DE1620644A1

DE1620644A1 - Verfahren zur Herstellung von Dinucleosid-2',5'- und 3'-5'-phosphaten

Info

Publication number: DE1620644A1
Application number: DE19661620644
Authority: DE
Inventors: Hanze Arthur Raymond
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1965-09-20
Filing date: 1966-09-17
Publication date: 1971-02-04
Also published as: US3309358A; FR1502810A; IL26423A; CH496002A; NL6613179A; GB1165354A

Claims

A TE N !Γ AK S P R ti C H E :

1. Verfahren zur Herstellung von Einuoleosid-2¹,5'- -3'>5^r -pho sphaten der folgenden all gemeinen Föimeln:

HOCH,

VIo

OB

.CHg *

HO»

h.

OH X

in denen X ein Wasserstoffatom, eine ot-Hydrosy- oder ^Hydroxy-gruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy—, Amino- pder Acylaminogruppe, in der die Acylgruppe von einer Konlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 Ms Ί2 Kohlen*- stoffatomen stammt, eine Thio- oder Alkylthiogruppe in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Konlenstoffatome enthält, Y eine Gytosin-1-yl-, Uracil-l~yl-, Thymin-1-yl-, Adenin-9-yl- _r Guanin-9-yl->> 6-rMercaptopurin-9-yl-, Uracil-3-yl-, ^-^luoruracil-l-yl-, 5-Ghloruracil-r-yl-, 5-Bromuracil-l-yl-, 5-Joduracil-1-yl-, 5-Trif luprmethyluracil-l-yl- j Hypoxanthin«-9-yl»·, Xanthin-9-yl-, 5-Methyleyto sin-l-yl-, 3-Kethylcytosin-l-yl-_? Vom CeatsAen Patentamt oline Jede Ö0988S/2179

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UnterlageUr ldrti

Witdergabe aiti.t geeignet sind.

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2, S-Bi-aminopurin-g-yl-, 5-Hydroxymethyl-cytosin-l-yl·-, 7-Deazaadenin-9-yl-» 6-Merc apto-7-deazapurin-9-yl-_? 7-Deazahypoxanthin-9-yl- oder 6-Azauracil-l-yl-Gruppe bedeuten, dadurch, gekennzeichnet, daß man ein 9-ß-D-Eibofurnaosyl-7-deazapurin der Formel IV:

ι vK

''S

IBOS

in der T eine Triphenylmethyl-, (p-Methoxyphenyl)-diph.enyllaethyl- oder bis-(p~Methoxyphenyl)-ph.enylmethylgruppe und Z^! ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy- oder Acy^l amino gruppe, wie vorstehend, eine Thio- oder Alkylthiogruppe, in der die Alkylgruppe Λ bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, bedeuten, mit einer Verbindung der IOTrnel "X^-TT

XIl

in der X^f ein Wasser stoff atom, eine <a-ÖA"c- oäer**|^-d^- Gruppe, in der Ac eine Acyl gruppe, wie vorstehend, angegeben.

Pttenlam* eime

O hergestellte Absdtrüt voa

Ua!eil*g*n, die zur ictcr::-d,aai3diia nidii geeignet sind.

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BAD ORIGINAL

1020644

ist, und Y' eine ir-Acylcytosin-l-yl-, Uracil-1-yl-,

6 2

Thymin-1-yl-, N -.Acyladenin-9-yl-» N -Aeylguanin-9-yl-»

-^-yl-» Uracil-3-yl-, üJ-Fluoruracil-l-yl-, 5-Chloruracil-l-yl-, 5-Bromuracil-l-yl-, 5-Joduracil-l-yl-, 5-TrifluormethyluraGil-l»yl-₁ Hypoxanthin-9-3^rl-» H -Acyl-5-methylcytosin-l-yl-, N -Acyl-3-methylcytosin-l-yl-, N²,K⁶-bis-(acylamino)-purin-9-yl-, N⁴-Acyl-5-0-acylmethylcytosin-1-yl-^^ K^-Acyl-7-deaEaadenin-9-yl-, e-Mercapto-?- · deazapürin-9-yl-i 7-Deazahypoxanthin-9-yl- oder eine 6-Azauracil-l-yl-Gruppe, wobei die Acylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bedeuten * in Gegenwart eines Carbodiimid-Kondensationsmittels unter Bildung eines Gemische von Verbindungen der nachstehenden Formeini

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in denen Ac, T₁ I', Y¹, und Z¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben kondensiert und nacheinander erst mit einer

PwtritiTi Pahatiet «hae

raj.t rcel^-t

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BAB .ORIOiNAL

Base bei einer Temperatur zwischen etwa 20° und etwa 1ÖO°C und dann mit einer Säure hydrolysiert.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein N -Acyl-9-(5'-T-ß-D-ribofuranoayl)-7-deazaadenin verwendet, bei dem die Acylgruppe der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und T eine Iripheny!methyl-, (p'-Methoxyphenyl)-diphenyl-methyl- oder bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe ist.

3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbodiimid HVN'^Dlcyclohexylcarbodiimid verwendet.

4. Verfahren nach Anapruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff der Formel IV N ^C

phenyl)-diphenyImethyl-ß-D-ribofuranosylJ-T-deazaadenin, als Reakti0tisteilnehmer der Formel III l-( 3 '-Acetyl-/3-D-deosyrlbofurano8yl)-thymin-5'y!-phosphat und als Kondensationemittel HsH'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2',5'- und J'^'^Dinueleosidphosphaten ^.er folgenden allgemeinen

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Qtwlhr bergesicilte Atrd""i von
Untirlejcn, iäi«i sriz ic-*i,T. ' ι lieft
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QÖ3836/2179

-5-

Via

in denen Ac der Acylrest einer Konlenv/asserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich., X ein Wasserstoffatom, eineo^-Hydroxy- oderß-Hydroxygruppe und X' eine N -Acylcytosin-l-yl-, Uracil-1-yl-, Thymin-1-yl-, N -Acyladenin-9-yl-, ΪΙ -Acylguani:n.-9-yl~, 6-Mercapto .purin-9-yl-, Uracil-3-yl-, ^-Fluoruracil-l-yl-, 5-Gnloruracil-1-yl-, ^-Bromuracil-l-yl-, 5-Jod.uracil-l-yl-, 5-a?rifluormethyluracil-1-yl-,
üf^il"-Acyl~5-met]iylcytosin»l-yl-_?
yl-, I ,1 r-bis (Acyl amino )-purin-9-yl-» methylcytosin-1-yl-, N

- Acyl- 5-bydr O2cy-

7-deazapurin-9-yl-, 7-DeazahypoxanthiH-9=yl-» 6-Mercapto-?- dea2apurin-9-yl-·! 7-Deazahypoxanthin-9=yl- oder 6-Azauraeil l_yi-Gruppe bedeuten, in der die Acylgruppe die Torstshnd

: Detifs&sn Patentamt ohne Jeie"

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BAD

angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ir-Acyl-9- ( 5' -T-j3 -D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin, bei dem. die Acylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und bei dem T eine Triphenylmethyl-, (p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl- oder bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel XII

HO-F-OH

XII

in der X' ein Wasser st off atom, eine ot -OAc- oder p-OAc-Gruppe, in der Ac die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wiä X^s eine N -Acylcytosin-l«>yl-_r Uracil-1-yl-, Thymin-l-yl-», B-Acyl adenin-9-yl-, H-Acyl guanin-9-yl-, ö-Mercaptopurin-g-yl-j Uracil-3-yl-, 5-Fluoruracil-l-yl-, 5-.Chlorüracil·»l-yl-, 5-Bromuracil-l-yl-, 5-Joduracil-l-yl-, S-Trifliiormethyluracil-l-yl-, Hypoxanthin~9--yl-₁ Xanthin-9-yl-, H-Acyl^-iaethylcytosin-l-yl-, rr-Acyl-3-methylcytosin-1-yl-s M _?M -bis-(-Acylamino^purin-/3-yl—, H-Acyl—5—0—

—1-yl-, N -

9-yl-i 7-33eazahypoxaiithin-9-yl-_i oder 6-Ä2Oii3?acil-l-yl-Gruppe bedeuten, wobei die Acylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Gabodiimid als Eondensationsmittel iaat©r Bildung eines Gemischs von Terbindungen der nachstehenden From®In: .

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009886/2179 , - 7 -

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KHAo

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in denen. Ac, T, I·,, und I;' -die vorstehend ang©gi Bedeutung haben, kondensiert und bei einer zwischen O und 1O¹⁰G mit einer Base und anschließend mit einer Säure hydrolysiert.

FÜr TBE ÜiJOmi COMPANY

Kalamazoo (Michigan, VStA)

Vom Dcotfdien Patentamt t&a» Jede GcvrShr hci0f-wi!*s Ab~ÄrUt von

Hechtsanwalt

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