DE1264423B

DE1264423B - Verfahren zur Herstellung von Monofluorphosphorsaeure und deren Monoestern

Info

Publication number: DE1264423B
Application number: DEM63945A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Rolf Wittmann
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1965-01-27
Filing date: 1965-01-27
Publication date: 1968-03-28
Also published as: CH498047A; BR6676263D0; FR1464472A; NL6516242A; GB1064509A; US3424550A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

COIb

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 i -

Nummer: 1 264 423

Aktenzeichen: M 63945IV a/12 i

Anmeldetag: 27. Januar 1965

Auslegetag: 28. März 1968

Die Herstellung von Monofluorphosphorsäure und ihren Estern war bisher nur auf schwierigen und umständlichen Wegen möglich. So ist versucht worden, Monofluorphosphorsäuremonoester durch Spaltung von Polyphosphorsäureestern mit Fluorwasserstoff darzustellen. Die Reaktion muß bei -4O⁰C durchgeführt werden und liefert nach einer Molekulardestillation der erhaltenen Produkte sehr schlechte Ausbeuten. Nach einem weiteren bekannten Verfahren sind Monofiuorphosphorsäuremonoester aus den gemischten fhiorhaltigen Phosphorylchloriden hergestellt worden. Das Verfahren hat jedoch den wesentlichen Nachteil, daß sowohl die Herstellung der Phosphorhalogenide als auch die Trennung der Fluor-Halogen-Phosphorsäureester erhebliche Schwierigkeiten bereitet.

Ein neueres Verfahren, das die Umsetzung von Phosphorsäure und Phosphorsäuremonoestern mit 2,4-Dinitrofluorbenzol in Gegenwart tertiärer Basen betrifft, liefert gute Ausbeuten, erfordert aber eine schwierigere Aufarbeitung der Reaktionsprodukte und einen relativ kostspieligen Fluorüberträger.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise eine direkte Fluorierung von Phosphorsäure oder Phosphorsäuremonoestem oder deren Salzen mit Fluorwasserstoff dann möglich ist, wenn man die Reaktionskomponenten in Gegenwart von Trichloracetonitril und/oder Dicyclohexylcarbodiimid und eines säurebindenden Mittels aufeinander einwirken läßt. Die Umsetzung erfolgt in glatter Reaktion und praktisch quantitativ. Sofern erforderlich, werden die erhaltenen Produkte anschließend noch einer Hydrolyse unterworfen. Die Isolierung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt in an sich üblicher Weise.

Es ist erstaunlich, daß Fluorwasserstoffsäure unter dem Einfluß von Trichloracetonitril oder Dicyclohexylcarbodiimid dazu befähigt ist, direkt ein Fluoratom an das Phosphoratom der Phosphorsäuie oder ihrer Ester anzulagern. Ein solcher Reaktionsverlauf war nicht vorauszusehen. Damit ist zur Herstellung der Monofluorphosphorsäure und ihrer Derivate ein sehr wirtschaftliches Verfahren mit leicht zugänglichen Ausgangsstoffen erschlossen.

Die Reaktionstemperaturen für das Verfahren nach der Erfindung liegen zwischen etwa —10 und +15O⁰C; voizugsweise arbeitet man bei etwa 35 bis 80°C. Bei niedrigeren Reaktionstemperaturen verläuft die Reaktion entsprechend langsamer. In der Regel hält man das Reaktionsgemisch einige Stunden bei etwas erhöhten Temperaturen etwa zwischen 35 und 8O⁰C. Gegebenenfalls wird anschließend noch einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen oder gerührt. Der Zusatz eines weiteren Lösungsmittels ist im Verfahren zur Herstellung
von Monofluorphosphorsäure
und deren Monoestern

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

6100 Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Rolf Wittmann,
6100 Darmstadt

allgemeinen nicht erforderlich. Es ist jedoch möglich, inerte Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin oder Dimethylformamid zuzusetzen.

Als säurebindende Mittel kommen vor allem tertiäre Amine wie Pyridin, Kollidin, Lutidin oder Trimethyl- und Triäthylamin oder auch 1 ributylamin in Frage. Selbstverständlich können auch Gemische dieser Amine verwendet werden.

Sowohl Tiichloi acetonitril und Dicyclohexylcarbodiimid als auch die säurebindenden Mittel weiden im allgemeinen im Überschuß (bezogen auf Phosphorsäure bzw. ihre Monoester) zugesetzt.. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktion mit äquimolekularen Mengen durchzuführen.

Erstaunlicherweise ist es nicht erforderlich, wasserfreien Fluorwasserstoff zu verwenden. Die Reaktion kann auch mit wäßriger, ζ. B. 50%iger Fluorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Bei sehr niedrigen Konzentrationen an HF verläuft die Reaktion allerdings sehr langsam, so daß es sich im allgemeinen empfiehlt, keine geringeren Konzentrationen an Fluorwasserstoffsäure als etwa 5 bis 10 ^e/₀ zu verwenden.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in an sich üblicher Weise. Da die freien Säuren relativ instabil sind, werden sie zweckmäßig als Alkali-, Ammonium- oder Cyclohexylammoniumsalze aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Das säurebindende Mittel wird durch Waschen oder Extiaktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt. Häufig ist es angebracht, eine Reinigung über Ionenaustauscher, vorzugsweise über stark saure Ionenaustauscher, einzuschalten. Die in den Eluaten enthaltenen Substanzen werden in Alkalisalze, vorzugsweise in Natriumsalze, übergeführt und in üblicher Weise abgetrennt.

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Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich be- langsam mit 0,6 bis 0,8 Mol Triehloracetonitril verliebige Monoester der Phosphorsäure in die ent- setzt. Man hält das Reaktionsgemisch für etwa 4 bis sprechenden Monofluoiderivate bzw. deren Salze über- 6 Stunden auf 6O⁰C und läßt dann bei Raumtempeführen. Die Estergruppen, die an der eigentlichen ratur über Nacht stehen. Das Pyridin wird unter verReaktion nicht unmittelbar beteiligt sind, können be- 5 minderten! Druck abgezogen, und der Rückstand wird liebige Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen sein, die ia 0,2 Mol wäßrigei NaOH gelöst und mit Äther ausjeweils durch die verschiedensten Substituenten variiert geschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser nachgesein können. Im allgemeinen besitzen diese Ester- waschen. Die wäßrigen Phasen weiden vereinigt und gruppen nicht mehr als 25 C-Atome. über einen stark sauren Ionenaustauscher gegeben.

Als Phosphorsäuremonoester können auch Nucleo- io Das Eluat wird nach Neuüalisation mit Natriumtide in die Reaktion eingesetzt werden. Bei der Um- hydroxyd zur Trockne eingedampft. Der Rückstand setzung von Ribo-nucleotiden mit Fluorwasserstoff- wird in Methanol gelöst und vom Ungelösten abfilsäure und Triehloracetonitril tritt jedoch neben der triert. Das erhaltene Filtrat wird mit Äther versetzt, Bildung der entsprechenden Monofiuorphosphate eine wobei das Natriumsalz des Monofluorphosphorsäure-Nebenreaktion auf. Das Triehloracetonitril reagiert 15 methylesters ausfällt. Fp. etwa 88° C (Zersetzung bei unter den angegebenen Reaktionsbedingungen mit den etwa 130°C). Ausbeute 88 %· freien Hydroxylgruppen der Ribose zu dem entsprechenden 2',3';O-(l-Trichlor-2-amino)-äthylidennu- Beispiel 2 cleotid. Diese Äthylidenverbindungen, die in neutralem Milieu stabile Substanzen darstellen, spalten 20 8,7 g (50 mMol) Monophenylphosphorsäure und jedoch den Äthylidenrest in Gegenwart von ver- 4 g (100 mMol) 50%ige Fluorwasserstoffsäure werden dünnter Säure schon bei Raumtemperatur leicht ab, in 40 ml Pyridin gelöst. Unter gutem Rühren bei 6O⁰C wobei in quantitativer Ausbeute die entsprechenden werden langsam 28,6 g (200 mMol) Triehloracetonitril Nucleosid-S'-monofluorphosphate entstehen. Die Hy- zugetropft. Nach etwa 15 Stunden wird unter vermindrolyse kann mit verdünnten Mineralsäuren, wie Salz- 25 dertem Druck eingeengt und nach Zugabe von 50 ml oder Schwefelsäure, oder auch mit Hilfe eines sauren InNaOH mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Ionenaustauschers durchgeführt werden. Im alkali- Wasserphase wird mit einem sauren Ionenaustauscher sehen Bereich verläuft die Spaltung im allgemeinen neutralisiert, filtriert und unter vermindertem Druck langsamer. So erfolgt z. B. mit 7n-Ammoniak bei zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasserbadtemperatur in etwa 3 bis 5 Stunden glatte 30 Methanol aufgenommen, filtriert und mit Aceton—· Spaltung zu Nucleosid-S'-monofluorphosphaten ohne Äther fraktioniert gefällt. Eine geringe Vorfällung von Nebenprodukte. Durch die Einwirkung starker Basen symmetrischem Diphenylpyrophosphat wird abgebilden sich bei längerer Einwirkung weitere Hydrolyse- trennt. Das Filtrat wird anschließend mit Äther geprodukte wie Nucleoside und Nucleobasen, so daß fällt und getrocknet. Fp. 195 bis 203 ⁰C. Ausbeute 9,2 g also auch die Fluor-Phosphor-Bindung zerstört wird. 35 = 93 °/o der Theorie Monofluorphosphorsäure-phenyl-Es ist nicht erforderlich, die Äthylidenverbindungen ester-Natriumsalz. vor der Hydrolyse zu isolieren. Fp. des entsprechenden Kaliumsalzes (Neutralisation

Bei der Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid mit K₂CO₃) 214 bis 216⁰C. tritt diese Nebenreaktion nicht auf. Fp. des entsprechenden Cyclohexylammoniumsalzes

Die Reaktion der freien Orthophosphorsäure mit 40 (Neutralisation mit Cyclohexylamin) 148 bis 149⁰C. Fluorwasserstoffsäure in Gegenwart von Triehloracetonitril und/oder . Dicyclohexylcarbodiimid bleibt Beispiel 3 nicht auf der Stufe der Monofiuorphosphorsäure

stehen, sondern ergibt je nach dem Überschuß an 8,7 g (50 mMol) Monophenylphosphorsäure, 4 g

Fluorwasserstoffsäure und Kondensationsmittel wech- 45 (100 mMol) 50%ige Fluorwasserstoffsäure und 10,1 g selnde Mengen an mehrfach fluorierten Phosphor- (100 mMol) Triätbylamin werden in 10 ml Pyridin gesäuren, insbesondere an der relativ instabilen Difluor- löst. Zu dieser Lösung wird bei 60 bis 70⁰C langsam phosphorsäure. Alle diese Fluorphosphorsäuren lassen eine Lösung von 20,6 g (100 mMol) N,N'-Dicyclosich jedoch durch Hydrolyse, vorzugsweise im schwach hexylcarbodiimid in 10 ml Pyridin zugetropft. Das alkalischen Bereich (etwa pH-Wert 8 bis 9) in das ent- 50 Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 6O⁰C und ansprechende Salz der Monofluorphosphorsäure um- schließend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wandeln. Die Hydrolyse findet zweckmäßig unter Dann wird nach Zugabe von 20 ml Wasser eine weitere Erwärmen, vorzugsweise auf etwa Wasserbadtempe- Stunde gerührt. Dar ausgefallene Harnstoff wird abgeratur, statt. Geeignete Alkalien sind z. B. Lösungen saugt und mit Wasser ausgewaschen. Das Filtrat wird von Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxyd. 55 unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Das dabei entstehende Alkalifluorid kann z. B. durch Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgenommen und Extraktion mit Methanol entfernt werden, in dem das mit niedrigsiedendem Petroläther (40 bis 6O⁰C) mehr-Alkali-mono-fiuorphosphat nur schwer löslich ist. mais gewaschen. Die wäßrige Lösung wird über einen

Monofluorphosphorsäure und ihre Monoester kön- sauren Ionenaustauscher gegeben und das Eluat mit nen in der Zahnheilkunde oder als Zwischenprodukte So NaOH neutralisiert. Nach dem Einengen und Auffür Arzneimittel oder Pflanzenschutzmittel verwendet nehmsn des Rückstandes mit Methanol wird mit werden. Aceton—Äther gefällt. Man erhält das Monofluor-

_R : _ni 1 -1 phosphorsäure - phenylestei - Natriumsalz. Ausbeute

^P 9,5 g = 94% der Theorie.

0,2 Mol Phosphorsäuremethylester, 0,4 Mol Tri- 65

äthylamin, 0,4 Mol 50°/₀ige Fluorwasserstoffsäure und 13 e 1 s ρ 1 e 1 4

0,6 Mol Pyridin werden gemischt. Das Reaktionsge- 3,64 g (10 mMol) Adenosin-S'-monophosphorsäure-

misch wird auf etwa 60°C erwärmt und unter Rühren monohydrat, 1,2 g (3OmMoI) 50%ige Fluorwasser-

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stoffsäure und 3 g (30 mMol) Triäthylamin werden in ester-Natriumsalz-Monohydrat werden in 150 ml Was-3 ml Pyridin gelöst. Bei 6O⁰C wird unter gutem Rühren sergelöstundmit20g eines sauren Kationenaustauschers eine Lösung von 6 g (30 mMol) Ν,Ν'-Dicyclohexyl- versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtempecarbodümid in 3 ml Pyridin langsam zugetiopft. Es ratur wird der Austauscher abfiltriert, mit Wasser wird 15 Stunden bei 6O⁰C weitergerührt und dann das 5 nachgewaschen und das Filtrat mittels Natrium-Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. hydroxyd neutralisiert. Nach Einengen unter vermin-Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgenommen dertem Druck wird mit Methanol aufgenommen, und der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt. Das nitriert und mit Äther gefällt. Nach dem Trocknen Filtrat wird mit 25 ml In-NaOH versetzt, mehrmals erhält man 3,4 g = 92% der Theorie Monofluorphosmit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck io phorsäure-S'-adenosylester-Natriumsalz.
zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Aceton wieder gefällt. Der abge- Beispiel 7
schleuderte Niederschlag ergibt zusammen mit dem

aus dem Acetonfiltrat gewonnenen Material eine Aus- a) 0,37 g (1 mMol) Uridin-S'-monophosphorsäure-

beute von 3 g = 81 % der Theorie an Monofluorphos- 15 Dinatriumsalz, 1,48 g (8 mMol) Tri-n-butylamin und phorsäure-S'-adenosylester-Natriumsalz. 0,3 g (7,5 mMol) 50%ige Fluorwasserstoffsäure wer-

Statt Natriumhydroxyd kann auch nach Behandeln den in 1 ml Pyridin gelöst. Bei 6O⁰C wird im Verlaufe mit saurem Ionenaustauscher mit Ammoniumhy- einer Stunde 1 ml (10 mMol) Trichloracetonitril unter droxyd neutralisiert werden. Man erhält dann das ent- Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sprechende Ammoniumsalz, Fp. 168 bis 170° C. 20 14 Stunden bei 6O⁰C gerührt, dann das Pyridin unter

Durch Neutralisation mit Cyclohexylamin erhält vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit man das Cyclohexylammoniumsalz, Fp. 140⁰C. 20 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit Äther

ausgeschüttelt. Durch Zugabe von 10 ml In-NaOH

Beispiel 5 ^und Ausäthern wird das Tri-n-butylamin entfernt. Die

25 wäßrige Lösung wird auf etwa 5 ml eingeengt und mit

1 g (10 mMol) kristallisierte Orthophosphorsäure wassergesättigtem Isobutanol ausgeschüttelt. Nach und 1,6 g (40 mMol) 50%ige Fluorwasserstoffsäure Abzug des Isobutanols unter vermindertem Druck werden in 20 ml Pyridin gelöst und bei etwa 6O⁰C mit wird der Rückstand mit Methanol aufgenommen, die 14,4 g (100 mMol) Trichloracetonitril tropfenweise Lösung filtriert und mit Äther gefällt. Man erhält versetzt. Nach 12stündigem Rühren bei 6O⁰C wird 30 0,445 g = 97% der Theorie Monofiuorphosphorfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. säure - 5' - [2',3' - O - (1 - trichlor - 2 - amino) - äthyl-Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und iden]-uridylester-Natriumsalz als Monohydrat, X_ma% von 4,5 g Trichloracetamid abfiltriert. Das Filtrat wird = 260,5 ηιμ (pH 7).

mit LiOH auf pH 8 bis 9 gebracht und mit Äther aus- b) 0,255 g (0,5 mMol) Monofluorphosphorsäure-5'-

geschüttelt. Die Wasserphase wird etwa 5 bis 6 Stun- 35 [2',3' - O - (1 - trichlor - 2 - amino) - äthyliden] - uridylden auf dem Wasserbad unter Einhaltung eines ester - Natriumsalz - Monohydrat werden in 10 ml pH-Wertes von etwa 8 erwärmt, von wenig Lithium- 7n-Ammoniak etwa 4 Stunden auf 50 bis 6O⁰C erphosphat abfiltriert und unter vermindertem Druck wärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminderzur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit tem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand Methanol ausgezogen und getrocknet. Ausbeute 1,1 g 40 wird mit 10 ml Wasser aufgenommen und über einen = 95 % der Theorie des Lithiumsalzes der Monofluor- . sauren Ionenaustauscher gegeben. Das Eluat wurde phosphorsäure. mit Natronlauge neutralisiert, zur Trockne einge

dampft und der Rückstand mit Methanol aufge-

Beispiel 6 nommen. Mit Äther werden 0,358 g = 98 % der

45 Theorie Monofluorphosphorsäure-S'-uridylester-Na-

a) 18,5 g (50 mMol) Adenosin-S'-monophosphor- triumsalz-Monohydrat gefällt.
säure-Monohydrat, 74 g (400 mMol) Tri-n-butylamin

und 15 g (370mMol) 50%ige Fluorwasserstoffsäure Beispiel 8
werden in 25 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung

werden bei 60 ⁰C unter gutem Rühren 50 ml (500 mMol) 50 a) Ig (2,2 mMol) Guanosin-5'-monophosphor-

Trichloracetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch säure-Dinatriumsalz-Trihydrat, 3,94 g (21,3 mMol)

wird 16 Stunden auf 6O⁰C gehalten. Dann wird das Tri-n-butylamin und 0,796 g (20 mMol) 50%ige Fluor-

Pyridin unter vermindertem Druck abgezogen, der wasserstoffsäure werden in 3 ml Pyridin gelöst und in

Rückstand mit 400 ml In-NaOH und 200 ml Wasser die Lösung werden unter Rühren bei 60° C 2,6 ml

aufgenommen und mehrmals mit Äther gewaschen. 55 (26 mMol) Trichloracetonitril eingetropft. Es wird

Die Lösung wird durch Zugabe von In-NaOH auf analog Beispiel 7 aufgearbeitet. Ausbeute 0,89 g

pH 7 eingestellt und unter vermindertem Druck zur = 84,5% der Theorie Monofluorphosphorsäure-5'-

Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml [2',3' - O - (1 - trichlor - 2 - amino) - äthyliden] - guano-

Wasser aufgenommen, filtriert und mit etwa 500 ml sylester-Ammoniumsalz, l_maa 254 πιμ (pH 7).

Isobutanol (wassergesättigt) extrahiert. Nach dem 60 b) 0,526 g (1 mMol) des Ammoniumsalzes des

Eindampfen der Lösung wird der Rückstand in Metha- Monofluorphosphorsäure - 5' - [2',3' - O - (1 - trichlor-

nol gelöst, die Lösung filtriert und mit Äther gefällt. 2-amino)-äthyliden]-guanosylesters werden in 10 ml

Ausbeute 23 g = 86% der Theorie Monofluorphos- 7n-Ammoniak etwa 4 Stunden auf 50 bis 6O⁰C er-

phorsäure - 5' - [2',3' - O - (1 - trichlor - 2 - amino)- wärmt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem

äthyliden] - adenosylester - Natriumsalz - Monohydrat, 65 Druck wird der Rückstand mit Methanol aufge-

ληιαχ = 258 ηιμ. (pH 7). nommen. Aus der filtrierten Lösung werden mit Äther

b) 5,3 g (10 mMol) Monofluorphosphorsäure-5'- 0,37 g = 97 % der Theorie des Ammoniumsalzes des [2',3' - O - (1 - trichlor- 2- amino) - äthyliden] - adenosyl- Monofiuorphosphorsäure-5'-guanosylesters gefällt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Monofluorphosphorsäure oder deren Moneostern bzw. den Salzen dieser Verbindungen durch Umsetzung von Phosphorsäure oder deren Moneostern bzw. den Salzen dieser Verbindungen mit Fluorwasserstoff und Isolierung der gebildeten Verbindung aus dem Reaktionsgemisch, dadurch gekenn-

zeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Trichloracetonitril und/oder Dicyclohexylcarbodiimid und eines säurebindenden Mittels vorgenommen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Monofluorphosphorsäure oder deren Monoester als Alkali-, Ammoniumoder Cyclohexylammoniumsalz aus dem Reaktionsgemisch isoliert.