DE2009834A1 - Neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. W. SCHALK · DIPL.-ING. P. WlRTH · DIPL.-ING. G. DAN N EN BERG DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

GR. ESCHENHEIMER STHASSE 39 ^tC/^K

PA-355

Syntex Corporation
Apartado Postal 7386
Panama / Panama

Neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich·auf Nukleosidphosphonate, -phosphonsäuren und deren pharmazeutisch annhembare Salze und die Zwischenprodukte ~ für dieselben. Sie bezieht sich insbesondere auf 5',6'-üideoxy-ribohexofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate, 5¹»6'-Dideoxy-arabino-hexa-furanosylnukleosid-6¹-phosphonate und 5¹,6'-Dideoxy-xylo-hexofuranosylnukleo3id-6'-phosphonate, die entsprechenden 6'-Phosphonsäuren und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; die entsprechenden 5¹ t^¹-Dideoxy-ribo-hex-5'-enofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate, 5' »o'-Dideoxy-arabino-hex-S'-enofuranosylnukleoid-6'-phosphonate und 5',6'-Dideoxy-xylo-hex-S'-enofuranosylnukleoäid-o¹-phosphonate; und die 2»-Deoxy-, 3'-Deoxy- und 2«,3'-Dideoxyisomeren derselben.

In der vorliegenden Anmeldung umfaßt die Bezeichnung "Nukleosid" 1-ß-D-Glycosylpyrimidinbasen und 9-ß-D-Glycosylpurinbasen, in welchen der Glycosylteil die ribo-, xylo- und arabino-Pento- und -Hexofuranoside und die verschiedenen Deoxyanalogen oder Derivate derselben umfaßt.

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Vor der vorliegenden Erfindung waren die obigen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung unbekannt. Die US-Patentschrift 3 238 I9I beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von "^'-Deoxyuridin-S'-methylphosphonsäure" und bezieht sich allgemein auf andere "5¹ -Deoxy-5'-methy!phosphonsäuren". Die in dieser Patentschrift beschriebenen Verfahren haben sich jedoch zur Herstellung der obigen Verbindungen als völlig ungeeignet erwiesen. Die US-Patentschrift 3 238 I9I beschreibt kein einziges Verfahren, nach dem die obigen Verbindungen hergestellt werden können. Vor der vorliegenden Erfindung waren die genannten Verbindungen von keinem Fachmann herstellbar.

Die gesättigten Nukleosidphosphonate, -phosphonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen gemäß der vorliegenden Erfindung die 5¹ »o'-Dideoxyr-lbo~hexofuranosylnukleosid-6'-phosphonsäuren, d.h.

l-(5—Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyriinidinbasen 9_( 5—Deoxy-5-dihydroxyphasph inylmethyl-ß-D-ribof uranosyl) -purinbasen 1 - (2,5 -D ideoxy-5-dihydroxyphosr h:^; uvlmethy1-ß-D-ribofuranosyl) -pyr imidinbasen 9-( 2, S-Dideoxy-S-dihydroxyphosphinj Ιλιθ thyl-ß-D-ribo-f uranosyl) -purinbasen 1 -(31 S-Dideoxy^^ihydroxyphosphinylms thyl-ß-D-ribo-furanosyl) -pyrimidinbasen 9-(3#5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylini"iihyl-ß-D-ribo-f uranosyl) -purinbasen l-(2,3i5-Trideoxy-5-dihydroxypho3phinylxttethyl-ß-D-ribo-furanosyl)-pyrimidin-

basen und

9-(2,3*5-Trideoxy-5-dihydroxyphosphiny]jnethyl-ß-D-ribo-furanosyl)-purinbaseni

die 5¹ »6'-Dideoxy-arabino-hexofuranosylnukleosid-6¹ -phosphonsäuren, d.h.:

1 -(5-Deoxy-5-dihydroxyphoaphinylmethyl-ß-D-arabino-f uranosyl) -pyrimidinbasen

9-( 5- Deoxy-5-dihydroxyphosphinylraethyl-ß-D-arabino-furanosyl)-purinbasen 1

009838/22A5

die 5'»6¹-Dideoxy-xyio-hexofuranosyl-nukleosid-6¹phosphonsäuren, d.h.:

l>(5_Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylo-furano5yl)-pyrimidinbasen

9-(5^l-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylinethyl-ß-D-xylo-furanosyl)-purinbasen

l-(2 ^-Dideoxy-S-dihydroxyphosphinyimethyl-ß-D-xylo-furanosyl)-pyrimidinbasen

9-( 2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinyliiiethyl-ß-D-xylo-f uranosyl) -pur inbasen^

deren pharmazeutsich annehmbare Salze; und die entsprechenden o'-Phosphonate.

Diese Verbindungen können durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt

werden:

(I)

(II)

(III)

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In den obigen Formeln:

steht R für eine Pyrimidin- oder Purinbase und die üblichen hydrolysierbaren Acylderivate derselben;

2 3
R und R bedeuten jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder die üblichen hydrolysierbaren Ester desselben;

2 3
R und R^ zusammen sind eine Acetal- oder Ketalgruppe, wie Isopropylidendioxy, p-Anisylidendioxy usw.

R und R stehen jeweils für -OM, wobei M für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation, -OR⁹, -SR¹⁰, -l/~\, -N O oder -NR¹¹R¹²

9 ίο VJ" Uy

steht, wobei R und R jeweils für niedrig Alkyl, niedrig Alkenylmethyl, Aryl

11

oder substituiertes Aryl stehen und R und R jeweils niedrig Alkyl bedeuten;

R , R und R stehen jeweils für Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben.

Die erfindungsgemäßen ungesättigten Nukleosidphosphonate umfassen die 5't6'-Dideoxy-ribo-hex-5¹ -enofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate, d.h.:

l-^5-Dehydro-5-deoxy-5-( P ,P-disubstituierte) -phosphinylmethyleni-fl-D-ribofuranosyl/-pyrimidinbasen 9-/5-Dehydro-5-deoxy-5-(P, P-disubstituierte) -phosphinylxnethylen-ß-D-ribof uranosy^ -purinbasen l-y[5-Dehydro-2_J5-dideoxy-5-(Pti^>-disubstituierte)-phosphinylmethylen-ß-D-ribof uranosyjj -pyrijnidinbasen

9-/5-Dehydro-2,5-dideoxy-5-( P fP-disubstituierte)-phosphinylme thylen-ß-D-ribofurano sylj -purinbasen l-/3-^Dehydro-3t5-dideoxy-5-(P,P-disübstituierte)-phosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyi7-Pyrimidinbasen

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9-£3-üehydro-3,5-dideoxy-5-(P,P-disbustituierte)-phosphlnylmethylen-ß-D-ribofuranosyl/-purinbasen

l_^-Dehydro-2,3t5-trideoxy-5-(P_tP-disbustituierte)-phosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl/-pyriinidinbasen und

9_^5_Dehydro-2,3,5-trideoxy-5-(P ,P-disubstituierte) -phosphinylmethylen-ß-D-ribo_Tfuranosyl/-purinbasen}

die 5¹,o'-Dideoxy-arabino-hex-S¹-enofuranosylnukleosid-6¹ -phosphonate, d.h.

l-/5-Dehydro-5-deoxy-(P,P-disbustituierte)-phosphinylmethylen-ß-D-arabinof urano syl/ -pyrixnidinbasen

9-/5-Dehydro-5-deoxy-( ρ _f P-disbustituierte) -phosphinylmethylen-ß-D-arabinofuranosyl^-purinbasen und

die 5'»6'-Dideoxy-xylo-hex-5¹-enofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate, d.h.

l-£5-Dehydro-5-deoxy-( P ,P-disubstituierte) -phosphinylmethylen-ß-D-xylof urano sylj -pyrimidinbasen

9-/5-Dehydro-5-deoxy-(P,P-disubstituierte)-phosphinylmethylen-ß-D-xylofurano syl/-purin-basen

l-^5-Dehydro-2,5-dideoxy-( P ,P-disubstituierte) -phosphinylmöthylen-ß-D-xylofuranosyoj-pyrimidinbasen und

9-j(5-Dehydro-2,5-dideoxy-(P,P-di3ubstituierte)-phosphinylmethylen-ß-D-xylofurano syl/-purinbasen·

Diese Verbindungen können durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:

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R¹³ 9

^PCH=CH

(VI)

R¹³ O ₃

^PCH=CH JD^ ^R

K¹⁴ . R^

12TnV ft

In den obigen Formeln haben R , R , R , R , R und R die oben angegebene

Bedeutung und

R ^J und R stehen jeweils für -OM, -OR⁷, -SR , -N \ ,

11 12 9 10 11 12 V-/

-NR R , wobei R , R ,R und R ,jeweils die obige Bedeutung haben und

13 14

nur einer der Substituenten R und R für -OM stehen kann.

-N 0 oder v—/

Die hier verwendete Bezeichnung "Pyrimidinbase" bezieht sich auf eine unsubstituierte oder substituierte Pyrimidin- oder 6-Azapyrimidingruppe, in welcher der Punkt der Bindung an die Riboseeinheit durch eine Stellung der Pyrimidingruppe erfolgt· Die hier verwendete Bezeichnung "Purinbasen" bezieht sich auf eine unsubstituierte oder substituierte Purin-, 7-Deazapurin- oder 8-Azapuringruppe, in welcher der Punkt der Bindung an die Riboseeinheit durch die 9-Stellung der Puringruppe erfolgt. Die Bezeichnungen "Pyrimidin- oder Purinbase" umfaßt auch die Stickstoffanalogen, d.h. Mitglieder der 6-Aza pyrid ·:-Λη-, 7-Deazapurin-und 8-Azapurin-Reihe.

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- 7 - ■ ■

Die Bezeichnungen "Pyrimidin- und Puriribasen" timfassen insbesondere die folgenden Basen:

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von ribo-Furanosiden hergeleitet sind, dann umfassen die Pyrimidin- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Chloruracil-l-yl, 5-Chlorcytosin-1-yl, 5-Joduracil-l-yl, 5-Jodcytosin-l-yl, 5-Fluoruracil-l-yl, 5-Fluoreytosin-1-yl, Thymin-l-yl_t 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Trifluormethyluracil-lyl, 5-Trifluormethylcytosin-l-yl, 5-Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5-Methylaminouracil-l-yl, S^ethylaminocytosin-l-yl, 5-Hydroxyuracil-l-yl, 6-Azauracil-l-yl, 6-Azacytosin-l-yl, 6-Azathymin-l-yl, Hypoxanthin-9-yl, 7-Deazaadenin-9-yl» 7-Deazaguanin-9-yl, Adenin-9-yli 6-Dimethylaminopurin-9-yl, o-Chlorpurin^-yl, 6^Iercaptopurin-9-yl, o-Methylmercaptopurin^-yl» Guanin-9-yl, Xanthin-9-yl» 2_t6-Dichlorpurin-9-yl_f 2,6-Dimethylaminopurin-9-yl, 2,6-Diaminopurin-9-yl, 8-Azaadenin-9-ylt Thioguanin-9-yl, 2-Fluoradenin-9-yl» 6-Hydroxylaminopurin-9-yl und 8-Azaguanin-9-yl·

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von xylo-Furanosiden hergeleitet sind, umfassen die Pyrimidin- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Chloruracil-l-yl, 5-Chl°rcytosin-1-yl, 5-«Joduracil-l-yl_t 5-Jodcytosin-l-yl, 5-Fluoruracil-l-yl, 5-Fluorcytosin-1-yl, Thymin-1-yl, 5-Methylcytosin-i-yl, 5-Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosinl-yl, 5-41ethylaminouracil-l-yl_f 5-Methylaminocytosin-l-yl, 5-Hydroxy-uracil-1-yl, Hypoxanthin-9-yl, Adenin-9-yl, o-Dimethylaminopurin^-yl, 6-Chlorpurin-9-yl. o-Mercaptopurin^-yl, o-Methylmercaptopurin^-yl, Guanin-9-yl, 2,6-Dichlorpurin-9-yl. 2,6-Dijnethylaminopurin-9-yl, 2_t6-Diaminppurin-9-yl, Thioguanin-9-yl und 6-Hydroxylaminopurin-9-yl·

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Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von arabino-Furanosiden hergeleitet sind, umfassen die Pyrimidh- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Chloruracil-l-yl, 5-Chlorcytosin-1-yl, 5-Joduracil-l-yl, 5-Jodcytosin-l-yl, 5-*'luoruracil-l-yl, 5-Fluorcytosin-1-yl, Thymin-1-yl, 5-Methylcytosin-l-yl, 5-Trifluormethylruacil-l-yl, 5-Trifluormethylcytosin-l-yl, 5-Arainouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5-Methylaminouracil-l-yl, 5-Methylaiiiinocytosin-l-yl, 5-Hydroxyuracil-l-yl_t 6-Azauracil-l-yl, 6-Azacytosin-l-yl, Hypoxanthin-9-yl, Adenin-9-yl_t 6-Dimethylaminopurin-9-yl» 6-Chlorpurin-9-yl| ö-Mer-captopurin^-yl, 6-Methylraercaptoj)urin-9-yl, Guanin-9-yl, Thiguanin-9-yl und 6-Hydroxylaminopurin-9-yl.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von 2'-Deoxyribofuranosiden hergeleitet sind, umfassen die Pyrimidin- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Chloruracil-l-yl,. 5-Chlorcytosin-lyl, 5-Joduracil-l-yl, 5-Jodcytosin-l-yl, 5~Fluoruracil-l-yl, 5-Fluorcytosin-1-yl, Thymim-1-yl, 5-Trifluormethyluracil-l-yl 5-Trifluormethylcytosin-l-yl, 5-Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, S^Iethylaminouracil-l-yl, 5-Methylaminocytosin-1-yl, 5-Hydroxyuracil-l-yl, 6-Azauracil-l-yl, 6-Azacytosin-l-yl, 6-Azathymin-l-yl, Hypoxanthin-9-yl_t Adenin-9-yl» 6-Dimethylaminopurin-9-yl» o-Chlorpurin-9-yl, 6-Mercaptopurin-9-yl_t 6-41ethylmercaptopurin-9-yl, Guanin-9-yl, Xanthin-9-yl, 2,6-Dichlorpurin-9-yl, 2,6-Dimethylaminopurin-9-yl, 2,6-Diaminopurin-9-yl» 8-Azaadenin-9-yl# Thioguanin-9-yl und 6-Hydroxylaminopurin-9-yl.

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Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von 2'-Deoxyxylofuranosiden hergeleitet sind, umfassen die Pyrimidin- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytos"in-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Chloruracil-l-yl, 5-Chlorcytosin-1-yl, 5-«Joduracil-l-yl, 5-Jodcytosin-l-yl, Thymin-1-yl, 5-Aminouracil-1-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5-Methylaminouracil-l-yl, 5-Methylaminocytosin-1-yl, 5-Hydroxyuracil-l-yl, Adenin-9-yl· und 6-Dimethylarainopurin-9-yl·

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3¹-Deoxyribofuranosiden hergeleitet sind, umfassen die Pyrimidin- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytosin-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Chloruracil-l-yl, 5-Chlorcytosin-1-yl, 5-Joduracil-l-yl, 5-Jodcytosin-l-yl, 5-Fluoruracil-l-yl, 5-Fluorcytosin-1-yl, Thymin-1-yl, 5-M^ethylcytosin-l-yl, 5-Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5-Methylaminouracil-l-yl, 5-M©thylaminocytosin-l-yl, 5-Hydroxyuracil-l-yl, 6-Azauracil-l-yl, Hypoxanthin-9-yl» Adenin-9-yl» 6-Dimethylaminopurin-9-yl» 6-Chlorpurin-9-yl» o-Mercaptopurin^-yl» 6-Methylmercaptopurin-9-yl, Guanin-9-yl, Xanthin-9-yl_# 2,6-Dichlorpurin-9-yl» 2,6-Dimethylaminopurin-9-yl» 2,6-Diaminopurin-9-yl» 8-Azaguanin-9-ylt und 6-Hydroxylaminopurin-9-yl.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen von 2¹,3'-Dideoxyribofuranosiden hergeleitet sind, umfassen die Pyrimidin- und Purinbasen: Uracil-1-yl, Cytosin-l-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl, 5-Ghloruracil-l-yl, 5-Chlorcytosin-1-yl, 5-Joduracil-l-yl, 5-«Iodcytosh-l-yl, S-^luoruracil-l-yl, Thymin-. 1-yl, 5-Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5-Methylaminouracil-l-yl, 5-Methylaminocytosin-i-yl, 5-Hydroxyuracil-l-yl und Adenin-9-yl·

00983Ö/2245

2009334

Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Kationen" beKationen der
zieht sich auf die/in der Nukleotid- und Nukleosidtechnik üblicherweise verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie die Barium-, Calcium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Trimethylammonium- und Triäthylammoniumsalze.

Die hier verwendten Bezeichnungen "hydrolysierbare Ester" und "hydrolysierbare Acylderivate" beziehen sich auf die in der Nukleosid- und Nukleotidtechnik üblicherweise verwendeten Ester und Acylderivate, vorzugsweise auf solche, die von Carbonsäuren mit 1-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet werden. Typische übliche hydrolysierbare Acylgruppen umfassen somit Acetyl, Propionyl, Butyryl, Väleryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Uonanoyl, . Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, Pheny!acetyl, Phenylpropionyl, 0-4 m-, p-Toluyl, ß-Cyclopentylpropionyl usw.

Die Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppa mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyi , tertl-Butyl usw. Die Bezeichnung "niedrig Alkenylmethyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in einer anderen als der e( -Stellung, wie Allyl usw. Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe aus einem oder mehreren aromatischen Ringe mit 6-12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Phenyl, Benzyl, o-Tolyl, ra-Tolyl, p-Tolyl, 3»5-Xylyl, Pentamethylphenyl, Naphthyl usw. Die Bezeichnung "substituiertes Aryl" bedeutet eine Arylgruppe mit einem oder mehreren Halogen-, Nitro-, Alkoxy- oder Dialkylaminosubstituenten im aromatischen Ring, wie p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, 2,^,6-Trichlorphenyl, p-Nitrophenl, p-Nitrobenzyl, p-Anisyl, p-Methoxybenzyl, p-Dimethylaminophenyl usw.

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Die Bezeichung "niedrig Alkylen" bedeutet die Gruppe -(CH^) -, in welcher η einen Wert von 2 bis 4 hat, wie Äthylen, Trimethylen und Tetramethylen, wobei diese Gruppe weiter durch eine oder mehrere Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sein kann, wie in 2,2-Dimethyltrimethylen, 1,2-Diphenyläthylen usw.

Die erf indungsfiemäüen Verbindungen sind Analoge der bekannten Nukleosidphosphate, die Regulatoren von Stoffwechselverfahren sind. Die Verbind-ungen eignen sich zur Regulierung des Stoffwechsels und zur Verursachung von Stoffwechselschwächen in biologischen Systemen, Sie können als Zwischenpodukte zur Herstellung von Phosphonatanalogen der Nukleotid-Koenzyme verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Nukleosid-5¹-phosphaten und Derivaten derselben dadurch daß sie eine P-CH^-C Gruppe anstelle der natürlichen P-O-C Gruppe, was zu einer größeren Stoffwechselstabilität derselben führt· Die Nukleosid-6¹-phosphonsäuren und Derivate derselben sind gegenüber einer Zellwandphosphatase nicht empfindlich und werden daher während des Eintritts in die Zelle nicht zum Stammnukleosid ("parent nucleoside") aufgespalten. Die Nukleosid-6'-phosphonsäuren und ihre Derivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung cyclischer 3¹»o'-Phosphonate« Diese Umwandlung kann durch Behandlung der Nukleosid-o'-phosphonsäure mit einem Dehydratisierungsmittel, wie einem Carbodiimid, z.B. N_tN'-Dicyclohexylcarbodiimind, N,N' -Di-o-tolylcarbodiimid usw., in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin gemäß dem Verfahren von J.Am.Chem.Soc, 83_, 698 (1961), US-Patentschrift 3 300 4?9; *V (Medizinalpatent) 2883M und 32^9M erfolgen. Die cyclischen 3¹,6'-Phosphonate können in derselben Weise wie und anstelle

cyclisches von cyclischen Nukleosid-3',5¹ -phosphaten, wie/Adenosin-3¹,5'-phosphat, der

(Unterdruck) z.B. zur Regelung der Steroidproduktion, der Behandlung von Hypotensionen /

und als Vasodilator geeignet ist, verwendet werden. Da die cyclischen

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y ,o'-Phosphonate gegenüber einer Hyrolyse weniger empfindlich sind als die cyclischen 3'»5¹-Phosphate haben sie den Vorteil einer längeren biologischen Hälbzeitdauer. Die Phosphonsäuren in der Adenosin-Reihe regulieren bzw. bekämpfen die in die Glycogenolyse verwickelten Enzyme. Die Phosphonsäuren in der Guanosin- und Inosin-Reihe und deren substituierte Derivate sowie deren wasserlösliche Salze eignen sich als Würzmittel, d.h. sie verbessern wesentlich den Geschmack von Nahrungsmitteln, Getränken und Gewürzen, insbesondere bei Verwendung in Verbindung mit Mononatriumglutamat. Da diese

usw.

Verbindungen keinem Abbau durch Phosphatase/unterliegen, können sie in einmaliger Weise in Medien verwendet werden, die Phosphatasen enthalten, wie Sojasauce·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das wie folgt dargestellt werden kannj dabei ist das Verfahren für 5¹»6¹-Dideoxy-ribo-hexofuranosylnukleosid-o'-phosphonate als Beispiel beschrieben:

.24

009838/2245

In den obigen Formeln steht

R²⁰ für UracäL-l-yl, Cytosin-1-yl, 5-Bromuracil-l-yl, 5-Bromcytosin-l-yl 5-Chloruracil-l-yl, 5-Chlorcytosin-l-yl, 5-Joduracil-l-yl, 5-Jodcytosin-lyl, 5-Fluoruracil-l-yl, 5-Fluorcytosin-l-yl, Thymin-1-yl.,. 5-Methylcytosin-1-yl, 5-Trifluormethyluracil-l-yl, 5-Trifluormethylcytosin-l-yl, 5-Aminouracil-1-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5-^ethylaminouracil-l-yl, 5-Methylaminocystosin-1-yl, 6-Azauracil-l-yl, 6-Azacytosin-l-yl, Hypoxanthin-9-yl» 6-üe-

azaadenin-9-yl» 7-Deazaguanin-9-yl, Adenin—9-yl» 6-Dimethylaminopurin-9-yl, 6-Chlorpurin-9-yl, Guanin-9—yl, Xanthin-9-yl» 2,6-Dichlorpurin-9-ylt 2_t6-Dimethylaminopurin-9-ylt 2,6-Diaminopurin-9-yl» 8-Azaadenin*-9-yl»'Thioguanin-9-yl, 2-Fluoradenin-9-yl» 8-Azaguanin-9-yl und Acylderivate derselben;

21 20

R steht für die Gruppen R und weiter für 6-41ercaptopurin-9-yl und 6-Methylmercaptopurin-9-ylt

22 23

R und R ^J stehen jeweils für Wasserstoff oder einen üblichen hydrolysier-

22 23
baren Hydroxyester, oder R und R zusammen sind eine Acetal- oder Ketalgruppe, wie Isopropylidendioxy, p-Anisylidendioxyj

2if 25 9 10

R und R ^J stehen jeweils für -OR , -SR , Morpholinö, Piperidino oder

11 12 9 10
-NR R , wobei R und R jeweils für niedrig Alkyl, niedrig Alkenylmethyl,

11 ¹² Aryl oder substituiertes Aryl stehen und R und R jeweils niedrig Alkyl bedeuten;

R hat dieselbe Bedeutung wie R ausschließlich Morphilino-, Piperidino

¹¹R¹²;

oder -NR"R ; und

2 3 R , R und M haben die angegebene Bedeutung·

Die Nukleoside der Formel VII sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden·

009838/2245

In der obigen Reaktionsfolge werden die Nukleoside der Formel VII zuerst durch Umsetzung mit einem Dialkylcarbodiimid, wie iiicyclohexylcarbodiimid, in Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit einer Protoenquelle, vorzugsweise Pyridin, und einer sauren Komponente, wie Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, gemäü dem Verfahren der US-Patentschrift 3 248 380 zu den entsprechenden 5'-Aldehydoverbindungen oxydiert.

Dann wird die Aldehyd -verbindung mit einem Phosphoniumylid der folgenden allgemeinen Formel:

24 R³*¹" R^O /

(XVI) ^P - C = P-R³⁵

25 ' \

H R

24 25 34 35 36

in welcher R und R ^J die obige Bedeutung haben und R , R und R jeweils für niedrig Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen und R^", R^

36
und R zusammen alle N-Piperidyl, N-Morpholinyl, Dimethylamine oder Cyclo.-hexyl bedeuten.

Bei dieser Reaktion wird das phoshporylierte Phosphoniumylid der Formel XVI mit der Aldehyd -verbindung allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Methanol, Äthanol, Acetonitril oder Mischungen derselben, bei einer Temperatur von 25°C. bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (vorzugsweise bei etwa 25 C.) für eine Dauer von 1-48 Stunden zur Bildung der entsprechenden 5¹»o'-Dideoxy-ribo-hex-S'-enofuranosylnukleosidxo'-phosphonate der Formel VIII reagieren gelassen·

21
Wenn R bei den Verbindungen der Formel VIII für eine 6-Chlorpurin-9-ylgruppe steht, können die Verbindungen mit Thioharnstoff in abs. Alkohol bei Rückfluß zur Bildung der entsprechenden 6-Mercaptopurinverbindungen umgesetzt

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werden. Durch Umsetzen der 6-Chlorpurinverbindungen vcn Formel VIII mit Thioharnstoff in abs. Alkohol bei Rückfluß für etwa 1 Stunde, Mischen des Reaktionsproduktes mit Methyljodid und Stehenlassen der Mischung bei Zimmertemperatur für 4 Stunden nach Zugabe von methanol is ehern Natriumhydroxyd, zur Aufrechterhaltung eines alkalischen pH-Wertes werden die entsprechenden o-Methylmercaptopurinverbindungen erhalten.

In der obigen Reaktion Hit dem Ylid haben die gebildeten Produkte an den und 6*-Stellungen sowohl die trans- als auch die cis-Konfiguration, wobei das trans-Produkt das hauptsächliche ist. Es kann von der Mischung durch übliche Kristallisation abgetrennt werden, da jedoch das eis- und transProdukt gleich geeignet als Zwischenprodukt in den weiteren Stufen der oben dargestellten Reaktionsfolge sind, ist ihre Trennung unnötig.

2h 25

Wenn R und R für Phenoxy, substituiertes Phenoxy oder Naphthyloxy stehen, können die Verbindungen der Formel VIIII zur Erzielung von Verbin-

2h - 25
düngen, in welchen R und R ·*· niedrig Alkoxy, Alkenylmethoxy oder Aralkdxy bedeuten, umgeestert «erden. Die Umesterung erfolgt durch Behandlung mit den entsprechenden p. «ären und sekundären Alkoholen unter wasserfreien Bedingungen in ι Inen dipolaren organischen Losungsmittel in Anwesenheit einer Base. Geeignete pcinäre Alkohole umfassen gesättigte aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, 2,2,2-Trichloräthanol, Isopropanol, n-Propanol usw., mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen, ß-Phenyläthanol, Benzylalkohol, 3-i*henyl-l-propanol, ^-Phenyl-1-butanol usw. Geeignete Basen zur Bildung des Alkoxyd oder Aralkoxyds umfassen die Alkalimetallhydride, Alkalimetalle, Alkalimetall-tert.-butoxyde usw. Geeignete dipolare organische Lösungsmittel !»fassen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw.

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Die gesättigten Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch Reduktion der ungesättigten Phosphate der Formel VIII mit Diimid bei Zimmertemperatur in einem inerten Nicht-Reaktionslösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Pyridin usw. oder Mischungen derselben für eine Dauer von etwa 1-24-Stunden. Im Diimidverfahren erfolgt oft ein teilweiser Verlust der N-Acylgruppen, was jedoch die anschließenden Stufen des oben dargestellten Verfahrens nicht stört. Die ungesättigten Phosphonate der Formel VIII, in welchen

2k 25
R und R ^J nicht für eine ß-ungesattigte Alkenylmethoxy, Benzyloxy oder substituierte Benzyloxygruppe stehen, können katalytisch bei Zimmertemperatur nach üblichen Verfahren, wie z.B. in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators auf einem inerten Träger, wie Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-CaIciumcarbonat usw., in einem niedrigen alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol usw., zur Bildung der entsprechenden gesättigten Phosphonate hydriert werden. Schwefelhaltige Verbindungen sind für die letztgenannte Reaktion nicht geeignet, da sie den Katalysator vergiften.

2k 25 Die Monodealkylierung der Verbindungen von Formel IX, wenn R und R eine

11 12 andere Bedeutung haben als Morpholino, Piperidino und -NR R , kann durch alkalische Hydrolyse bei Zimmertemperatur in einer Lösung eines starken Alkalimetallhydroxyds, wie Lithiumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in wässrigem Äthanol, Dioxan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Acetonitril usw., für

2k 25 etwa 30 Minuten bis 2 Stunden oder mehr erreicht werden. Wenn R und R für Alkoxy, Benzyloxy oder substituiertes Benzyloxy stehen, tenn man die Monodealkyliserung durch übliche Behandlung mit Natriumiodid in Dimethylformamid bei 100 C. für 2 Stunden, Zugabe von Aceton, Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumsalzes des Monoesters von der Mischung und Waschen des Filtrates mit Aceton erzielen. In der Monodealkylierungsstufe mit einer Base werden die

22 2'3
Acyloxy^ruppen von R und R entfernt.

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9
Die zweite -OR Gruppe kann durch enzymatische Wirkung durch Bebrütung in Anwesenheit von Schlangengiftphosphodiesterase, wie sie im Gift von Crotaleus

27 10

adamanteus usw. anwesend ist, entfernt werden. Wenn R für -SR steht, dann kann die zweite Gruppe durch Behandlung mit einer wässrigen, überschüssiges Jod enthaltenden Acetonlösung gemäß J.Am.Chem.Soc., 82, 2513-^^- (1965) zur Bildung der entsprechenden Phosphonsäure entfernt werden.

24 25 11 12

Wenn R und R jeweils für Morpholino, Piperidino oder -NR R stehen, können die Gruppen durch wässrige Hydrolyse mit einem Kationaustauscherharz in der Säureform, mit einer wässrigen anorganischen Säure, wie wässrige Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie 5O-8O-$ig^e Essigsäure, zur Bildung A der Phosphonsäureverbindungen von Formel XI entfernt werden. .

24 25
Wenn R und R niedrig Alkoxy oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, bedeuten, dann können diese Gruppen durch Erhitzen der Verbindung mit einem Jodidsalz, wie Natriumiodid, in einemsproten, dipolaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 140-150 G. für etwa 16-48 Stunden entfernt werden. Dieses Verfahren wird für Purin-2'_deoxynukleoside nicht bevorzugt.

Die Acetal- oder Ketalgruppen der Verbindungen von Formel XI können durch Säurehydrolyse entfernt werden, indem man z.B_e die Verbindung durch eine ^ Kolonne eine Kationenaustauscherharzes in der Säureform leitet und die erhaltene Lösung erhitzt, oder durch Behandlung mit Essigsäure oder Ameisen— säure bei 100 C.-für 1-3 Stunden zur Bildung der freien Hydroxyverbindungen. Wenn R und/oder R i'ur 0-Acylgruppen stehen und wenn R N-Acylgruppen hat, können die Acylgruppen durch Behandlung mit einer alkoholischen Lösung eines organischen Amins oder vorzugsweise einer Athanollosung von Ammoniumhydroxyd bei Zimmertemperatur für etwa 6 Stunden hydrolysiert werden.

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Wenn gewünscht wird, da(3 M in den Verbindungen von Formel 3Ö¥ für pharmazeutisch annehmbare Kationen steht, kann die entsprechende freie Phosphonsäure mit der entsprechenden Base neutralisiert werden; oder ein anderes Salz der Phosphonsäure kann mit einem Kationenaustauscherharz, das vorher mit dem gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Kation beladen wurde, behandelt werden, wobei der Kationenaustausch in der Kolonne das gewünschte Produkt liefert. Dieses ist ein übliches Verfahren. Entsprechend kann die faie Phosphonsäure durch Ionenaustausch des Phosphonsäuresalzes mit einem Kationenaustauscherhars in der Säureform nach üblichen Verfahren erhalten werden. Man kann auch ein entsprechendes Salz mit einem Äquivalent anorganischer Säure behandeln, so daß die Phosphonsäure oder das erhaltene anorganische Salz unlöslich ist, wodurch man die Abtrennung der Phosphonsäur^erleichtert. So liefert z.B. die Zugabe von 1 Äquivalent Schwefelsäure zu einer wässrigen Lösung eines Bariumsalzes der Verbindungen von Formel XV die freie Säure und einen Niederschlag aus Bariumsulfate

Die 5¹»o'-Dideoxy-arabino-hexofuranosylnukleosid-o¹-phosphonate, -o'-phosphonsäurmund deren pharmazeutisch annehmbare Salze der Formel II und die 5' »6^l-Dideoxy-xylo-hexofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate, -6'-phosphonsäuren und deren pharmazeutisch annhembare Salze der Formel 111 können hergestellt werden aus bekannten Nukleosiden oder Nukleosiden, die nach bekannten Verfahren aus bekannten Nukleosiden erhältlich sind; dabei wird das oben beschriebene Verfahren angewendet, wobei jedoch die Acylgruppen zum Schutz irgendwelcher 2'- oder 3"-Hydroxygruppen verwendet werden· Bei der Herstellung der 5'|6'-Dideoxy-xylo-hexofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate, -6'-phosphonsäuren und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen muß jedoch besonders dafür gesrogt werden, die Bildung cyclischer Water zwischen der 3'-Hydroxygruppe und der Phosphonsäuregruppe zu vermeiden·

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Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können auch nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, das für 5'»6¹-Dideoxy-ribo-hexofuranosylnukleosid-6¹-phosphonate dargestellt wird. Dieses Verfahren wird zur Herstellung von 5¹,o'-Dideoxy-xylo-hexofuranosylnukleosid-o'-phosphonaten bevorzugt. Die besteiierstellungsweise der letztgenannten Verbindungen im folgenden Verfahren geht aus von den Verbindungen der Formel

R²³ R²² (XII)

MO O

^ PCH-. CH ²

Im obigen Verfahren ·

27 28

stehen R und R jeweils für Phenoxy, substituiertes Phenoxy oder Naphthyl-

oxyd;

29 30

R * und ^r bedeuten jeweils Benzyioxy, substituiertes Benzyioxy oder o<-ungesättigtes niedriges Alkenylmethoxys und

2 3 20 22 23
R , R , R ,R ,R und M haben die angegebene Bedeutung.

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Die Verbindungen der Formel XIl entsprechendden oben beschriebenen Verbin-

2h 25 27 28

düngen der Formel IX, in welcher R und R die Gruppen R und R sind. Die Verbindungen der Formel XIII entsprechen den Verbindungen der Formel VIII,

Zh 25 29 30

in welcher R und R die Gruppen R und R sind.

Im obigen Verfahren werden die Verbindungen der Formel XII durch Behandlung mit einem primären Alkohol unter wasserfreien Bedingungen in einem dipolaren organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base zur Bildung der Verbindungen von Formel XIII einer Umesterung unterworfen. Geeignete primäre Alkdr>le umfassen ß-ungesättigte Alkenyimethylalkohole, Benzylalkohol und substituierte Benzylalkohole. Geeignete Basen umfassen die Alkalimetallhydride, Alkalimetalle, Alkalimetall-tert.-butoxyde usw. Geeignete dipolare organische Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw.

Die Deacylierung kann in dieser Umesterungsreaktion durch Verwendung von überschüssiger Base erzielt werden.

Die Verbindungen der Formel XV werden durch katalytische Hydrierung der Verbindungen von Formel XIII bei Zimmertemperatur nach üblichen Verfahren, wie z.B. in Anwesenheit von Palladium auf einem inerten Katalysatorträger, wie Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Calciumcarbonat usw., in einem niedrigen alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol usw., zur Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindungen hergestellt. Die Hydrolyse der Phosphonatester kann ebenfalls in dieser Stufe durchgeführt werden.

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Die Deacylierung der Produkte kann durch Behandlung derselben mit einer Äthanollösung von Ammoniak bei Zimmertemperatur für 6 Stunden erfolgen. Die Acetal- oder Ketalgruppen können entfernt werden, indem man die Verbindungen durch eine Kolonne eines Ionenaustauscherharzes in Säureform leitet und die erhaltene Lösung erhitzt, oder durch Behandlung der Verbindungen mit Essigoder Ameisensäure bei 100 C. für 1-3 Stunden.

Durch die üblichen, oben beschriebenen Verfahren können die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Phosphonsäure der Formel XV sowie die freie Säure erhalten werden.

Die erfindungsgemäi3en ungesättigten Verbindungen der Formeln IV, V, und VI,

13 IA

in welchen R oder R für Hydrojty steht, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden; obgleich dieses mit 5¹ »6^B -Dideoxy-ribo-hex^i-enofuranosylnukleosid-6'-phosphonaten dargestellt ist, eignet es sich ebenso für die anderen ungesättigten Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

R²⁴O R"- HO O

R« L/'^N «²⁶

,.PCH=CII _n ^ P" CH=CH

(XVII) (XVIII)

Im obigen Verfahren haben R₁ E , R^;, R , R ³ und R die obige Bedeutung.

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Im obigen Verfahren werden die Verbindungen der Formel XVII einer alkalischen Hydrolyse (mit einhergehender Hydrolyse der Acylgruppen) oder einer Behandlung mit Natriumiodid bei 100°C. zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel XVlII unterworfen. Diese Verfahren wurden oben bezüglich der Herstellung der Verbindungen von Formel X beschrieben, und auch die folgenden Beispiele zeigen geeignete Verfahren zur Durchführung der obigen Reaktion.

Die 5¹|ö'-Dideoxy-ribohexofuranosylnukleosid-o'-phosphonsäure, 5' »o'-Dideoxyarabino-hexofuranosylnukleosid-6¹-phosphonsäuren und 5¹,o'-Dideoxy-xylo-hexofuranosylnukleosid-6¹-phosphonsäuren der Formel 1, II und III können zwecks Substitution der Pur in- oder Pyrimidinbasen nach den folgenden Verfahren weiterbehandelt werden.

5-Halogencytosingruppen (Brom, Chlor und Jod) und 5-Halogenuracilgruppen (Brom, Chlor und Jod) können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Cytosin- und Uracilverbindungen der Formeln 1, II und III mit Brom, Chlor oder Jod in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Salpetersäure bis zur beendeten Reaktion (bei etwa Zimmertemperatur 1 Stunde lang mit Brom).

Verbindungen der Formel I mit 5-Aminocytosin-, 5-Methylaminocytosin-, 5-Aminouracil- und 5-Methylaminouracilgruppen können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen mit 5-Bromcytosin- oder 5-Bromuracilgruppen mit Ammoniak oder tethylamin bei 60-1CX)⁰C. für 4-24 Stunden unter Druck und anschließende Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch übliche Ionenaustauscherchromatographie zur Erzielung der entsprechenden Verbindungen. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formeln I, II und 111 mit 2,o-Dichlorpuringruppen mit Ammoniak unter den obigen Bedingungen zur Erzielung 2,6-Diaminopuringruppen enthaltender Verbindungen umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I, II und III mit 6-ChlorpurineruDpen können auch mit üimothylamin

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unter den obigen Bedingungen (wobei Ammoniak durch Dimethylarain ersetzt wird) zu den entsprechenden 6-Dmethylaminopurinverbindungen umgesetzt werden.

5-Hydroxyuracilverbindungen der Forneln 1, Il und III können hergestellt werden durch Hydrolysieren der entsprechenden 5-Bromuracilverbindungen mit Natriumbicarbonat bei etwa 100⁰C. unter einem inerten Gas, wie Stickstoff, für etwa 4-24 Stunden. Man kann auch eine wässrige Lösung des Dinatrjumsalzes der Uracilverbindungen von Formel I, II und III mit gesättigtem Bromwasser bei Zimmertemperatur zur Bildung der 5-Bromverbindung bromieren, dann kann die Reaktionsmischung mit Pyridin gemischt und 4-8 Stunden zur Bildung der 5-hydro:§iuracilhaltigen Verbindungen auf etwa 100 C. gehalten werden.

Die 6-Mercaptopurinverbindungen von Formel I, II und III können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 6-Chlorpurinverbindungen mit Thioharnstoff in abs. Äthanol bei Rückfluß für etwa 1 Stunde und Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne. Der Rückstand wird durch Ionenaustauscher-

4 5

Chromatographie gereinigt, wenn R oder R für -OM steht, oder durch Kieselsäurechromatographie im Fall der anderen Verbindungen; so erhält man die entsprechenden 6-Mercaptopurinverbindungen der Fornein I, II und III.

6-Methylmercaptopurinyerbindungen von Formel I, II und III können hergestellt werden, indem man das Reaktionsprodukt aus der obigen Reaktion mit Thioharnstoff verwendet und mit Methyljodid mischt. Die Mischung wird etwa 4 Stunden auf Zimmertemperatur gehaltn, wobei verdünntes methanolisches Natriümhydroxyd zugefügt wird, um einen pH-Wert von etwa 8 aufrechtzuerhalten. Während dieser Stufe ist mindestens ein gewisser Verlust der Estergruppen zu erwarten. Dann wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und. der Rückstand mit konz. Ammoniumhydroxyd usw. zur Entfernung der Acylfunktionen oder mit Säure zur Entfernung von Acetylgruppen in oben beschriebener Weise behandelt; so erhält man die entsprechenden o-Methylmercaptopurinverbindungen der Formeln I, II und

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Die neuen phosphoiylierten Phosphoniumylide der Formel XVI wurden mit den Verfahren au ihrer Herstellung in der Anmeldung P 17 68 944.0 beschrieben. Im allgemeinen werden diese Verbindungen gemäß der folgenden Reaktion hergestellt:

34 O ^.R²⁴ 34 O R²⁴

£35 — P=CH₀ + X-k oc * „35 — P=C-P CT _oc

■£36" ² ^R²⁵ ^36 ^ H ^R²⁵

(A) (B) , (XV)

wobei X für Chlor oder Brom steht und alle anderen Substituenten die für Formel XVI angegebene Bedeutung haben.

Beim obigen Verfahren wird ein Phosphoniumylid (A) unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem entsprechend disubstituierten Phosphorylhalogenid (B) in einem nicht-reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Diäthyläther, Hexan usw., oder Mischungen derselben, bei einer Temperatur von etwa 0 C. bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittel für eine D^uer von etwa 0,5-12 Stunden kondensiert. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Diäthyläther, Hexan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Mischungen derselben mit einem entsprechend disubstituierten Phosphorylchlorid (B), d.h. in welchem X für Chlor steht₀

Obgleich das molare Verhältnis von Phosphoniumylid (A) zu disubstituiertem Phosphorylhalogenid (B) nicht entscheidend ist, werden in einer bevorzugten Ausführungsform 2 Mol Phosphoniumylid pro Mol des disubstituierten Phosphorylhalogenids (B) verwendet.

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Bei der obigen Folge wird die Reaktion 'vor-teilhaf terweise in Anwesenheit einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, Argon usw., durchgeführt. Weiterhin wird das Phosphoniumylid (A) in situ durch übliche, bekannte Verfahren gebildet.

2k 25

Wenn R und R - für Alkyloxy oder substituiertes Alkyoxy, wie Benzyl, Methyl, Äthyl usw., stehen, kann das Phosphoniumylid durch Umesterung der

2hf 25

entsprechenden Phosphoniumylide, in welchen R und R Phenyloxy sind, erhalten werden. Die Umesterung erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol bei Temperaturen von 20-80°C» für 15 Minuten bis 48 Stunden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Diphenyltri-n-butylphosphoranylidenmethylphosphonat

Eine Lösung aus 83,6 g (0,3 Mol) Diphenylchlormethylphosphonat. und 60,6 g (0,3 Mol) Tri-n-butylphosphin in 250 ecm Xylol wurde in einer trockenen Argonatmosphäre 2k Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dam wurde die iteaktionsmischung in Eiswasser abgekühlt und schied nach Animpfen weiße Kristalle ab. Diese wurden abfiltriert und mit Benzol, Äther gewaschen und luftgetrocknet; so erhielt man Tri-n-butyl-idiphenoxyphosphinylmethylJ-phosphoniumchlorid·

iiine Lösung aus 485 mg (l»0 Millimol) dieser Verbindung in 10 ecm Wasser wurde mit 2N-wässriger Natriumhydroxy&lösung behandelt, bis der pH-Wert der Lösung etwa 8 betrug. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man Diphenyl-tri-n-butylphosphoranylidenmethylphosphonat.

Diese Verbindung ist recht unstabil und sollte sofort verwendet werden; sie wird vorzugsweise in situ hergestellt.

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Be i-spiel 2

Dime thyltri-n-butylphosphoranylidenraethylphosphonat a ine Lösung aus 535 W, Tri~nbutyl-(diphenoxyphosphinylmethyl)-phosphoniumchlorid und 125 mg Kalium-tert.-butoxyd in 10 ecm trockenem Methanol wurde lü Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wurde die quantitative Gas/Flüssigkeits-Chromatographie der Reaktibnsmischung angewendet um festzustellen, wann die Umesterung, gemäß Bestimmung durch die Menge an freigesetztem Phenol, beendet war. Die erhaltene, Dimethyltri-n-butylphosphoranlidenmethylphosphonat enthaltende Lösung wurde unmittelbar verwendet.

B e i s pii e 1 3_

2',3'-O-Isopropylidennukleoside

Kine Suspenion aus 1 Millimol l-ß-D-ribo-Furanosyluracil in 15 ecm wasserfreiem Aceton wurde mit 1,5 ecm 2,2-Dinethoxypropan und dann mit 3OU mg Di-pnitrophenylhydrogenphosphat behandelt. Die Mischung wurde magnetisch bei Zimmertemperatur in einem dicht verschlossenen Kolben bis zur beendeten Lösung gerührt (1-2 Stunden) und dann weiter 3-5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Zum Neutralisieren der überschüssigen Säure wurde Triäthylamin zugefügt und die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft; so erhielt man l-(2,3-0-Isopropyliden-ß-D-ribo-furanosyl)-uracil, das durch direkte Kristallisation oder durchKolonnen- oder Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel weiter gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen 1-ß-D-ribo-furanosylpyrimidinbasen und 9-ß-D-ribo-Furanosylpurinbasen erhielt man die entsprechenden Verbindungen mit 2,3-O-Isopropylidengruppen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen die folgenden Verbindungen umfassen: Cytosin, 5-Bromuracil, 5-Bromcytosin, 5-Ghloruracil, 5-£hlorcytosin, 5-Joduracil, 5-Jodcytosin, S-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluor-

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methylcytosin, 5-Aminouracil, 5-Arainocytosin, 5^^ethylaminouracil, 5~M^ethylaminocytosin_T 6-Azauracil, 6-Azacytosin, Hypoxanthin, 7-Deazaadenin, 7-Deazaguanin, Adenin, Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, 2,6-Dimethylaminopurin, 2,6-Diaminopurin, 8-Azaadenin, Thioguanin, 2-Fluorad-enin und 8-Azaguanin.

Beispiel ^- . ■

O-Benzoylverbindungen

²ι67 g 9-ß-D-xylo-Furanosyladenin wurden in 75 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 3,0 g ^-Monomethoxytritylchlorid bei Zimmertemperatur 2 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter heftigem Rühren in einen Über-

schuß Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung dann 3 Mal mit je 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die verinigten Äthylacetatextrakte wurden über Magensiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergaben rohes 9-/5-0-(^-Monomethoxytrityl)-p-D-xylo-furanosyi7-adenin, das durch Kolonnenchromatogrpahie auf Kieselsäuregel weiter gereinigt werden kann. Dann wurden 2,5 g dieser Verbindung in 20 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 3 can Benzyolchlorid behandelt. Die dicht vershhlossene Mischung wurde -6 Stunden in der Dunkelheit bei Zimmertemperatur gehalten und dann in 500 ecm Eüswasser unter heftigem Rühren eingegossen. Die Wassermischung wurde 3 Mal mit je ecm Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat ge- W

trockne und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 9-/2,3-Di-0~ben&oyl-5-(ⁱf-monomethoxytrityl)-ß-D-xylo-furanosyl/-N -benzoyladenin zusammen mit etwas Teträbenzylverbindung. Die letztgenannte Mischung wurde nicht weiter gereinigt sondsoi sofort in 50 ecm 8Q-$iger Essigsäure gelöst und die Losung 5 Stunden 'bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde- die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand als Chloroformlösung auf eine Kieselsäuregelkolonne aufgebracht. Die Fluierung der Kolonne mit einem Gradienten von Chloroform auf 15 ⁽h Methanol in Chloroform ergab nach Pool'-n. um! Eindampfen der entsprechenden Frakti^ngngctas g-^^.g-^^-O-benzcyl-u-D-xylo-furanosyl)-

ORfGiNAL

N -benzoyladenin.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit 1-ß-D-xylo-Furanosylpyrimidinbasen und anderen 9-i3-D-xylo-Furanosylpurinbasen, 1-ß-D-arabino-furanosylpyrimidinbasen, 9-ß-D-arabino-Furanosylpurinbasen, l-(2-Deoxy-ß-D-ribo-furanosyl)-pyrimidinbasen, 9-(2-Deoxy-ß-D-ribo-furanosyl)— purinbasen, l-(2-Deoxy-ß-D-xylo-furanosyl)-pyriraidinbasen, 9-(2-Deoxy-ß-D-xylo-furanosyl)-purinbasen, 5-Hydroxy-l-ß-D-ribo- fuEanosyluracil, l-(3-Deoxy-ß-D-ribo-furanosyl)-pyrimidinbasen und 9-( 3-Deoxy-ß-D-ribo-furanosyl)-purinbasen und unter Verwendung von ausreichend Benzoylchlorid zum Acylieren der reaktionsfähigen Gruppen erhielt man die entsprechenden Verbindungen mit schützenden O-Benzoyl- und N-B en zoylgruppen
Beispiel 5

!-(S-Dehydro-S-deoxy-E^-O-isopropyliden-S-diphenoxyphosphinylmethylenß-D-ribo-furanosyl)-pyrimidinbasen

Zu einer Lösung aus 10 Millimol l-(2,3-lsopropyliden-ß-D-ribo-furanosyl)-uracil in 25 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoyd wurden 6,2 g (30 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimind, 0,8 ecm (10 Millimol) Pyridin und 0,4 ecm (5 Millimol) Trifluoressigsäure zugefügt· Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden bei 25°ü. stehen gelassen; während dieser Zeit fiel Dicyclohexylharnstoff von der Lösung aus. Nach beendeter Reaktion wurde der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit einigen Anteilen frischem wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gewaschen, worauf da3 vereinigte; Filtrat und Waschmaterial !-(2,3-O-Isopropyliden-ß-D-ribo-dialdopentofuranosyl)-uracil enthielt.

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Zu dem mit dem Waschmaterial kombinierten FiItrat wurden 5»O8 g (10 Millimol) Diphenyltriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat zugegeben und die erhaltene Mischung 1(5 Stunden bei 37 C. stehen gelassen. Dann wurden 20 ecm Äthylacetat zugefügt und die organische Phase 3 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man ein blaid gelbes Öl erhielt. Eine Lösung dieses Öles in Chloroform wurde auf 8 1 m χ 20 cm Glasplatten, die mit einer 1,3 ram Schicht von Kieselsäure überzogen waren, Chromatographiert. Die Entwicklung mit Äthylacetat ergab zwei UV absorbierende Hauptbänder. Die iCluierung eines Bandes ergab Triphenylphosphinoxyd und die des anderen lieferte eine Mischung des trans-Isomeren und einer geringen Menge des cis-lsomeren von l-(5-(D.ehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-uracil. Das re ine träns-Isomere kann durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan-Mischungen erhalten werden.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit anderen l-(2,3-£>-lsopropylideniJ-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen erhielt man die entsprechenden trans- und cis-l-CS-Dehydro-S-deoxy^^-O-isopropyliden-S-diphenoxyphosphinylmethyleiWiS-Ü-ribofuranosylJ-pyriinidinbasen; dabei umfassen die Pyrimidinbasen: Cytosin, 5-Bromuracil, 5-üromcytosin, 5-Chloruracil, 5-Chlorcytosin, 5-Joduracil, 5-Jodcytosin, 5-Fluoruracil, 5-^luorcytosin, Thymin, 5-M£nylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluormethylcytosin, 5-Aminouracil, 5-Aminocytosin, 5-Methylaminouraeil, 5-Wethylaminocytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin und 6-Azathymin.

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b e i .s ρ i e 1 6.

9-(5-^eiiydro-5-deoxy-2,3-U-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethyleni3-D-ribof uranosyl) -pur inbasen

Wurden am Verfahren von Beispiel 5 die l-(2,3-ü-Isopropyliden-ß-I)-ribofuranosyl)~p.yrimidinbasen durch 9-(2,3-0-Isopropyliden-i3-D-ribofuranosyl)-purinbasen ersetzt, so erhielt man die entsprechenden trans- und cis-9-(5-üehydro-5-deoxy-2_t3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmathylen-ld-ü-ribofuranosyl)-purinbasen, wobei die Furinbasen umfassen: Hypxanthin, 7-Deazaadenin, ?-Deazaguanin, Adenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, 2,6-Dimethylaminopurin, 2,6-Diaminopurin, 8-Azaadenin, Thiguanin, 2-Fluoradenin und 8_TAzaguanin.
Beispiel 2.

l-(2,3-Di-0-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyleni3-D-ribofuranosyl)-5-benzoyloxyuracil

Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 5 mit l-(2,3-^i-0-benzoyl-5-deoxy-l3-D-ribofuranosyl)-5-benzoyloxyuracil erhielt man trans- und cis-1-(2,3—üi-Ü-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-5-benzoyloxyuracil.
Beispiel 8

l-( 2,3-Di-ü-benzoyl-5-dehydro -5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-i3-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-( 2,3-üi-0-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxyphos phinylmethyl en-i3-D-xylof uranosyl) -pur inbasen

Durch Wiederholung von Beispiel 5 mit l-(2_t3-Di-O-benzoyl-i3-JJ-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Di-0-benzoyl-i3-ü-xylofuranosyl)-purinbasen erhielt man die entsprechenden trans- und cis-l-(2,3-üi-o-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphonoxyphosphinylmethylen-l3-D-xylof uranosyl)-pyrimidinbasen und 9-( 2,3-Di-ü-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxy phos phinylmethylen-ü-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Pur inbasen umfassen:

009838/224 5

Ll ί\.

Uracil, ^ -Benzoylcytosin, 5-^1^0ruracil, N -Benzoyl-5-fliiorcytosin, Thymin/

ir 6

X -Benzoyl-S-methylcytosin, Hypoxanthin, N -Benzoyladenin, o-Diraethylamino-

2 2

purin, 6-Ghlorpurin, N -Benzoylguanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin und N-Benzoylthioguaninο
Beispiel 9

l-(2,3-Di-P-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-diphenoxyphosphinylinethylen-ß-D-arabinofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9t(2,3-Di-0-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-arabinofuranosyl)^r-puriribasen

Durch Wiederholung von Beispiel 5 mit l-(2,3-Di-0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Di-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-purinbasen erhielt man die entsprechenden l-(2,3-Di-0-benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxypho sphinylmethylen-ß-D-arabinofurano syl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Di-0-benzoyl-5-dehydro-S-deoxy-S-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-arabinofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen umfassen: Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-Flüoruracil, N -Benzoyl-5-fluorcytosin, Thymin, N -Benzoyl-5-methylcytosin, 5-TrifIuormethy3üracil, N -Benzoyl-5-tri-

k 6

fluormethylcytosin, 6-Azauracil, N -Benzoyl-o-äzacytosin, Hypoxanthin, N-

2 2

Benzoyladenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, N -Benzoylguanin und N-Benzoylthioguanir ,

Beispiel ' 10 ·

i-( 3-ü-Ben isoyl-5-dehydro-2 ,S-dideoxy-S-diphenoxyphosphinylmethylen.-ii-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-ⁱ-(3-0-Benzöyl-5-dehydro-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen

Durch Wiederholung von Beispiel 5 mit l-('3-0-Benzoyl-2-deoxy-ß-D-ribofuranosyl') -pyrimidinbasen und 9-(3-0-Benzoyl-2-deoxy-ß*D-ribof urano syl) -purinbasen erhielt man die entsprechenden l-(3-0-BenZOyl-5-dehydro-2_f5-'.dideoxy-5-d.iphenoxyphosphinylmethylen-id-D-ribof uranosyl)-pyrimidinbasen und -9-(-3-;0;-Bpnzoyl-5-(iehyaro,-2, i-dideoxy-^-diphenoxyphosphiny Ime thy len-ß-D-riboi'uranpsyl) -purin- .

009838/22AS .:

iVKJcn, in welchen die l'yrimidin- und Purinbason umfassen: Uracil, i» cytosin, ^''luorumoil, N -Bonzoyl-^-fluorcytosJn, Thymin, 5-'i'r if luormethyluracvl, N -Benzoyl-^-trifluormotliylcytosin, b-Azauracil, h -Benzoyl-6-azacytosin, o~Azathyrain, Hypoxanthin, H -bon zoy laden in, 6-Dimethylarninopurin, o-(Jhlorpurin, N^-Benzoy!guanin, .Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, N -Benzoyl-8-azaadenin und Ai^-Benzoylthioquanin.

I^; e i π η ί ο 1 11

1 -(3-0-Benzoyl-5-clehydro--2 ,'i-tiideoxy-S-diphenoxyiihosphinylmethyleni3-D-xylofuranosyl)-pyrimidinba.'jen und 9-( 3-0-Benzoyl-5-dehydro-2,5-dideoxy-')-di phono xyphosphinylniettiylen-J3-Ü-xylofurano syl) -purinbasen

Jjurch Wioderholun/i von Beispiel 5 mit l-(3-0-Ben;'.oyl-2-deoxy-U-L)-xylofurano.\7l·)-jyrimidinbasen und 9-( '3"O-Beni:oyl-2~deoxy-i3-D-xylof uranosyl) -purinbasen erhielt man die entsprechenden l-(3-0-Benzoyl-5-dehydro-2,5^t-dideoxy-.5-aaphenoxyphosphinylj7ietlij^rlen-ß-D-xylofuranosyl)-pyriraidinbasen und 9-(3~0-nenzoyl-5-dehydro-2,5-dideoxy-5-diphen ox yphos}3hir\ylmeüiylen-ß-D-xylof uranosyl )-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Thymin und N Benzoyladenin umfassen«
Beispiel 12

1 -(2-0-Ben zoy 1-5-de hydro -3,5 -dideoxy-5-diphenoxy pho sphinylm ethylen-id-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2-Ü-Benzoyl-5-dehydro-3»5-^ciideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-i3-D-ribof uranosyl)-purinbasen

Durch Wiederholung von Beispiel 5 mit l-(2-0-Benzoyl-3-deoxy-ß-D-ribofuranosyl) -pyrimidinbasen und 9-( 2-0-Benzyl-3-deoxy-i3-D-ribofuranosyl) -purinbasen erhielt man die entsprechenden l-(2-0-Benzoyl-5-dehydro-3,5-di<ieoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2-O-Benzoyl-5-dehydro-3,5-dideoxy-5-diphenoxyi)hosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl) -purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen umfassen: Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-Bromuracil, N -Benzoyl-5-bromcytosin, 5-Chloururacil,

009838/2245

BAD ORIGINAL

λ -Bonzoyl-5-chlorcytosin, 3-Joduracil, N -Bcnzoyl-^-jodcytosia, 5-*'luoruräcil, A^/T-Barisoyl-5-i*luorcytosin, Thymin, N -Benzoyl-5-methylcytosin, 5-Aminouraeil, λ -Benaoyl^-^ninocytosin, 5-Methylaminouracil, N -Benzoyl-S-fliethylamino- ■ cytosin, 5-i^}enzoyloxyuracil, Hypoxanthin, N -Benzoyladenin, 6-Diraethylaraino-

purin» 6-Ghlorpurin, N -Benzoylguanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin und 2,6-Di-(benzojrlanino.) -purin .
Beispiel I^

l-( 5-Dehydro-2,3, S-trideoxy-S-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-öehydro-2,3»5-trideoxy-5-diphenoxyphosphinyliuethylen-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen

Durch "wiederholung von Beispiel 5 mit l-(2,3-Dideoxy-ß-i)-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Dideoxy-ß-D-ribofuranosyl)~purinbasen erhxelt man die entsprechenden l-(5-Dehydro-2,3,S-trideoxy-S-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-Dehydro-2,3-5-trideoxy-5~diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribo.-fuanosyl)—-puuinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, 5-Fluoruracil, Cytosin, Thymin und Adenin umfassen.

Beispiel 1Λ "

wurde im Verfahren von Beispiel 5 das Diphenyltriphenylphosphoranylidenraethylphosphonat durch Dibenzyltriphenylphosphoranylidenraethylphosphonat, DiäthyltriphenylphQSphoranylidenraethylphosphonat, Diallyltriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat, Triphenylphosphoranylidenraethylphospho'nodimorpholidat, Triphenylphosphoranylidenmethylphosphonodipiperidat, N,M,N¹,N·-Tetramethyl triphenylphosphoranylidenmethylphosphonodiamin, S.S-Diäthyltriphenylphosphoranylidenmethyldithiophosphonat und SjS-Diphenyltriphenylphosphoranylidenmethyldithiophosphonat ersetzt, so erhielt man das entsprechende !-(^-Dehydro-S-deO'xy^^-ü-isopropyliden-S-dibenzyloxyphosphinylmethylen-ß-D-r ibof uranosyl) -urae il, 1 - (5-L)ehydro-5-deoxy-2 ₁ 3-0- isopro iyliden-5-diä tho xyphosphonylmethylen-Ü-D-riboiuriinosyl)-uracil, l-(5^Üehydro-5-deoxy-2,3-0-

009838/2246 , -

isoprapyliden-5-diaIlyloxyphospninyliJiethylen-ia-D-ribofuranosyl)-uraciI, l_(5_jjenydro-5-deoxy-2_t3-0-isopropyliden-5-dimorpholinophosphinyljnethylen- :3-D-riboi'uranosyl)-uracil, l-(5-Öehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-ciipiperidinophos phinyinothylen-o-D-rlbofuranosyl) -urac il, l-/5-öehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-bis-(dimethylamino)phosphitiylniethylen-id-D-ribofurariosyl/ -urac il, 1 -£5-Dehydro-5-deoxy-2 „ 3-0- isopropyliden-5-di-( äthy It hio) phosphinylmethylen-U-D-ribofuranosylZ-uracil und l-/5-Dehydro-5-deoxy-2,3-Ü-isopropyliden-5-di(phenylthio)-phosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosylJ-uracil. Beispiel 15_

9_( 5-Dehydro-5-deoxy-2₁3-0-isoproiylMen-5-diphenoxyphosp-hinylmethyleniJ-D-ribof uranosyl) -hypoxanthin

!Sine Lösung aus 308 rag 9-(2,3-0-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin, 0,62 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,08 ecm Pyridin und 0_f0*l· ecm Trifluoressigsäure in 2,5 ecm Dimethylsulfoxyd wurde bei Zinmertemperatiir 5 Stunden stehen gelassen. Der ausfallende Dicy&ohexylharnstoff wurde abf iltriert und 3 Mal mit je 3 ecm Dimethylsulfoxyd gewaschen. Zu dem das 9-(2_t3-O-Isopropylideni3-D-ribo-dialdopentofuranosyl)-hypoxanthin enthaltenden, kombinierten Filtrat und Waschraaterial wurde eine Lösung aus 535 mg Tri-n-butyl-(diphenoxyphosphinylmethyl)-phosphoniumchlorid und 125 mg Kalium-tert.-butoxyd in 3 ecm Dimethylsulfoxyd zugegeben. Diese Lösung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gäassen und dann in 75 ecm Wasser gegossen; das erhaltene Öl wurde erneut durch Zugabe von 75 ecm Athylacetat gelöst. Zur Mischung wurden 2όΰ mg Oxalsäuredihydrat zugegeben und nach 30 Minuten weiterer Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit zwei weiteren Anteilen Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserwaschmaterialien wurden mit 50 ecm Athylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatachichten über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trecke eingedampft; so erhielt man 0,93 K eines öliges itücKstand.es, der mit oinor 1 m χ 20 cm

009838/2245 BAD ORIGINAL

Aiesolsäurcgel-Präparierplatte von 1,3 nun Dicke und Entwicklung in Isopropanol/Ghloroforra (1:9) gereinigt wurde und 0,4-5 g eines Sirups ergab, dor nach Üv-1 kr is tall isation aus Benzol das 9-(5-Dehydro-5-deoxy-2,3-0-isoprooyliden-5-dipäenqxyphosphinylinet3iylen-ß-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin lieferte. H e i s ρ i el _t l6 -'___ ; . -

9-( 5-2ehydrq-_>5-deoxy-2 ,^-O-isoprOpyliden-S-diraethoxyphosphinylmethyleni3-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin

Zu einer Lösung aus 1 Millimol ^.-^^-O-lsopropyliden-ß-D-ribo-dialdopentofuranosyl)-hypaxanthin in Dimethylsulfoxyd (hergestellt in situ gemäß Beispiel 15) wurde eine Lösung aus 1 Millimol Dime.thyltri-n-butylphosphoranylidenmethy 1-phosphonat in lü ecm Methanol zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsrcischung in'75 ecm Wasser gegossen und ergab ein Ql_r das.durch Zugabe-von 73 ■ ecm Äthylacetat erneut gelöst wurde» 260 mg Öxalsäuredihydrat wurden zur fti-schung zugegeben, und nach 30 Minuten wurde weiterer Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 2 weiteren Anteilen wasser gewaschen. Die vereinigten toasserwaschmaterialien wurden mit 50 ecm Äthylacetat extrahiert und-die vereinigten ÄthyIacetatschichten über Magnesiumsulfat getrocknet.und zur Trockne eingedampft. So erhielt man einen öligen Rückstand, der gemäß Beispiel 15 gereinigt wurde und das 9-(5-Dehydro-5-deOxy-2,3-0-isopropyliden-5-dimethoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin enthielt.
Beispiel 1?

9-( 5-Uehydro-5-deoxy-2,3-Ö-isopropyliden-5-diphenoxyphoshiny■lJonethy lenß-D-ribofuranoyl)-6-mercaptopurin

600 mg 6-Chlor-9-(5-dehydro-5-deoxy-2,3-y-isD propyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-pürin und 100 mg Thioharnstoff wurden in 8 ecm abs. Äthanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Zu diesem.Zeitpunkt zeigte die Dünnschichtchromatographie die Bildung eines hauptsächlichen,

0.09838/2245 -

BAD ORIGINAL

sich ctwa.'j langsamer bewegenden Produktes. Die Mischung wurde zur I'rocKne eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und wasser geteilt. Chromatographie der Chloroformlösung auf Kieselsäure ergab das 9-(5-^ehydro- ;3-deoxy-2,3-ü-isopropylidon-5-diphenoxyphosphinylmethylon-ü-iJ-ribof uranosyl)-6-merc.aptopurin.

Wurde im obigen Verfahren das o-Chlor-9-(5-dehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-purin durch die Produkte von Beispiel 8, 9» 10 und 12 mit 6-(Jhlorpurin-9-ylgruppen ersetzt, no erhielt man das entsprechende 9-(2,3-0-Benzoyl-5-dehydro-5-deoxy-5~ diphonoxypha:;phinyimethylen-i3-D-xylof uranosyl)-6-mercaptopurin, 9-(2, [i-Ux-O-benzoyl-^-dehydro-i-deoxy^-diphenoxyphosphinylmethylen-iB-JJ-arabino-furanosyl)-o-mercaptopurin, 9-(3-0-Benzoyl-5-dehydro-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylen-13-D-ribofuranosyl)-6-mercaptopurin und 9-( 2-0-Benzoyl-5-dehydro-315-<iideoxy-5-diphenoxyphOsphinylmethylen-i3-D-ribof urano syl)-6-mercaptopurin <,
Beispiel 18

y-(5-Ü6hydro-5-deoxy-2_l3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinyImethylenid-D-ribofuranosyl)-6-methylmercaptopurin

6üO mg 6-Chlor-9-(5-dehydro-5-deoxy-2,3-ü-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-l3-D-ribofuranosyl)-purin und 100 mg Thioharnstoff wurden in 8 ecm abs. Äthanol gelöst und 1 Stunde zum RückfluiB erhitzt. Es wurde 1 ecm Methyljodid zugefügt und die Mischung k- Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei verdünntes methanolisches Natriumhydroxyd zugefügt wurde, um einen leicht alkalischen pH-Wert aufrechtzuerhalten. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Hückstadd zwischen Chloroform und Wasser geteilt. Chromatographie der Chloroformphase auf Kieselsäure ergab das 9-(5-Dehydro-5-deoxy-2 ,3-0-i.'3opropyliden-5-diphenQxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-6-met hylmercaptapurin.

00 9-8 38/2246

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"Durch wiederholung des obigen Verfahren mit den Produkten von Beispiel 8, 9» lü und 12 mit der o-Chlorpurin-9-ylgruppe anstelle von 6-Chlor-9-(5-dehydro- >deoxy-2,3-Q-isopro fyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-purin erhielt man die folgenden Verbindungen:

y_( 5-i)ehydro-5-deoxy-2,3-di-0-benzoyl-5-diphenoxyphospninylmethyleni3-D-xyiofuranosyl)-6-methylmercaptopurin ' ·

9-(2,3-Di-0-ben2oly-5-dehydro-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethylenß-D-arabinofuranosyl)-6-methylmercaptopurin

9-(3-U-Benzoyl-5-dehydro-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyleni'3-D-ribof uranosyl) -6-methylitiercaptopurin und

9-( 2-Ü-Benzoyl-5-dehydro-3,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmeth,ylenid-D-ribof uranosyl) -6-methylmercapto purin.

Beispiel 1£ ■

5-Dehydro-5-deoxy-dibenzyloxyphosphinylmethylen-verbindungen ι ine Lösung aus 5,12 g (lOiHillimol) l-(5-L>ehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphqsphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl·)-uracil in 50 ecm Dimethylsulfoxyd wurde bei Zimmertemperatur schnell zu einer Lösung aus 2,0 g (42 Mil'limol) Natriumhydrid- (50-'/oige Dispersion in Mineralöl) in 20 ecm Benzylalkohol und 20 ecm Dimethylsulfoxyd zugefügt. Nach 5 Minuten wurde die gelbe Lösung in 250 ecm Wasser, die 3 ecm Eisessig enthielten, gegossen.

Die erhaltene Suspension wurde 3 Mal mit je 200 ecm Athylacetat extrahiert ^

und die vereinigten Extrakte mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann,mit wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, f-iltriert und zur Trockne eingedampft und ergab ein gelbes Öl. Dann wurde eine Lösung dieses üles in 25 ecm Chloroform am Kopf einer 35 x ^i5 cm Kieaelsäuregelkolonne eingeführt. Die Entwicklung der Kolonne mit Chloroform und Athylacetat und an schließend ο Eluierung mit sich erhöhenden Mengen

rtetnanol in Athylacetat ergab das l-(5-iJel'iydro-5-dooxy-2|₎3-0-~.isopropyliden- ^-dibonzyloxyphosphinylmethylen~ß-D-ribofuranosyl)-uracil.

• ■ · : 009838 / 22 45 "^r *

BAD ORIGINAL

- 3ö -

Durch 'wiederholung dieses Verfahrens mit den anderen Produkten von Beispiel 5-l'j erhielt man die entsprechenden 5-üehydro-5-deoxy-5-ciibenzyloxyphosphinylmethylenverbindungen, wobei die 5-Diphenoxyphosphinylmethylgruppe jeder Vermit einem teilweisen Verlust an Ü-Benzoylgruppen in die entsprechende 5-Dibenzyloxyphosphiny!methylengruppe umgewandelt wurde»

Diese Verbindungen können durch Behandlung mit methärd-ischem Ammoniak zur Entfernung der O-Benzoyl- und N-Benzoylgruppen vollständig deacyliert werden und bilden z.B. l-(5-Dehydro-5-deoxy-5-dibenzyloxyphosphinylmethylen-i3-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(S-JUehydro-S-deoxy-S-dibenzyloxyphosphinylmethylen-i3-ü-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Cytosin, 5-^'luoruracil, 5-^luorcytosin, Thymin, 5-^ethylcytosin, Hypoxanthin, Adenin, 6-üimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin und Thioguanin umfassen, sowie l-(5-üehydro-2,5-dideoxy-5-dibenzyloxyphosphinylmethylen-i3-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-öehydro-2,5-dideoxy-5-dd.benzyloxyphosphinylmethylen-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin— und Purinbasen Uracil, Thymin und Adenin umfassen.

Beispiel 20

5-Dehydro-5-deoxy-5-di-(niedriK)-alkoxyphosphinylmethylenverb3ndungen

Durch Wiederholung von Beispiel 19 mit Äthanol anstelle von Benzylalkohol erhielt man l-(5-Dehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyli-den-5-diäthoxyphosphinylmethylen-U-D-ribofuranosyl)-uracil.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung anderer niedriger aliphaLiücher Alkohole) anstelle von Äthanol erhielt man die entsprechenden !j-iJi-CnioilrifO-alkoxytihosphinylmethylverbindungen, wobei die 5-D!phenoxyphosphiny!methylengruppe jodor Verbindung in eine 5-üi-(niedrig)-alkoxyphosphinylinythyicrigruppe umgewandelt ist, wie. z.B.

00983872245 bad original

2003834

l_(5-Dehydro-5-deox,y-2_f3-0-isopropyliden-5-dimethoxyphosphinylmethylen-ß-

D-ricoi* uranosyl)-uracil,

ro-5-deoxy-2,3-Q-isopropyliden-5-di-n-propyloxyphosphinyl-

methyIen~i3-D-ribof uranosyl)-uracil,

l-( 5-Dehydro-'5-deoxy-2 ,3-0-isopropyliden-5-di-(n-hexyloxy) -phosphinylmethylen-ß-D-ribof urano syl) -uracü,

Die Wiederholung des obigen Verfahrens mit den Produkten von Beispiel 5-13 ergab die entsprechenden 5-Dehydro-5-deoxy-5~di-(nie drig)-alkoxyphosphinylmethylenverbindungen, in welchen die Diphenoxyphosphiny!methylengruppe mit einem teilweisen Verlust an O-Benzoylgruppen, falls diese in der Ausgangs verbindung anwesend waren, jeweils in die entsprechende Di-(niedrig)-alkoxyphosphiny!methylengruppe umgewandelt wurde.

Beispiel 21

1-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphos phinylm ethyl-ß-D-r ibo-

furanosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-D^eoxy-2_l3-0-isopropyliden-^5-diphenoxy-

phosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pur inbasen

Zu einer Mischung aus 9 Millimol 9-(5-Dehydro-5-deoxy-2_t3~0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-adenin und 9»O g Kaliumazodicarboxylat (45 Millimol) in 135 ^ccm Pyridin wurden unter Rühren 5Λ g Eisessig (90 Millimol) zugefügt· Die gelbe Suspension wurde unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre 24· Stunden gerührt, dann wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft« Der gelbe Rückstand wurde zwischen 250 ecm Wasser und 250 ecm Äthylacetat geteilt und die Wasserphase weiter 2 Mal mit je 250 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 pcm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und ergaben einen blaß gelben Schaum. Dieser wurde in etwa 2ü ecm heißem Benzol gelöst und schied nach Abkühlen weiide Kristalle ab. Sie wurden gesammelt und lieferten das 9-(5-Depxy-2_t3-Q-

009838/22 45

- ko -

isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethy1-ß-D-ribofuranosyl)-adenin.

r,ine Wiederholung dieses Verfahrens mit den in Beispiel 5 hergestellten 1_(5_Dehydro-5-deoxy-2,3-0-1SOPrOPyIIdBn^-OiPhCnOXyPhO sphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen ergab die entsprechenden l-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylm ethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen, in welchen die Pyrimidinbasen umfassen: Cytosin, 5-B^r°rouracil, 5-Bromcytosin, 5-Ghloruracil, 5-Ghlorcytosin, 5-Joduracil, 5-Jodcytosin, 5-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluormethylcytosin, 5-Aminouracil, 5-Aminocytosin_t 5-Methylaminouracil, 5-M^ethylaminocytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin, 6-Azathymin und Uracl.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit dem Produkt von Beispiel 7 erhielt man l-(5-Deoxy-2 ^-Di-O-benzoy-^-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-5-benzoyloxyuracil.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit den in Beispiel 6, 1? und 18 hergestellten 9-(5-Dehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen erhielt man die entsprechenden 9-(5-" Deoxy-2,3-0- isopropyliden-S-diphenoxyphospbinylmethyl-iS-D-ribof uranosyl) purinbasen, in welchen die Purinbasen Hypoxanthin, 7-Deazaadenin, 7-Deazaguanin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, 2,6-Dimethylaminopurin, 2,6-Diaminopurin, 8-Azaadenin, Thioguanin, 8-Azaguanin, 6-Mercaptopurin und o-Methylmercaptopurin umfassen.

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Bei ;s pie! 22 ' '

l-( 2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxypho5phanylmethyl^;:-i3-D-xylo-

Ϊuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxy-

phosphinylmethyl-i3-D-xylof uranosyl)-purinbasen

Die Wiederholung von Beispiel 21 mit den Produkten von Beispiel 8, 17 und 18 ergab die entsprechenden l-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-/3-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Di-Ü-behzoyl-5-deoxy-5-diphenox-yphosphiny Im ethyl-ß-D-xylof uranosyl)-purinbasen in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen mit einem teilweisen Verlust an N-Benzoylgruppen umfassen: Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-FIuOrUTaCiI, N -Benzoyl-5-fluor-

k 6

cytosin, Thymin, N -Benzoyl-5-fliethylcytosin, Hypoxanthin, N -Benzoyladenin,

6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, N -Benzoylguanin, Xanthin, 2,6-Di-chlor-

purin, 6-Mercaptopurin, 6-Methylmercaptopurin und N -Benzoylthioguanin.

Beispiel 2^

l-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-.arabinoi'uranosyl) -pyrimidinbasen und 9-( 2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-id-D-arabinof uranosyl)-purinbasen

Durch Wiederholung von Beispiel 21 mit den Produkten von Beispiel 9, Y] und 18 erhielt man die entsprechenden l-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Di-O-benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxyphos phinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen mit einem gewissen Verlust an N-Benzylgruppen umfassen: Uracil, N -Benzoylcytosin, 5_TFluoruracil, N -Benzoyl-5-iluorcytosin, Thymin, N -Benzoyl-5-methylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, N -Berizoy-5-triiluormethylcytosin, 6-Azauracil, N -Benzoyl-6-azacytosin,

Hpyoxanthin, N -Benzoyladenin, 6-Dimethylamino-purin_s 6-Chlorpurin, N Bonzoylguanin, 6-Mercaptopurin, 6-Methylmercaptopurin und N -Benzoylthioguanin.

ORIQINAL' .009838/2245

- kz -.

B ei.spiel 2J£

1 - (3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylitiethyl-ß-D-ribo£urano syl) pyrimidinbasen und 9-(3-0-Benzoyl-2^-dideoxy^-diphenoxyphosphinylmethyli3-D-ribo£ uranosyl)-puringasen

Durch Wiederholung von Beispiel 21 mit den Produkten von Beispiel 10 erhielt man die entsprechenden l-(3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphQsphinylmethyl-13-D-ribofuranosyl) -pyrimidinbasen und 9- (3-0-Benzoyl-2₄5-dideoxy-5-diphenoxyphos ph inylmethyl-ß-D-ribof urano syl)-pur inbasen, wobei die Pyrimidin- und Purinbasen umfassen: Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-Fluoruracil, N -Benzoyl-5-fluorcytosin, Thymin, 5-Trifluormethyluracil, N -Benzoyl-5-trifluormethylcytosin, 6-Azauracil, N -Benzoyl-6-azacytosin, 6-Azathymin, Hypoxanthin, N -Benzoyladenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, N -Benzoylguanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, N -Benzoyl-8-azaadenin, 6-Mercaptopurin, 6-Methyl-

2
mercaptopurin und N -Benzoylthioguanin. Dabei tritt ein teilweiser Verlust an N-Benzoylgruppen auf.
Beispiel 2J>

l-(3-0-Benzoyl-2_t5-dideoxy-5-diphenoxyphosphiny3methyl-ß-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-13-D-xylof uranosyl) -purinbasen

Durch Wiederholung von Beispiel 21 mit den Produkten von Beispiel 11 erhielt man die entsprechenden l-(3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-I3-D-xylofuranosyl) -pyrimidinbasen und 9-( 3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbason mit einem teilweisen Verlust der N -Benzoylgruppen Uracil, Thymin und N -Benzoy laden in umfassen.

0098 3 8/7245

Beispiel 26

l-(2-0-Benzoyl-3»5-dideoxy-5-diphöioxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)- . pyrimidinbasen und 9-(2-0-Benzoyl-3_t5-dideoxy-5-diphenoxyphosphiny!methyl)-i3-D-ribof uranosyl)-purinbasen .

Durch Wiederholung von Beispiel 21 mit den Produkten von Beispiel 12, Y] und 18 erhielt man die entsprechenden l-(2-0-Benzoyl-3,5-dideoxy-5-diphenoxyphosphinyMethyl-i3-D-ribof uranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2-0-Benzoyl-3_t5-^dideoxy-5-diphenoxyphpsphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen_f in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen umfassen: Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-Brcmxiora.oll, N -Benzoyl-5-broracytosin, 5-Chloruracü, Ν -Benzoyl-S-chlorcytosin, 5-Jod- ■ u-racil, N -Benzoyl-5-jodcytosin, 5-Fluoruracil, N -Benzoyl-5-fluorcytosin,

\ kr ?

Thymin, N -Benzoyl-5-methylcytosin, 5-Benzoylaminouracil, N -Ben^yi-5-benzoyl-

h
amino cytosin, 5-^lethylaminouracil, N -Benzoyl^-methylaminocytosin, 5-Benzoyloxyuracil, Hypoxanthin, N -Benzoyladenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, N -Benzoylguanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, o^Mercaptopurin, 6-Methylmercaptopurjn und 2,6-Di-(benzoylamino)-piirin5 dabei tritt ein teilweiser Verlust an N-Benzoylgruppen auf.
Beispiel 2£

l-( 2,3»5-Trideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofurano.syl) -pyrimidin- . basen und 9-( 2,3»5-TrMeoxy-5-diphenoxyphosphinylmethy 1-ß-D-ribofuranosyl) purinbasen

Durch Wiederholung von Beispiel 21 mit den Produkten von Beispiel 13 erhielt man die entsprechenden l-(2_t3,5-Trideoxy-5-diphenoxyphoBphinylm6thyl-ß-D-r ibof uranosyl)-pyrimidinbasen und. 9-(2,3t5ⁱ-⁾Trideoxy-5-diphen-oXyphosphinylmethylß*D-ribofufanosyl)-purinj3asenj in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Cytosin, 5-Fluoruracil, Thymin und Adenin umfassen.

009838/2245

Beispiel 28

l-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diliydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-urac il

Eine Lösung aus 0,5^ g i-(5-Dehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-dibenzyloxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-uracil in 25 ecm Methanol wurde bei 25 C. in Anwesenheit von 200 mg eines vor-reduzierten, 5-i*igen Palladiumauf Bariumsulfat-Katalysators und unter einem leichten positiven Wasserstoffdruck 3 Stunden reduziert. Der Katalysator wurde durch Diatomeenerde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat und Waschmaterial wurden zur Trockne eingedampft (unter vermindertem Druck) und ergaben l-(5-Deoxy-2,3-O-isopropyliden-5-dihydroxyphosphinylme thyl-ß-D-ribofurano syl)-uracil.

Beispiel 29_

5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß<-D-xylof uranosyl- verbindungen.

Durch Wiederholung von Beispiel 28 mit anderen Produkten von Beispiel 19, die kein Brom oder Jod enthielten, erhielt man die entsprechenden Phosphonsäuren, wie ζ.B. l-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xyΙοί uranosyl)-py rim idinbasen und 9-(2,3-Di-0-benzoly-5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-Fluoruracil, N -Benzoyl-5-fluor-

L L·

cytosin, 5-Fluoruracil, N -Benzoyl-S-fluorcytoain, Thymin, N -Benzoyl-5-methylcytosin, Hypoxanthin, N -Benzoyladenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlor-

2 2

purin, N -Benzoylguanin, X.anthin, 2,6-Dichlorpurin und N -Benzoylthioguanin umfassen; l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen die unmittelbar oben genannten Verbindungen, jedoch ohne N-Benzoylgru^pen umfassen; l-(3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl) -pyriraidinbasen und 9-(3-O

009838/22 4 5

- v> - -. ■ ■ ■

Ben zoyl-2 _f 5-dideoxy-5-dihydroxyphosph inylmethyl-ß-D-xylof uranosyl) -purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Pur in basen Uracil, Thymin und N -Benzoyladenin umfassen; und l-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-i3-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin-und Purinbasen Uracil, Thymin und Adenin umfassen.

Beispiel 3_0

5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylme-thyl-ß-D-xylcfilranosyl-verbindungen.

Durch Wiederholung von Beispiel 19 mit den 5-Diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylof uranosylprodukten von Beispiel 22 und 25 zur Erzielung der entsprechenden 5-Üibenzyloxyphosphinylmethyl-ß-D-xylof uranosylverb in düngen und Wiederholung von Beispiel 28 mit den letztgenannten Verbindungen erhielt man die entsprechenden l-(2,3-Di-0-benzoy-5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylof uranosyl) -pyrimidinbasen und 9-( 2,3-Di-0-benzQä.-5-deoxy-5-dihydroxyphosphiny lme thyl-ß-D-xylof urano syl) -purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, N -Benzoylcytosin, 5-Fluoruracil, N -Benzoyl-5-fluorcytosin, Thymin, N -Benzoyl-^-methylcytosin, Hypoxanthin, N -Benzoyladeniri, 6-Di-

methylaminopurin, 6-Chlorpurin, N -Benzoylguanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin

2
und N -Benzoylthioguanin umfassen; und l-(3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(3-0-Benzoyl-2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in w-eichen die Pyrimidin-und Purinbasen Uracil, Thymin und N -Benzoyladenin umfassen.

B e I s ρ i e 1 Jl

l~(5_ij_eoKy-2,3"ü-isopropyliden~5-d.iphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und ^-(^-Beoxy-Zg^-O

l)-purinbasen

0098 3 8/2245

όine Lösung aus $12 mg (1 Millimol) l-(5-Dehydro-5-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylniethylenß-D-ribofuranosyl)-uracil in 30 ecm Methanol wurde bei 20 C. in Anwesenheit von 0,2 g eines vorreduzierten, 5-'Mg^en Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators und unter einem leichten positiven Wassers-toffdruck 2 Stunden hydriert; zu diesem Zeitpunkt hatte die Wasserstoffaufnahme den theoretischen Wert erreicht. Der Katalysator wurde durch Diatomeenerde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das verehigte Filtrat und Waschmaterial wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab l-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoχyphosphiny3methyl-ί3-D-ribofuranosyl)-uracil.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit den anderen, in Beispiel 5 herge- , stellten l-(5-Döhydro-5-deoxy-2,3-0-isopropylidean-5-diphenoxyphosphinylmethylen-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen erhielt man die entsprechenden 1 - (5-Deoxy-2,3-0- isopro pyliden -5-diphenoxyphosphinylme thyl-ß-D-r ibof urano sy I) · pyrimidinbasen, in welchen die Pyrimidinbasen Cytosin, 5- Chloruracil, 5-Chlorcytosin, 5-Fluoruracil, S-^luorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Trii'luormethylruacil, 5-Trifluormethylcytosin» 5-Aminouracil, 5-Aminocytosin, 5-Methylaminouracil, 5-Methylaminocytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin und 6-Azathymin umfassen.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit den in Beispiel 6 erhaltenen 9-(5-Dehydro-5-deoxy-2,'j-ü-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinyljnethylen-J3-ür.ibofuranosyl)-purinbasen erhielt man die entsprechenden 9~(5-^eoxy-2,3-0-UiO pro ι jy 1 id an-5-dipheno xy phu s ph inyliuo thy 1-iJ-D-r iboi'uranosy 1) - pur int>as on, in woJchtui die Purinbasen Hypoxanthin, ?-I)ea",'.aaüonin, 7-üoa.iaguanin, Adenin,

o-iJhlorpurin, üuaiiin» Ximbhin_f 2,6-iJichlorpurin, 2,6-•in, 2_>ti-Diaminopiu'in_J 8-Aaaadonm und B-Axaguanin umfassen.

no^- <«/ ^J?^s

200S834

Beispiel _3_2 ■ " "

S-Deoxy^-dibenzyloxyphosphihylraethyl-verbindungen .

Durch Wiederholung von Beispiel 19 mit l-(5-Deoxy-2,3-0-isoprppyiiden-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil erhielt man l-(5^Deoxy-

Die Wiederholung dieses Verfahrens mit den anderen gesättigten Produkten von Beispiel 21-27 lieferte die entsprechenden 5-Deoxy-5-dibenzyloxyphosphinyl methylverbindüngen, in welchen die 5-Diphenoxyphosphinylmethylgruppe jeweils mit einem teilweisen Verlust an Ö-Benzoylgruppen in die entsprechende 5-Dibenzylo3^phosphinylmethylgruppe umgewandelt wurde. ·

Beispiel 3_3_

5-Deoxy-5-di-(niedrig)-alkoxyphosphiny3iiiethyl-verbindungen

Durch Wiederholung von Beispiel 20 mit l-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil erhielt man das entsprechende l-(5-Deoxy-2_f3-0-isoproFyliden-5-diäthoxyphosphin-ylmethyl-ß-D-ribof urano syl) -urac il.

Wurde dieses Verfahren mit Äthanol und anderen niedrigen aliphatischen Alkoholen und mit den Produkten von Beispiel 21-27 wiederholt, so erhielt man die

entsprechenden 5-Deoxy-5-di-(niedrig)-alkoxyphosphinylmethy!verbindungen, in welchen die 5-Diphenoxyphoöphinylmethylgruppe jeweils mit einem teilweisen Verlust an O-Benzoylgruppen in die entsprechende S-Di-Cnie-drigJ-älkoxyphos-! phinyimethylgruppe umgewandelt wurde; wie z.B. 9*(5-Deoxy-2^3-.0-isoproHrliäen-5-diäthoxyphbsphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyi)-adenin.

ÖÖ983Ö/224I

- HQ -

B e j s ρ i e 1 3Jf

l-(5-üeoxy-5-diphenoxyphosphir\y\Lmethyl-ß-D-ribof uranosyl) -pyrimidin basen und 9-( 5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylme thyl-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen

tine Lösung aus 0,50 g l-(5-Deoxy-2,3-di-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil in 20 ecm 8O-/£iger Essigsäure wurde Z Stunden auf lüü G. erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und hinterließ einen Rückstand aus l-(5-Deoxy-5-diphenoxyph3ophinylmethyl-l3-D-ribofuranosyl)-uracil, das durch erneutes Lösen und Eindampfen aus mehreren Anteilen Äthanol gereinigt wurde.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit den anderen Produkten von Beispiel 15 erhielt man die entsprechenden l-(5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl) -pyrimidinbasen und 9-(5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen umfassen: Cytosin, 5-Bromuracil, 5-Bromcytosin, 5-ehloruracil, 5-Chlorcytosin, 5-Joduracil, 5-Jodcytosin, 5-FIuOrUTaCiI, 5-Fluorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluormethylcytosin, 5-Aminouracil, 5-Aminocytosin, 5-Msthylaminouracil, 5-Methylaminocytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin, 6-Azathymin, Hypoxanthin, 7-Deazaadenin, 7-Deazaguanin, Adenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Ghlorpuran, Guanin, Xanthan, 2,6-Dichlorpurin, 2,6-Dimethylaminopurin, 2,6-Diaminopurin, 8-Azaadenin, Thioguanin, 2-Fluoradenin und 8-Azaguanin.

Beispiel 25

5-Depxy-5-diphenoxyphosphinylmethylverbindungen

Eine Lösung aus 10 Millimol l-(2,3-0-Benzoyl-5-deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-iS-D-xylofuranosyl)-uracil in 50 ecm 95-$igen» Äthanol wurde mit 50 ecm einer 10-^igon Ammoniaklösung in 95-#igem Äthanol behandelt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und

009838/2245

der Rückstanc/zwischen 50 ecm Wasser und 50 ecm Clhloroform getollt; die Wasserphase wurde 3 Mal mit je 50 ecm Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne einged-ampft. Der-Rückstand wurde auf einer Kolonne von Kieselsäuregel chromatographiert, wobei zum Elüieren Methanol/Chloroform-Mischüngen verwendet wurden. Die das l-(5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-uracil enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Erzielung des Produktes unter vermindertem Druck eingedampft.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 22-27 erhielt man die entsprechenden:

1-(5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-pyrimidinbasen und' 9_( 5-Deoxy-*5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylof uranosyl) -purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, Xanthin, Adenin, 6-Dimethylamino.purin, 6-Chlorpurin, Guanin,^Xanthin, 2,6-Dichlorpurin und Thioguanin umfassen;

l-( 5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinof uranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-Deoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluörmethylcytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin, Hypoxanthin, Adenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin und Thioguanin umfassen;

l-(2,5-Dideoxy-5-diphenoxyphosphiny Im ethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(2,3-Dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Cytosin₉ 5-F-T-uoruracil, 5-Fluorcytosin_ä Thymin^ 5-T^ifluorniothyluracil_t 5~^ri¹rifluormethylcytosiri₉^ 6-AsauraoJl_s'o-Azacytösin^ 6-i\z»ith„yrairt₄ Hypoxanthin, Aden in ₉ d-Dimethylaißino«

ixn mid

Thioguanin umfassen;

l-(2_t4-Dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosiyl)-pyriniidinbasen und 9-(2,5-Dideoxy-5-diphenoxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrinüin- und Purinbasen Uracil, Thymin und Adenin umfassen; und

1 -(3»5-ßideoxy-5-dipnenoxyphosphiny]Jmethyl·ß-D-Γibofurano syl) -pyr imidinbasen und 9-( 3»5-Dideoxy-5-diphenoxyphosphinylraethyl-ß-D-ribofuranosyl) -purinbasen, in welchen die Pyriinidin- und Purinbasen Dracil, C-ytosin, 5-Bromuracil, .5-Bromcytosin, 5-CW-oruracil, 5-CM-orcytosin, 5-Joduracil, 5-Jodcytosin, 5-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin, Thyrain, 5-Methylcytosin, 5-Aminouracil, 5-Aminocytosin, 5-Methylaminouracil, 5-Wethylanincytosin, 5-Hydroxyuracil, Hypoxanthin, Adenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, 6-Mercaptc— purin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin und 2_t6-Diarainopurin umfassen. Beispiel 3_ό

l-( 5-Deoxy-2 ,^-O-isopropyliden-S-dihydroxyphosphinylmethyl-iS-D-ribo -

furanosyl) -pyrimidinbasen und 9 · (5-Deoxy-2 ₁ 3-O-isopropyliden-5-dihydroxy-

phosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purinbasen

Zu einer Lösung aus 0,25 Willimol l-(5-Deoxy-2_t3-0-isopropyliden-5-diphenoxyphosphinylmethyl-13-D-ribofuranosyl)-uracil in 10 ecm Dioxan und lü ecm Wasser wurde 1 ecm einer IN-wässrigen Lithiumhydroxydlösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 20 G. 3tehen gelassen, dann wurde sie durch Zugabe einoa sauren Jonenaustauscherharzes auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Nach Abfiltrieren des Rückstandes wurde das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, büne Lösung des so erhaltenen Rückstandes in 10 ecm Wasser wurde auf 1 m χ 20 cm Glasplatten chromatographiert, die mit 1,3 mm Snhicht mikrokristalliner Cellulose überzogen waren. Nach Entwickeln der Platte in <: hm.r 7: L:-; iüoprcv»>-uuioi: Ammu<H';:Tihydroi.vd:Wasi;3r-Lösiuigi;mittalirii-3ühunK wurde I ..: ':■/ ;:.,.;!"..;,:,->aa r ,: -r\,..: ,._t':'■;.. -> ; μ M ifi'«»JsJrt VtWl 0,'i blii 0,t» .lit ΐΝ.ιϋ;ΜΓ

eluiert. Nach Abdampf en des Wassers -unter vermindertem Druck erhielt man

l-(5-Deoxy-2,3-0-isopröpyliden-5-hydröxyphenoxyphosphinylmethyi-ß-D-ribofuranosyl)-uracil.

1 ecm einer Lösung aus 4O mg (0,1 Millimol) dieser Verbindung, 60 ml 0,Oi-M-w ässrigem Magnesiumchlorid, 40 /ul einer Lösung aus ICl· mg/ccm rohem Crotaleus Adamenteus Gift in 0,5ü-l'ris-(hydroxymethyl)-aminomethanpuffer bei einem pH-Wert von 8, 40 /ul eines lM-Tris-(hydroxymethyl)-aminomethanpuffers mit einem pH-Wert von & wurde 24 Stunden bei 37 G* bebrütet. Danach wurde die bebrütete Mischung mit 25 ecm Wasser verdünnt und auf einer 1,5 x 20 cm Kolonne, die 25 g Diäthylaminoäthylcellulose in der Bicarbonatfoim enthielt, chromatographiert. Die Kolonne vurde mit 200 ecm Wasser gewaschen und dann mit einem linearen.Gradienten (0,002-0,2M) wässrigem Triäthylarmoniumbicarbonat bei einem Ph-Wert von 7«5 eluiert. Die hauptsächliche DV-absorbierende Spitze wurde gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne ejngedampft und ergab das Triäthylammoniumsalz von l-(5-Deoxy-2_#3-0-isopropyliden-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil. _:

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel erhielt man die entsprechenden l-(5-Deöxy-2_t3-0-isopropyliden-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D«ribofuranosyl)-pyrimidin-basen und 9-(5-Deoxyr2,3*O-isopropyliden-5-dihydroxyphosphiny line thyl-ß-D-r ibof tiranosyl) -purinbasen, in welcneh'die PyrMidin- und Purinbasen Cytosin, 5-Bromüracü, 5-BromöytoSiIx₁ ^hloruracii, ^-Ghlöröytoaint 5-Jodüracil, 5-Jodcytosiii_# 5-Piüorüfacil, 5-Fluorcytosin,'Ühjtaihi 5-Methylcytösift,; 5-Trifiuormethylurä.cil, 5-irifluor- ' methy ley to β in, 5~Aminouracil_t 5-Aminocytosin,. 5^ethylamiriöüräöii, 54iethylaminocytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin, 6-Azathymin, Hypoxanthin,, 7-Deäzäadenin, 7-Deäzäguanini Adenin, o-ÜimethyläiJiinopürini 6-Ghlörpuriiit_f Gtiättift_#

Aanthin, 2_fb-Dichlorpurin, 2,6-Dimethylaminopurin, 2,6-Diaminopurin, 8-Azaadenin, Thioguanin, 2-Fluoradenin und 8-Azaguanin umfassen.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit l-(5-Deoxy-2,3-di-0-benzoyl-5-d iphenoxyphospinylmethyl-i3-D-ribofuranosyl)-5-benzoyloxyuracil erhielt man das entsprechende l-(5-Deoxy~5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-5-hydroxyurac il.

Beispiel 3.2

l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphiriylmethyl-ß-ü-arabinof uranosyl)-purinbasen

Durch Wiederholung von Beispiel j6 mit den Produkten von Beispiel 23 und Behandlung der 5-Benzyloxyhydroxyphosphinylmethyl-zwischenverbindungen mit 9N-wässrigem Ammoniumhydroxyd bei Zimmertemperatur über Nacht vor der Behandlung mit Grotaleus Adamanteus Gift erhielt man die entsprechenden l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphiny]jTiethyl-ß-D-arabinofuranosyl) -purinbasen, in welchen die Pyrimüin- und Purinbasen Uracil, Cytosin, 5-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin, Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluormethylcytosin, 6-Azauracil, 6-Azacytosin, Hypoxanthin, Adenin, 6-Dimethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin und Thioguanin umfassen.

Beispiel 3j3

l-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9ⁱ-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pur in basen

009838/2245

Durch Wiederholung von Beispiel J] mit den Produkten von Beispiel ?Λ erhielt man die entsprechenden l-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyli3-D-ribof urariosyl)-pyrimidinbasen und. 9-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyρhosphinyl-^ methyl-l3-D;-ribofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purine basen Uracil, Cytosin, 5-Fluoruracil, -5-FIuOrcytosin, Thymin, 5-Trifluormethyluracil, 5-Trifluormethylcytosin.i 6-Azauracil, 6-Azäcytosin", 6-Azathymin, Hypoxa-nthin, Adenin, 6-Dimethylaminopurän, 6-Chlorpurin, .Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, 6-Azaadenin und Thioguanin umfassen. B e - i s ρ ■ i e 1 39 . ■ ■_.-.-"

l-( 31 S-Dideoxy-S-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl) -pyrimidinbasen und 9-( 3»S-Dideoxy-S-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)- 'JJ purinbasen .

Durch Wiederholung von Beispiel 37 mit den Produkten von Beispiel 26 erhielt man die entsprechenden l-(3»5-Dideoxy-5-dihydroxyphösphinylmethylß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(3,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-i3-D-ribofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purin-' basen Uracil, Cytosin, 5-Broinuracil, 5-B^romcytosin, 5-Chloruracil, 5-Chlorcytosin, 5-Joduracil, 5-^odcytosin, 5-Fluoruracil, 5-^luorcytosinp Thymin, 5-Methylcytosin, 5-Aminouracil, 5-Aminocy tos in, .5-Methyla-niinouracil, 5-rMethylaminocytosin, 5-Hydroxyuracil, Hypoxanthin, Adenin, 6-Dijnethylamino- äk

purin, 6-Chlorpurin, 641ercaptopurin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin und 2,6-Diaminopurin umfassen.
B ei spiel ^O

i-( 2,3,5-Trideoxy-5-äihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribof urano syl) -pyrimidinbasen und 9-(2»3»5-Trideoxy-5-dihydröxyphesphinylmethyl-ß-D-ribofurano8yl)-purinbasen ' '

009838/224

_ 5Ί- -

Durch Wiederholung von Beispiel 36 mit den Produkten von Beispiel 27 erhielt man die entsprechenden l-(2,3,5-Trideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyli3-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-*(2,3,5-Trideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-l3-D-ribofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Uracil, Cytosin, 5-Fluoruracil, Thymin und Adenin umfassen. Beispiel kl

l-( 5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-robifuranosyl)-uracil

Kine Lösung aus 450 mg l-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-di-(äthylthio)-ptophinylmethyl-i3-D-ribofuranosyl)-uracil in 25 ecm 5o-$igem wässrigem Äthanol wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur mit 1 ecm 4N-Natriumhydroxydlösung in 5o-#igem wässrigem Äthanol behandelt. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit "Dowex 50" Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform auf 5 tiingestellt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und lieferte l-( 5-Deoxy-2,3.-0-isopropyliden-5-äthylthiohydrc>xyphosphinylmethyl-i3-Ü-ribofuranosyl)-uracil als Natriumsalz. Dieses wurde durch Ionenaustausch-Chromatographie auf einer Kolonne von "DEAE-Sephadex" unter Verwendung eines linearen Gradienten von Triäthylammoniumbicarbonat (0,005M bis 0,25M) gereinigt. Die entsprechenden UV-absorbierenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergaben das Triäthylammoniumsalz des Produktes. Die freie Säure erhält man, wenn man das obige Salz durch e-ine "Dowex 50" Kolonne in Wasserstofform hindurchleitet.

Kine Lösung aus 4O6 mg des Produktes in 20 ecm Wasser wurde bei Zimmertemperatur mit einer Lösung aus 850 mg Jod in 10 ecm 50-$igem wässrigem Aceton behandelt. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde der pH-Wert auf 8,5 eingestellt und die Reaktionsmischung auf eine "DEAE-Sephadex"-Kolonne in der bicarbonatform aufgebracht. Das Eluieren mit einem linearen Gradienten

009838/2245

- 55 - ■■■■'■

(O,005M bis 0,2m) Triäthylammoniumbicarbonat und anschließendes Eindampfen der entsprechenden UV-absorbierenden !'',raktionen ergab das Triäthylairrnoniumsaiz von i-(5-üöoxy-2,3-0-isopropyliden-5-dih.vdroxyphosphinylmethyl-B-U-ribofuranosyl)-uracil. ■

Beispiel H2 . - - ■

l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinyliethyl-i3-D-ribofuranosyl)-uracil . ' ' .

500 mg l-(5-Deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-dimorpholinophsophinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uraeil wurden in 50 ecm 80-#iger Essigsäure gelost und die Lösung 3 Stunden auf 100°C. erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und anschließendem wiederholtem gemeinsamen Abdampfen von Methanol aus dem Rückstand erhielt man l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphasphinylmethyl-ß~D-ribofuranosyl)-uracil, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann.

Beispiel h%

Eine Mischung aus 1,?6 g 9-(5-üeoxy-2,3-0-isopropyliden-5-diäthoxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-adenin und 1,8 g Natriumiodid in 10 äcm Dimethylformamid wurde 20 Stunden auf 150⁰C. erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 50 ecm Aceton zugefügt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit einigen Teilen Aceton gewaschen, dann in Wasser gelöst und durch eine Kolonne geleitet, die die freie Säureform eines lonenauetauscherharzes enthielt. Das so erhaltene saure Eluat wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und dann 4 Stunden auf 100°C. erhitzt} so erhielt man eine wässrige Lösung von 9-('5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-adenin. Zur Reinigung wurde der pH-Wert des Eluates mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt u nd die erhaltene Mischung auf eine 4·,0 χ ^iO cm Kolonne von Diäthylaminpathylcellulose in der Bicarbonatform unter Verwendung eines linearen Gradienten (0,002-0,2m) Triäthylammoniumbicarbonat als Eluant chromatographierti

009838/2245 , " '

So erhielt man das Triäthylammoniumsalz von 9-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-.L)-ribof uranosyl) -adenin.

Eine wässrige Lösung der letztgenannten Verbindung wurde durch eine Kolonne eines Kationenaustauscherharzes in der Säureform geleitet, und der pH-Wert des Üulates wurde durch tropfenweise Zugabe von wässriger Natriumhydroxylösung auf 8,5 eingestellt. Dann wurde das Eluat auf ein Volumen von etwa lü ecm konzentriert und zu 50 ecm Aceton zugegeben. So erhielt m-an das Nabriumsalz von 9~(5-D^Goxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl~ß-D-ribofuranosyl)-adenin als weiües Pulver.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel erhielt man die entsprechenden l-(5-üeoxy~5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-ßeoxy-5-dihydroxyphoephinylmethylß-D-ribofuranosyl)-purinbasen, wie z.B. l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethy1-ß-D-ribofuranosyl)-uracil oder die entsprechenden Triäthylammonium- oder Natriumsalze.
Beispiel ¥l·

l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribof uranosyl)-pyrimidinbasen und 9-( 5-Deoxy-5-d.ihydroxyphosphinyüinethyl-ß-D-ribofuranosyl) -purinbasen

Kine Lösung aus 350 mg l-(5-üeoxy-2,3-0-isopropyliden-5-dihydroxyphosphinylmethl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil und 20 ecm 50-^iger Essigsäure wurde 2 Stunden auf 100 C. erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und man erhielt als Rückstand l~(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylme thy 1-ß-D-ribof uranosyl)-uracil, das gemäß Beispiel 43 in sein Natriumsalz umgewandelt wurde.

009838/2245

Durch "wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel J6 und gegebenenfalls Reinigung des Produktes durch ein lonenaustauscherverfahrcn erhielt man die entsprechenden l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrimidinbasen und 9-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-l3-D-ribofuranosyl)-purinbasen, in welchen die Pyrimidin- und Purinbasen Cytosin, 5-Bromuracil, 5-Bromcytosin, 5-Chloruracil, 5-Chlorcytosin, 5-Joduracil, 5^Methylaminocytosin, 5-Azauracil, 6-Azacytosin, 6-Azathymin, Hypoxanthin, 7-Deazaadenin, 7-Deazaguanin, Adenin, 6-Diniethylaminopurin, 6-Chlorpurin, Guanin, Xanthin, 2,6-Dichlorpurin, 2,6-Dimethylaminopurin, 2,6-Diaminopurin, 8-Azaadenin, Thioguanin, 8-Azaguanin und 2-Fluoradenin umfassen. - ·

Beispiel k%

5-Kalogenuracilverbindungen

322 mg (1 MqI) l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-

uracil vmrden in einer Mischung aus 8 ecm Dioxan und 2,0 ecm Ü,5N-Salpeter-Brom in

säure gelöst und eine Lösung aus 240 mg (1,5 Millimol)/Tetrachlorkohlenstoff (2 ecm) zugefügt· Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wurde die Lösung u-nter Vakuum eingedampft und der Rückstand erneut gelöst.und erneut mehrere Male mit Äthanol eingedampft. Der endgültige Rückstand wurde in einem Mindest-■volumen Äthanol gelöst, und zur Ausfällung des 5-Brom-l-(5-deoxy-5"rdihydroxypnosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracils wurde Äther zugefügt.

Durch Wiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung von Chlor anstelle von Brom und Durchführung der Reaktion für 15 Minufcen bei 20 C. erhielt man das entsprechende 5-Chlor-l-( 5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von Jod anstelle von"Brom und Durchführung der Reaktion für 1 Stunde bei 10O⁰C, erhielt man das entsprechende l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylinethyl-ß-D-ribofuranosyl)-

00983 8/224 5 "

ÖRIÖINAL

5-,joduracil.

Durch Wiederholung der obigen Reaktionen mit:

l-( 5-JDeoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylof uranosyl) -uracil 1-(5-De oxy-5-d ihydroxypho sph inylmet hyl-i3-D-arabinof uranosyl)_u rac il l-( 2 ,S-Dideoxy^-dihydroxyphosphinylmethyl-iB-D-ribof uranosyl)-urac il l-( 2, 5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylrd;hyl-i3-D-xylof uranosyl) -uracil l-(3»5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphiylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil und 1 -(2,3»5-Trideoxy-5-dihydroxypho sphinylmethl-ß-D-ribofuranosyl) -uracil erhielt man die entsprechenden 5-Bromuracil-, 5-Chloruracil- und 5-Joduracilgruppen enthaltenden Verbindungen.

Beispiel ^6

5-Halogencytosinverbindungen

Durch Wiederholung von Beispiel ^5 niit:

l-( 5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethy 1-13-ü-ribof uranosyl) -cytos in 1_(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylraethyl-ß-D-xylofuranosyl)-cytosin l-(S-üeoxy-S-dihydroxyphosphinylmethyl-ü-D-arabinofuranosyl)-cytosin !-(^^-Dideoxy-S-dihydroxyphosr.phinylmethyl-ia-D-ribofuranosylJ-cytosin l-( 2, S-üideoxy-S-dihydroxyphosphinylraethyl-iS-D-xylof uranosyl) -cytos in l-(3,5-üideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-ü-riboi'uranosyl)-cytosin und l-(2,3,5-Trideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl~ß-D-ribofuranosyl)-cytosin erhielt man die entsprechenden, 5-Bromcytosin-, 5-Chlorcytosin- und 5-^odcytosingruppen enthaltenden Verbindungen.

Beispiel ¹Yl

5-Methylaminouracil- und 5-Atninouracilverbindungen 0,^g 5-Brom-l-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-i3~D-ribofuranosyl)-uracil (freie ijäureform) und wasserfreies Methylamin wurden in einer Bombe aue rostfreiem Stahl 18 Stunden zusammen auf 8O⁰C. erhitzt. Nach Abdampfen des

009838/2245

Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kolonne v-on "DEAE-Sephadex" unter Verwendung eines linearen Gradienten "(0-0,2M) Triäthylammoniumbicarbonat gereinigt. Nach dem"iiindampfen der vereinigten das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck und entfernung des restlichen Puffers durch wiederholtes Eindampfen mit Methanol wurdo der Rückstand in Wässer, das überschüssiges Bariumacetat . enthielt, gelöst, mitBariumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8,5 öingestellt und filtriert. Die Zugabe von 2 Vol. Äthanol zum Filtrat ergab. das Bariumsalz von l-CS-DeoXy-S-dihydraxyphosphinylmethyl-ii-D-ribofuranosyl)-5-methylamonouracii. Die Zugabe von 1 molaren Äquivalent Schwefel- ■: säure zur Lösung des Produktes liefert eine Lösung der freien Säure«

Wurde im obigen Verfahren das wasserfreie Methylamin durch wasserfreien Ammoniak ersetzt, so erhielt man das entsprechende 5-Amino-l-(:5-deoxy-5 -dihydroxypho sphinylmethl-ß-D-r ibofurano syl) ->urac il.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit ·

5-Brom-l-( 5-deoxy-5-dihydroxyphosphiniylinethyl-ß-D-xylof urano syl) -urac il 5-Brom-l -(5"deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-.D-arabinof urano syl) -

uracil

5-Bromri-(2_l5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylm.ethyl-ß-D-ribofuranosyl)-

uracü.

S-Brom-l-i^jS-dideoxy-S-dihydroxyphosphinyljjiethyl-ß-D-xylofuranosyl)-.. uracil

5-Brom-l-(3,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-Ü-ribofuranosyl)-

uracil"und

'5-Bromi-(2,3,5-trideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D'-ribofuranosyl)-

uracil

erhielt man die entsprechenden 5-Methylaminouracil- und 5-Aminouracilgruppen enthaltenden Verbindungen.

' 0098 38/2245 ■'·

- 6ο -

ti c 1 3 π i e 1 48

5-λethylaminocytosin- und 5-Aminocytosinverbindungen

Durch Wiederholung von Beispiel 47 mit:

5-Brom-l-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethy1-ß-D-ribofuranosyl)-cytosin 5-Brom-l-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphiny Im ethyl-ß-D-xylofuranosyl) -cytosin 5-Brom-l-( 2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylInethyl-ί3-D-ribofuranosyl)-cytosin 5-Brom-l-(2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-cytosin 5-Brom-l-(3»5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-ü-ribofuranosyl)-cytosin und 5-Brom-l-(2,3_f5-trideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-i3-D-ribofuranosyl)-cytosin erhielt man die entsprechenden 5-M^ethylaminocytosin- und 5-Aminocytosingruppen enthaltenden Verbindungen.

Beispiel 42 6-Dimethylaminopurinverbindungen

Durch Wiederholung \on Beispiel 47 mit Dimethylamin anstelle von Methylamin und mit:

ό -G hlo r-9 -(5-deoxy- 5 -dihydroxypho sph inylme thy 1-ß-D-r ibof ur ano syl) - pur in 6-Ghlor-9-(5-deoxy-5-dihydroxypho sphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purin 6-Chlor-9-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranösyl)-purin o-Ghlor-9-(2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofurano syl)-purin und 6-Chlor-9-(3t 5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinyImethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin aistelle von 5-Brom-l-(5-deoxy-5-dihydroxyphenylmethyl-ß-D-ribofuranasyl)-uracil erhielt man die entsprechenden, eine 6-Dimethylaminppuringruppe enthaltenden Verbindungen.

Beispiel ^O

2,6-Dimethylaminopurin- und 2,6-Diaminopurinverbindungen.

Durch Wiederholung von Beispiel 47 mit:

2,ö-Dichlor-9-(S-deoxy-S-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin 2,o-Dichlor-9-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purin 2,6-Dichlor-9-(2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofurano^jrl)-

009838/2245

- 61 purir. und

^,o-Dichlor-9-(3,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-ß-ribofuranD.s7])-purin erhielt man die entsprechenden, 2,6-Mmethylaminopurin- und 2,6-Diaminopuringruppen enthaltenden Verbindungen. .

B ο i s α i e 1 . 51
5-Hydroxyuracilverbindungen

Gesättigtes Bromwasser wurde zu einer wässrigen Losung des Dinatriumsalzes vor. i-(5--Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil (l Millimol) in 10 ecm Wasser eingetropft, bis die ,'blaß gelbe Farbe bestehen blieb. DieseVarbe wurde durch Belüftung entfernt, es wurden 5 ecm Pyridin zugegeben und die Lösung 3 Stunden auf 100 G. gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und die wässrige Lösung des Rückstandes in Wasser (10 ecm mit Bariumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7»5 eingestellt. Ks wurde eine Lösung von 2M-Bariumacetat (l ecm) zugefügt, ein wenig Niederschlag wurde abzentrit'ugiert, dann führte die Zugabe von 20 ecm Äthanol zur Ausfällung des Bariumsalzes von l-( 5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-5-hydroxyuracil. Nach mehrmaligem Waschen mit 60-$i"gem Äthanol wurde das Produkt unter Vakuum getrocknet.

Ais Alternatiwerfahren wurde 5-Brom-l-(S-deoxy-S-dihydroxyphosphinylmethyl- ;.i-D-ribofuranosyl)-uräcil mit wässrigem Natriumbicarbonat bei 100 C. unter Stickstoff 7 Stunden hydrolysiert und ergab l-(5-Deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-Ü-D-ribofuranosyl)-5-hydroxyuracil. ·

Durch Wiederholung des ersten Verfahrens mit:
i-( 5-freox.y-5-dihydroxyphosph:inylmethyl-ß-D-xylof uranosyl) -uracil l-( 5-Ileoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinόf uranosyl)-uracil x-(2,5-Dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil

BAD ORIGIN*¹- 009838/224 5

':.-(2, ;i-Uideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-l)-xylofuranosyl) -uracil --(3i?-^ideoxy-5-dihydroxyphosphinylraethyl-ß-D-ribofuranosyl)-uracil und l-\? ,3» ii-'J-'i' ideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribof uranosyl) -uracil oder nach dem Alternativverfahren Mit den 5-Bromuracilprodukten von Beispiel '■rj, erhielt man die entsprechenden, eine 5-Hydroxyuracilgruppe enthaltenden Verbindungen.
b ο i s ο i e 1 $2

o^iercaptopurin verbindungen
Durch Wiederholung Von Beispiel 1? mit:

o-Chlor-9-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin ™ 6-Chlor-9-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyl)-purin

6-Ghlor-9-(5-deoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-purin 6-ühlor-9-(2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphiny]methyl-ß-D-ribofuranQsyl)-pur in und ö-Chlor-9-( 315-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribof uranosyl) -purin und durch Reinigung der Produkte durch Ionenaustauscherchromatographie anstelle der Kieselsäurechromatographie erhielt man die entsprechenden Verbindungen mit o-Mercaptopuringruppen.
Beispiel ft3

6-Methylmercaptopurin verbindungen

™ Üurcn Wiederholung von Beispiel 18 mit:

o-Chlor-9-(S-deoxy-S-dihydroxyphosr-phinylmethyl-ß-D-ribofurano syl)-purin o-Ghlor^-Ci-deoxy-S-dihydroxyphosphinyliftethyl-ß-D-xylof uranosyl)-purin ö-Chlor-9-( 5-deoxy-5-dihydroxyphosphinyliiiethyl-U-D-arabinof urano syl) -purin ό-ΰhlo r-9-(2,5-dideoxy-5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosy1)-purin und

ü-C hlo r-9- (315-dideoxy-5-dihydroxyphosphin3änethyl-ß-ü-r ibof uranosyl) -pur in .'.α iteinigung der Produkte durch lonenaustauscharchromatographie anstelle /o.'i Kioaolüäurechromatographie erhielt man die entsprechenden Verbindungen

009838/2245

• - 63 -

nit o-Kethylmercaptopuringruppen.
Beispiel 5^^-

o-Hydroxylaminopurinverbindungen

0,4 g 6-^hlor-9-(5-deoxy--5-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin wurden in Äthanol, das überschüssiges Hydroxylamin enthielt, gelöst,und 12 stunden zum Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch lonenaustauscherchromatographie auf einer kolonne von "DKAK Sephadex" in dar Bicarbonatform und Eluieren mit einem Gradienten von Triäthy!ammoniumbicarbonat gereinigt. Die entsprechenden UV-absorbierenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde erneut merhere Haie mit Methanol eingedampft und ergab das Triäthylammoniumsalz von 9-(ⁱt'-Deoxy-5-dihydröxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-hydroxylaminopurin. Die freie Säure wird erhalten, wenn man diese Salz durch eine "JJowex 50" Kolonne in Wasserstofform leitet.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit:

o-Chlor-9- (S-deoxy-^-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-xylofuranosyr)-purin o-Chlor-9-(S-deoxy-^-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-arabinofuranosyl)-purin 6-Chlor-9-(2,S-dideoxy-S-dihydroxyphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin

und ' '

6-Chlor-9-(2,S-dideoxy-S-dihydroiSphosphinylmethyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin erhiolt man die entsprechenden Verbindungen mit einer 6-HydrDxylaminopurin-

gruppe. ; ·

BADORiGINAL 009 838 / 22 Ä 5

Claims (6)

1. tentansprüche Verbindungen der Formeln

   R~

   .PCH₀CH₀ ο ^R

   (D

   ^PCH₀CH₀ O R D 2, 2^ v^ ,

   (II)

   in welchen

   R für eine Pyrimidin- oder Purinbase und die üblichen hydroIysierbaren Acyl-

   derivate derselben steht;

   2 3 R und R bedeuten jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder übliche hydrolysierbare

   Kster desselben;

   2 3

   R und R zusammen sind eine Acetal- oder Ketalgruppe;

   R und R^J bedeuten jeweils -OH, -OR⁷, -SR , -N \ , -N 0 oder

   11 12

   -NR R , wjbei M für Viasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation

   9 10 steht, R und R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkenylmethyl , Aryl oder

   11 12 substituiertes Aryl bedeuten und R und R jeweils für niedrig Alkyl

   stenen; und

   009838/2245

   R , K und R jeweils Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben bedeuten. ■
2. 2.- Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I.
3. 3·- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Cytosin-

   2 3 ·*

   1-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.
4. 4.- Verbindungen nach Anspruch Z, dadurch gekennzeichnet, dai3 R für Uracil-

   2 3

   1-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   5·- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Thymin-

   2 3

   1-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeut en.

   • 1 ■ ■ ' ^

   6,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,^ daß R für Adenin-

   2 3 * "

   9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   7·- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Guanin-

   2 3 '

   9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   8.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Cytosin-

   1-yl steht, R Wasserstoff und 'tr Hydroxy bedeutet.

   9.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Uracil-

   2 3

   1-yl steht, R Wasserstoff und R Hydroxy bedeutet.

   10,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Thymin- ^

   2 3

   1-yl steht, R Wasserstoff und R Hydroxy bedeutet.

   11.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch geken nzeichnet, daß R für

   2 3

   Adenin-9-yl steht, R Wasserstoff und. R Hydroxy bedeutet.

   12,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Guanin-

   2 3

   9-yl steht, R Wasserstoff und R Hydroxy bedeutet.

   00-9838/22A5

   13·- V-erbindungen nach Anspruch 2, dadurch geken-nzeichnet, daö K für üuanin-

   2 3 k- 5

   9-yl steht, H und R jeweils Hydroxy bedeuten und R und R jeweils für

   -OM stehenο

   14,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dai3 R für Hypo-

   2 3 4 5

   xanthin-9-yl steht, R und R jeweils Hydroxy bedeuten und R und R jeweils

   für -OM stehen.

   15·- Verbindungen nach Anspr-uch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für

   2 3

   6-Mercaptopurin-9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   Ib.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für

   *W 2 3

   64-lethyimercaptopurin-9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   17·- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Thio-

   2 3

   guanin-9-yl steht und R und R^ jeweils Hydroxy bedeuten.

   18.- Verbindungen nach Anspruch 2, Formel II.

   19.- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R 5-Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l-yl, 5^ethylaminouracil-l-yl und 5-Methylaminocytosin-l-yl nicht mitutnfaiät.

   20,- Verbindungen nach Anspr-uch 19, -dadurch gekennzeichnet, daß R für

   • 6 7

   Gytosin-1-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   21,- Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeic-hnet, -daß R für Adenin-9-yl steht und R und R' jeweils Hydroxy bedeuten.

   22,- Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R für

   6 7

   6-Mercaptopurin-^-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   23.- Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R für 6-Methyljnercaptopuran-9-yl steht und R⁶ und R⁷ jeweils Hydroxy bedeuten. Zh,- Verbindungen nach Anspruch 1, Formel 111.

   009838/2245

   25.- Verbindungen der folgenden Formeln: .

   R¹³ Q R¹³ O T

   ^PCH=CH O R¹ ^CH=CH ;o. R

   ^ M Y⁴

   (IV)

   PCH=CH O ^R

   (VI)

   in welchen

   R für eine Pyrimidin- oder Purinbase und die üblichen hydroIysierbaren Acylderivate derselben steht; ι

   2 3

   R und R bedeuten jeweils Wasserstoff,Hydroxy oder üblichehydroüysierbare

   Ester desselben; ■

   2 3 - * ■

   R und R zusammen stehen für eine Acetal- oder Ketalgruppe; R₁R und R stehen jeweils für Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben;

   13 Ik Q IO /~"\ /"""V

   R^ und R stehen jeweils für -OM, -OR⁷, -SR , -N Y, -N 0 oder

   11 12 V-A. Λ—/

   -NR R , wobei M für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation

   9 10

   steht, R und R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkenylmethyl, Aryl oder

   substituiertes Aryl bedeuten und R¹¹ tmd R¹² jeweils für ni-edrig Alkyl

   009838/22A5

   13 1Λ

   stehen und nur einer der Substituenten R und R -UM bedeuten kann.

   26,- Verbindungen nach Anspruch 25, Formel IV. 27.- Verbindungen nach Anspruch 25, Formel V.

   28.- Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R 5~Aminouracil-l-yl, 5-Aminocytosin-l~yl, 5-Methylaminouracil-l-yl und 5-Methylaminocytosin-1-yl nicht umfaßt.

   29·- Verbindungen nach Anspruch 25, Formel VI.

   0 09 838/2245

   30»- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

   O ■

   (I)

   (II)

   R'

   in welchen ■'■--.

   R für ei-ne Pyrimidin- oder Purinbase und die üblichen hydrolysierbaren

   Acy!derivate derselben steht;

   2 3

   R und R jeweils für Wasserstoff, Hydroxy oder übli-che hydrolysierbare

   Kster desselben stehen;

   2 3 -■■."■■

   R und R zusamnen eine Acetal-oder Ketalgruppe bedeuten;

   L, ς 9 10

   R und K^J jeweils -OM, -OR , -SR ,

   -o

   , -N "0 oder -NR¹¹R¹²

   bedeuten, wobei M für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares

   9 10
   Kation steht, R und R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkenylmethyl, Aryl

   11 12 oder substituiertes Aryl bedeuten und R und R jeweils für ni~edrig Alkyl

   stehen; und

   C IJ Q

   R , R' und R jeweils Hydroxy oder übliohe hydrolysierbare Ester desselben bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ·

   (1) die 5¹ _t6·-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einer entsprechenden,

   009838/2245

   zweckmäßig geschützten Verbindung der Formeln

   R¹³O

   14

   O R

   R R*

   (IV)

   R¹³O

   'PCH=CH

   14'

   (VI)

   in welchen H für eine Pyrimidinbase oder Purinbase oder die üblichen hydrolysierbaren Acylderivate derselben steht;

   2 3
   R und H jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder übliche hydrolysierbare üster

   desselben bedeuten;

   2 3
   R und R zusammen für eine Acetal- oder Ketalgruppe stehen; R , R und R jeweils für Hydroxy oder übliche hydrolysierbare lister desselben stehen;

   Π 14 9 10 /—\ /""% 11 12

   R ^J und R jeweils für -OM, -OR , -SR , -N \ , -N 0 oder -NR R

   stehen, wobei M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation be-

   9 10
   deutet, R und R jeweils für niedrig Alkyl, niedrig Alkenylmethyl, Aryl

   11 12

   oder substituiertes Aryl stehen und R und R jeweils niedrig Alkyl bedeu-

   13 14 ten und nur einer der Substituenten R und R für -CM stehen kann,

   sättigt

   (2) und gegebenenfalls oder erforderlichenfalls

   (a) irgendwelche R oder R Gruppmumestert;

   (b) irgendwelche R2_f Rj^. RÖ_f ft'_un(i r° schützende Gruppen entfernt;

   009838/2245

   c _; 2Ü09834

   (c) irgendwelche Gruppen R oder R. . (mit einer anderen Bedeutung als

   Hydroxy) in eine Hydroxygruppe umwandelt; ^:

   k 5

   (d) irgendwelche R oder R Hydroxygruppen verestert} oder

   k- 5 ι

   (e) ein Salz einer R oder R Hydroxygruppe ^bildet.

   31·" Verfahren nach Anspruch 30» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Fornein IV, V und VI hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden, zweckmäßig geschützten Nukleosid-5¹-aldehyde mit einem phosphorylierten Phosphoniumylid der Formel ·

   ν κ * 35

   2*,' ' ^V 36
   R^⁵ H R^

   (XVI)

   in welcher R und R ^J jeweils für -OR , -SR _t Morpholino, Piperidino oder

   11 12 9 10

   -NR R stehen, wobei R und R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl-

   11 12

   methyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeuten und R und R jeweils niedrig Alkyl bedeuten; und R^¹* R^ und R^ jeweils für niedrig Alkyl_r Aryl

   34 35 36 - ' ■'"

   oder substituiertes Aryl oder oder Br. , R^ und R^ zusaimien W-Piperidyl,

   N-Morpholinyl, Dimethylamino oder Cyclohexyl bedeuten.

   32·· Verfahren nach Anspruch 30» dadurch gekennzeichnet, daß R „für Gytosin-1-

   2 3

   yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   33·" Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Uracil-

   2 3

   IyI steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   34·- Verfahren nach Anspruch 30 » dadurch gekennzeichnet, daß ft. für Thymin-

   2 3

   1-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   35·" Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Adenin-

   jeweils Hydroxy bed«
   0 09838722 A 5

   2 3

   9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   200983A

   * 72 -

   36·· Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß K für Guanin-

   2 3

   9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   5?·- Verfahren nach Anspruch 30 _t dadurch gekennzeichnet, daß R für Cytosin-

   2 3

   1-yl steht, R Wasserstoff und R^ Hydroxy bedeutet.

   38.» Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Uracil-

   2 3

   1 -yl steht, R Wasserstoff und R Hydroxy bedeutet.

   39»«· Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Thymin-

   2 3

   1-yl steht, R Wasserstoff und R^ Hydroxy bedeutet.

   40»- Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Adenin-9-yl steht, R Wasserstoff und R^ Hydroxy bedeutet.

   41·» Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Guanin-

   2 3

   9-yl steht, R Wasserstoff und R^ Hydroxy bedeutet.

   42·· Verfahren nach Anspruch 30 ,dadurch gekennzeichnet, daß R für Guanin-9-yl steht, R und R^ jeweils Hydroxy bedeuten und R und R jeweils für -OM stehen.

   43·· Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Hypoxan-

   2 3· 4 5

   thin-9-yl steht, R und R jeweils Hydroxy bedeuten und R und R^ jeweils Jtr

   -CM stehen.

   44··Verfahren nach Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für 6-Mer-

   2 3

   captopurin-9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten.

   45«""Verfahren nach Anspruch JO _t dadurch gekennzeichnet, daß R für 6-itothyl-

   2 3

   mercaptopurin-9-yl steht und R und R^ jeweils Hydroxy bedeu ten.

   46·· Verfahren na ch Anspruch 30 , dadurch gekennzeichnet, daß R für Thioguanin-9-yl steht und R² und r3 jeweils Hydroxy bedeuten.

   009838/2245

   47«* Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeich-net, daß R
5. 5-Aminouracil-l-yl, 5-Arainocytosin-l-yl, 5-Methyl-aminouracil-l-yl und 5-Methylaminocyotsin-l-yl nicht umfaßt·

   48··» Verfahren nach Anspruch JO, dadurch gekennzeichnet, daß R für Cytosin*·

   6 7

   U yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten·

   49«· Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Adenin-

   6 7

   9-yl steht und R und R' jeweils Hydroxy bedeuten·

   50·· Verfahren nach Anspruch JO , dadurch gekennzeichnet, daß R für 6-Mer-
6. 6 7

   . captopurin-9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten·

   JW#* Verfahren nach Anspruch SO _r dadurch gekennzeichnet, daß R für 6-Methyl- Mrcaptopurin-9-yl steht und R und R jeweils Hydroxy bedeuten· - /

   ·;■ ΐ- _:-^: '. - '-y '^: " . ■- ■".'■■.' -^: Der Pateniahwalt: "'^y\ ■■■■'■ '■" >; "

   009638/2245