmen des Wasserrückstandes mit wenig Methanol-Aceton und Filtrieren durch Fällen mit Äther eine wesentlich bessere Ausbeute in Form des Kaliumsalzes.
Ausbeute: 1,703 g = 790/0 der Theorie Kaliumsalz des Monofluorphosphorsäurephenylesters.
Beispiel 2 Monofluorphosphorsäure-mono-p-chlorphenylester 2,08 g (10 mMol) p-Chlorphenylphosphorsäure und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin wurden in 10 cm3 Acetonitril gelöst und hierzu 2,325 g (12,5 mMol) 2,4-Dinitrofluorbenzol gegeben. Aufarbeitung wie im Beispiel 1.
Ausbeute: 2,219 g = 72,S0/o der Theorie Cyclohexylammoniumsalz des Monofluorphosphorsäurep-chlorphenylesters, Fp. 1380 C; Ausbeute: 1,862 g = 75°/0 der Theorie Kaliumsalz des Monofluorphosphorsäure-p-chlorphenylesters.
Beispiel 3 Monofluorphosphorsäure-mono-p-tolylester 1,88 g (10 mMol) p-Tolylphosphorsäure und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin wurden in 10 cm3 Acetonitril gelöst und hierzu 2,325 g (12,5 mMol) 2,4-Dinitrofluorbenzol gegeben. Aufarbeitung wie im Beispiel 1.
Ausbeute: 2,386 g 830Io der Theorie Cyclohexylammoniumsalz des Monofluorphosphorsäuremono-p-tolylesters, Fp. llO"C; Ausbeute: 1,810 g = 8001o der Theorie Kaliumsalz des Monofluorphosphorsäure-mono-p-tolylesters.
Beispiel 4 Monofluorphosphorsäure-mono-5'-adenosylester Zu einer Lösung von 1,915 g (5 mMol) Adenosin-5'-phosphorsäure und 3,7 g (20 mMol) Tri-n-butylamin in 10 cm3 Dimethylformamid wurden 1,86 g (10 mMol) 2,4-Dinitrofluorbenzol gegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 1,724 g = 86°/o der Theorie Cyclohexylammoniumsalz des Monofluorphosphorsäure-monoadenosylesters, Fp. 140"C.
Beispiel 5 Fluorphosphorsäure-methylester 3,1 g (10 mMol) Monomethylphosphorsäure-cyclohexylammoniumdisalz wurden über einen mit Pyridin beladenen Ionenaustauscher in das Pyridiniumsalz und dieses durch mehrmaliges Versetzen mit einem Uberschuß Triäthylamin und Abdestillieren im Vakuum in das Bis-triäthylammoniumsalz übergeführt. Danach wurden 1,01 g (10 mMol) Triäthylamin, 2,325 g (12,5 mMol) 2,4-Dinitrofluorbenzol und 5 ml Acetonitril zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum zur Trockne gebracht, mit 30 ml Wasser aufgenommen und mit einem sauren Ionenaustauscher unter Eiskühlung im Schütteltrichter versetzt; danach mit 7 25 ml Äther ausgeschüttelt. Der Äther kann verworfen werden. Die Wasserphase wurde, nach Abtrennen und gutem Auswaschen des Austauschers bis zur neutralen Reaktion, mit Pottasche neutralisiert und im Vakuum bei 30"C zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wurde mit wenig Methanol aufgenommen und mit Aceton fraktioniert gefällt.
Ausbeute: 1,05 g 690/o der Theorie Kaliumsalz des Fluorphosphorsäure-methylesters, Schmp.
165 bis 166"C.
Beispiel 6 Fluor und Difluorphosphorsäure 0,980 g (10 mMol) Orthophosphorsäure (kristallisiert) und 3,03 g (30 mMol) Triäthylamin wurden in 10ml Acetonitril zusammengegeben und zu dieser Suspension 5,58 g (30 mMol) 2,4-Dinitro-fluorbenzol gegeben. Nach kurzer Zeit ging alles in Lösung und wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde im Vakuum bei 30"C alles Lösungsmittel abgezogen, mit 10 ml Wasser aufgenommen, mit einem sauren Ionenaustauscher wie im Beispiel 1 versetzt und mit 10 25 ml Äther ausgeschüttelt. Der Äther wurde verworfen, die Wasserphase vom Ionenaustauscher getrennt, mit Pottasche neutralisiert und im Vakuum bei 35"C zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit Acetonitril gewaschen, wodurch er farblos wurde.
Ausbeute: 1,455 g Kaliumsalzgemisch der Monofluor- und Difluorphosphorsäure, verunreinigt mit Kaliumfluorid.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Monofluorphosphorsäurederivaten, gegebenenfalls neben Difluorphosphorsäurederivaten, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daß man ein Salz aus einer Phosphorsäure der allgemeinen Formel RO - PO(OH)2, worin R Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeutet, und einem stark basischen tertiären Amin mit der mindestens äquimolaren Menge 2,4-Dinitrofluorbenzol in Gegenwart eines tertiären Amins, welches der Salzbildungskomponente der verwendeten Phosphorsäure entspricht, und in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Monofluor- bzw. Difluorphosphorsäurederivat als Cyclohexylaminsalz oder Alkalisalz abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur unter 50"C arbeitet.