DE1137429B

DE1137429B - Verfahren zur Herstellung von Carbamylphosphaten

Info

Publication number: DE1137429B
Application number: DEC18840A
Authority: DE
Inventors: Dr Friedrich Cramer; Dipl-Chem Dr Manfred Ge Winter
Original assignee: DR FRIEDRICH CRAMER
Current assignee: DR FRIEDRICH CRAMER
Priority date: 1959-04-21
Filing date: 1959-04-21
Publication date: 1962-10-04
Also published as: GB910893A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbamylphosphaten durch Reaktion eines Isocyanats mit Phosphorsäuresalzen.

Bisher war es noch nicht gelungen, Phosphorsäuren und ihre Ester derart umzusetzen, daß die Addition der Phosphorsäure an die Isocyanate auf der Stufe der Carbamylphosphate isoliert werden konnte. Zwar wurde die Reaktion von Diphenylphosphorsäure bzw. Dibenzylphosphorsäure mit Phenylisocyanat untersucht, wobei aber festgestellt wurde, daß die Reaktion nicht zu den gewünschten Produkten führt.

Steigert man nämlich, um Umsetzung zu erzielen, die Reaktionstemperatur auf 120⁰C, so tritt bei dieser Temperatur eine äußerst heftige Reaktion ein, wobei immer, gleichgültig ob man mit oder ohne Lösungsmittel arbeitet, ein stark dunkelgefärbter Sirup zurückbleibt, aus welchem neben anderen Zersetzungsprodukten der dem eingesetzten Isocyanat entsprechende Harnstoff isoliert werden kann. Dieses bedeutet, daß die Komponenten wohl in Reaktion getreten sind, die Reaktion aber nicht auf der Stufe des Carbamylphosphats stehengeblieben ist.

Demgegenüber besteht das Verfahren zur Herstellung von Carbamylphosphaten der allgemeinen Formel

R' — O — P(O) — O — CO — NH — R"

o-

B⁺

worin R' ■— O — eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder den Rest —Ο —CO —NH-R" (R" = eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe) und B⁺ ein Metallion oder ein sich von einem aliphatischen oder aromatischen, tertiären Amin ableitendes Ammoniumion bedeutet, erfindungsgemäß darin, daß man ein Isocyanat der allgemeinen Formel

R" — N = C = O

vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 80° C, mit einem Phosphat der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Carbamylphosphaten

Anmelder:

Dr. Friedrich Cramer,
Darmstadt-Eberstadt, Heinrich-Delp-Str. 226

Dr. Friedrich Cramer, Darmstadt-Eberstadt,
und DipL-Chem. Dr. Manfred Georg Winter,

Griesheim bei Darmstadt,
sind als Erfinder genannt worden

Wenn ein Isocyanat mit einem Ester der Phosphorsäure zur Reaktion gebracht wird, trifft das folgende Reaktionsschema zu:

R' —O —P —OH + O = C = N-R"

o-

B⁺

R' —O —P —O —C —N —R'

o-

B⁺

R'—O —P(O)-OH

o-

B⁺

worin R' — O — eine freie oder veresterte Hydroxy- so gruppe oder die Gruppierung —O"

umsetzt.

B⁺

In diesen Formeln ist R' ein organischer Rest, ζ. B. eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, und R" eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe. So kann R' eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, aber auch eine Glykolgruppe oder Methylglykolgruppe und kompliziertere Gruppen wie die Tetraacetylglucosylgruppe und die Adenosingruppe darstellen. Weiter kann R" z. B. eine Alkylgruppe wie Butyl oder eine Arylgruppe wie Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen. So lagert sich das Mono-triäthylammoniumsalz der Monophenylphosphorsäure (R' = Phenyl) augenblicklich in exothermer Reaktion an aliphatische und aromatische Isocyanate an, und es lassen sich die entsprechenden Monophenylbedeutet, phosphorsäure-Carbaminsäure-Anhydride häufig in fast quantitativer Ausbeute isolieren.

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Wenn die unveresterte Phosphorsäure angewandt wird, wird die Reaktion durch das folgende Schema veranschaulicht:

P-OH + O = C = N-R"

-o o-

+B B⁺

man die erfindungsgemäße Umsetzung daher bei Temperaturen unterhalb 80⁰C vor.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäße Umsetzung mit Metallsalzen durchzuführen. So wurde durch Umsetzung von Monophenylphosphorsäure mit K₂CO₃ und n-Butylisocyanat in Acetonitril— Wasser in guter Ausbeute ein in schönen Nadeln kristallisierendes farbloses Produkt isoliert der folgenden Formel

P —O —C —N—R"

+B

-O

o-

B⁺

Die so erhaltenen Verbindungen können mit einem weiteren Molekül Isocyanat umgesetzt werden, wobei sie an ihrer sekundären, noch freien Säuregruppe zu Bis-carbamylphosphaten folgender Formel reagie

O O

H ü I H

R"N — C — O — P — O — C — N — R'

o-

B+

Im erfindungsgemäßen Verfahren wendet man vorzugsweise Salze der Phosphorsäuren mit tertiären Aminen (z. B. solche mit Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Triäthylamin, Tributylamin oder auch gemischte tertiäre Amine) an, da die entsprechenden Salze besonders gute Kristallisationsund Lösungseigenschaften besitzen. Die erhaltenen Trialkylammoniumsalze der Carbamylphosphate sind kristallisierte und unter Feuchtigkeitsausschluß beliebig haltbare Verbindungen, die in wäßriger Lösung erst nach einiger Zeit hydrolysiert werden. In saurer Lösung werden sie rasch zersetzt.

Bei höherer Temperatur (80 bis 10O⁰C) neigt die Bildungsreaktion offenbar zum Rücklaufen, weil ein Geruch nach Isocyanat auftritt. Vorzugsweise nimmt C₆H₅-Ο —Ρ —Ο —C —N —(CH₂)₃ —CH₃ OK

Die erfindungsgemäß hergestellten Carbamylphosphate eignen sich zur Verwendung als Zwischenprodukte für die Synthese von wertvollen chemischen Produkten, z. B. pharmazeutischen Produkten, Desinfektionsmitteln und Pflanzenschutzmitteln.

Beispiel I

Die folgenden Carbamylphosphate wurden hergestellt durch Reagieren von 1 Mol Isocyanat mit 1 Mol Triäthylammoniumsalz einer Phosphorsäure gemäß folgender Gleichung

R' —Q-P(O)OH + O = C = N-R" -*

o-

NH(C₂Hs)₃
O

-+■ R' — O —P(O)-O-C-N-R"

o-

_hNH(C₂H₅)₃

Die Komponenten wurden in einem mit CaCl₂-Rohr versehenen Kolben gemischt. Bei Zugabe des Isocyanates trat Erwärmung auf, wobei nach 15 bis 20 Minuten das gemischte Anhydrid in farblosen Kristallen auskristallisiert. Zur Vervollständigung der Abscheidung kann noch einige Zeit auf -2O⁰C abgekühlt werden.

	O H	Verbindung B = N H (C₂ H₅) _s	O	— CH₂—CH₃	Ausbeute	Berechnet	Analysendaten	7,48%,	P	8,287ο;
	Il — 0 —P-		,I -C-NH-CH₂-CHs			gefunden		7,697₀,	P	8,37 »/ο-
C₆H₅	C	-O-			90%		... N
	)-	B+	O	-CH₃		Berechnet	... N	6,617₀,	P	7,317ο;
	O ■ 1 ■		-C-NH-C₆H₄-O-			gefunden		6,747ο,	P	7,17%·
C₆H₅	— 0 — P-	-O-		60%	... N
	i o- B+			... N

H₅

5

O

NH(C₂H₅).,

Ausbeute

6

Berechnet

Analysendaten

6,40%,

P

7,08%;

Verbindung B =

— Ο —P-O-

-C-NH-

gefunden .

6,45 »/0,

P

7,07%.

I
ο-
B⁺

— C₆ H₄ — O — C Η2 — C Η3

817ο

.. N

C₆

H₅

O

Berechnet .

.. N

7,10%,

P

7,86%;

— Ο —Ρ —Ο

-C-NH-

gefunden .

7,18%,

P

7,85%.

Ι
ο-
B⁺

-C₆H₅

747ο

.. N

C₆

H₅

O

O
ι

Berechnet .

.. N

9,57%,

P

7,06%;

— 0 — Ρ — Ο

I
-C-NH-

gefunden .

10,127₀,

P

7,02%.

Ι
ο-
B⁺

-C₆H₄-NO₂

56%

.. N

C₆

.. N

Beispiel II

Herstellung des Triäthylammoniumsalzes des N-n-Butyl-carbamyl-O-p-chlorphenylphosphates gemäß der Gleichung

Cl-

>— O — P — OH + O = C = N- (CH₂)₃CH₃

~ NH(C₂H₅)₃

Cl-

v_O — P — O — C — N — (CH₂)₃CH₃

Ansatz:

0,05molar,
10,43 g p-Chlorphenylphosphorsäure,

5,05 g Triäthylamin,

4,95 g n-Butylisocyanat,
20,00 cm³ Acetonitril (abs.)·

⁰ NH(C₂Hs)₃

gemischte Anhydrid in schönen, farblosen Kristallen aus. Zur Vervollständigung der Abscheidung wird einige Zeit auf —20°C abgekühlt. Danach wird filtriert und der Rückstand mehrere Male mit Äther 45 gewaschen. Eventuell kann mit kaltem Acetonitril gewaschen oder aus Benzol umkristallisiert werden. Die Substanz wird über H₂SO₄ (P₄O₁₀) scharf ge-Die Komponenten werden in einem mit CaCl₂- trocknet. Fp. 93⁰C. Ausbeute: 15,2 g = 74,57₀ der

Rohr versehenen Kolben gemischt. Bei Zugabe des Theorie.

Isocyanates tritt Erwärmung auf etwa 60 bis 70⁰C 50 Analyse: C₁₇H₃₀O₅N₂ClP (408,5).

ein, wobei sich die Reaktionslösung schwachgelb Berechnet... N 6,857o> P 7,607οι

färbt. Nach 15 bis 20 Minuten kristallisiert das gefunden ... N 6,42 7₀, P 7,46 7₀.

Beispiel III

Herstellung des Triäthylammoniumsalzes des N-n-Butyl-carbamyl-O-monomethylglykolphosphates

gemäß der Gleichung
O

H₃C-O-CH₂-CH₂-O-P-OH + O = C = N(CH₂)₃CH₃ -*-

° HN+(C₂H₅)₃

O O

[I ;■ _H

-»- H₃C — O — CH₂ — CH₂ — O — P — O — C — N(CH₂)₃CH₃

o-

HN+(C₂H₅)₃

Ansatz:

0,05molar,

7,75 g Monomethylglykolphosphorsäure, 5,05 g Triäthylamin,
4,95 g n-Butylisocyanat,
10,00 cm³ Acetonitril (abs.)·

Die Monomethylglykol-phosphorsäure wird, analog den vorausgegangenen Versuchen, mit Triäthylamin neutralisiert, 10 cm³ Acetonitril hinzugefügt und nach

dem Abkühlen mit dem Isocyanat versetzt. Nach einiger Zeit werden im Vakuum das Lösungsmittel und alle noch flüchtigen Anteile bei einer Badtemperatur von 30° C entfernt. Der zurückbleibende Sirup stellt 5 das gemischte Anhydrid dar. Ausbeute: 15,Ig = 85% der Theorie.

Analyse: C₁₄H₃₃O₆N₂P (356,0).
Berechnet ... N 7,86%, P 8,71%;
gefunden ... N 7,66%, P 8,74%.

Beispiel IV
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes des N-n-Butyl-carbamyl-0-/S,D-l,2,3,4-tetraacetylglucose-6-phosphates

gemäß der Gleichung: H

AcO /I
/ OAc

I °

\ H AcO /-■ ^

H \"! j/ C-OP(O)OH

i I H₂ ■ ■'

OAc H o- +

NH(C₂Hs)₃

AcO A ^u\ H

/ ^0Ac

\ H AcO ./\
H \: I/ C — 0 — P(O)O-C-N(CH₂)JjCH₃

! I H₂ :

OAc H η- ⁺

NH(C₂Hs)₃

Ansatz:

0,01molar,

4,28 g djD-ß-tetraacetylglucose-o-phosphorsäure, 1,01 g Triäthylamin,
0,99 g n-Butylisocyanat,
10,00 cm³ Acetonitril (abs.).

Die Versuchsanordnung ist analog den vorausgegangenen Versuchen dieser Art. Etwa 30 bis 40 Minuten nach dem Zusammengeben der Komponenten werden die flüchtigen Anteile vorsichtig im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 °C entfernt. Der zurückbleibende Sirup ist mit dem gemischten Anhydrid identisch. Die Verbindung wurde chromatographisch identifiziert.

Beispiel V
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes des N-n-Butyl-carbamyl-O-adenosin-5-phosphates gemäß der Gleichung

Adenosin — O — P(O)OH + O = C = N(CHa)₃CH₃ -*·

°~ NH(C₂Hs)₃

Adenosin — O — P(O) — O — C — N(CHa)₃CH₃

o-

NH(C₂H₅)₃

Ansatz:

0,001molar,

0,347 g Adenosin-5-phosphorsäure, 0,101 g Triäthylamin,

0,099 g n-Butylisocyanat,
25,00 cm³ Pyridin (abs.)₅
10,00 cm³ Formamid (abs.).

Die Adenosin-5-phosphorsäure wird misch Pyridin—Formamid (5: 2) gelöst;

6o einander das Triäthylamin und das n-Butylisocyanat hinzugefügt. Jetzt wird das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur belassen. Danach im Hochvakuum bei 40° C Badtemperatur das Gemisch Pyridin—Formamid entfernt und der Rückstand chromatographisch analysiert.

Die nachfolgenden Beispiele beziehen sich auf die in dem Ge- Umsetzung der unveresterten phosphorsäuren Salze danach nach- mit Isocyanaten.

Beispiel VI

Herstellung des Monotriäthylammoniumsalzes des
N-n-Butyl-carbamylphosphates

Ansatz:

0,5molar,

49,0 g H₃PO₄ (100%ig),
101,0 g Triethylamin,

49,5 g n-Butylisocyanat,
80,00 cm³ Acetonitril (abs.).

Die Versuchsanordnung ist hier ebenfalls genau gleich den vorangegangenen Versuchen. Wenn die Reaktionspartner gemischt sind und die Reaktion beendet (erkennbar an dem Abfallen der Temperatur) ist, werden nach und nach 500 bis 600 cm³ Äther hinzugefügt. Dabei wird das Gemisch auf — 15 bis —20° C abgekühlt. Ist der Sirup fest geworden, wird gut abgesaugt und auf dem Filter mit Äther gewaschen.

Nach dem Trocknen über H₂SO₄(P₄O₁₀) wird

10

nochmals, nach vorherigem Pulverisieren der Substanz, in Äther digeriert, nitriert und abermals gut getrocknet. Ausbeute: 55,0 g = 37,0 % der Theorie.

Analyse: C₁₁H₂₇O₅N₂P (298,0).
Berechnet ... N 9,40%, P 10,41 %;
gefunden ... N 9,26%, P 10,59%.

Obgleich die Orthophosphorsäure mit 2 Mol Base neutralisiert wurde, erhält man doch eine Verbindung,

ίο deren sekundäre OH-Gruppe des Moleküls nicht neutralisiert war. Dieses kann vielleicht dem Umstand zugeschrieben werden, daß die verwendete Phosphorsäure durch Erhitzen auf 250°C wasserfrei gemacht worden war und zu einem gewissen Teil Di-, Tri- und noch weiter kondensierte Phosphorsäuren enthielt. •Die letzten Säuren sind in ihren zweiten und dritten Dissoziationsstufen stärkere Säuren und können die sekundäre Hydroxylgruppe der Monophosphorsäure aus ihrem Salze treiben.

Diese Beobachtung wird noch durch die folgende Reaktion bestätigt:

HO —P(O)O-C — N(CH₂)₃CH₃ + O = C = N(CH₂)₃CH₃

° NH(C₂H₆)₃

O O

H ^! H

CH₃(CH₂)₃ — N — C — O — P(O)O — C — N(CH₂)₃CH₃

NH(C₂H₅)₃

Ansatz:

0,05molar,
14,90 g N-n-Butyl-carbamylphosphat,

4,95 g n-Butylisocyanat,
15,00 cm³ Acetonitril (abs.).

Das Anhydrid wird im Acetonitril unter Feuchtig-Phosphorsäure und Karbonat werden in Acetonitril—H₂O (5: 2) unter längerem Erwärmen gelöst. Ist alles in Lösung, wird die entsprechende Menge Isocyanat hinzugefügt. Dabei erwärmt sich die Lösung auf 60 bis 70⁰C. Nach dem Erkalten werden nach und nach 200 cm³ Aceton hinzugefügt, wobei schöne, farblose Nadeln ausfallen. Diese werden ab-

keitsausschluß gelöst und sofort mit der nötigen 45 filtriert und über P₄O₁₀ getrocknet. Ausbeute: 10,0 g Menge Isocyanat versetzt. Das Gemisch wird darauf = 32,0 % der Theorie. 30 Minuten im Brutschrank aufbewahrt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird das Ganze mit 150 cm³ Äther versetzt und bei —20⁰C zur Kristallisation gebracht. Ist diese vollständig, wird abgesaugt und im 50 Exsikkator über P₄O₁₀ getrocknet. Ausbeute: 13,6 g = 68,5 % der Theorie.

Analyse: C₁₁H₁₅O₅NPK (311,1).

Berechnet ... N 4,5 %, P 9,96 %;
gefunden ... N 3,70%, P 9,98%.

Analyse: C_{1 e}
Berechnet
gefunden

,O₆N₃P (397,0).

N 10,58%, P 7,81%;
N 10,75%, P 8,45%.

55

Beispiel VIII

Vorschrift zur Darstellung des Pyridiniumsalzes
von Carbamylphosphaten

Beispiel VII

Herstellung des Kaliumsalzes des
N-n-Butylcarbamyl-O-phenyl-phosphates

Ansatz:

0,lmolar,

6,9 g K₂CO₃,
17,4 g Monophenylphosphorsäure,

9,9 g n-Butylisocyanat,
25,00 cm³ Acetonitril,
10,00 cm³ H₂O.

8,70 g Monophenylphosphorsäure wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und 10 ml Pyridin (Überschuß) hinzugefügt. Danach wurden 8 g Phenylisocyanat eingetropft, wobei sich die Mischung erwärmte. Nach dem Abkühlen wurden 30 ml Äther langsam hinzugefügt und die Mischung längere Zeit der Kristallisation überlassen. Es schieden sich große Kristalle des Pyridiniumsalzes des N-Phenylcarbamoyl-O-phenylphosphates ab. Diese wurden abfiltriert und isoliert. Sie ergeben, wie alle Carbamylphosphate, mit Phosphorsäuren Pyrophosphate.

209 659/28Ϊ

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Carbamylphosphaten der allgemeinen Formel R' —O —P(O)-O —CO —NH-R"

o-

B⁺

worin R'—O— eine freie oder veresterte Hydroxy- ίο gruppe oder den Rest — O — CO — NH — R" (R" = eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe) und B⁺ ein Metallion oder ein sich von einem aliphatischen oder aromatischen, tertiären Amin ableitendes Ammoniumion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein· Isocyanat der allgemeinen Formel

R" — N = C = O

R' — O — P(O)- OH

o-

B⁺

worin R'—O—eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder die Gruppierung —O~ + bedeutet, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein Triäthylammoniumphosphat verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 005 501;
deutsche Patentschrift Nr. 963 872.