DE2601755C2 - Pseudoisocytidin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Pseudoisocytidin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(A) Umsetzung einer 23-O-Niederalkyliden-5-O-triiyl-D-ribofuranose mit einem (Carbo-niederalkoxymethylenj-triphenylphosphoran
bei erhöhter Temperatur,
(B) Kondensation des gemäß (A) erhaltenen NiederalkyW-^-niederalkyliden-S-O-trityl-D-ribofuranosyl)-acetats
mit einem Ameisensäure-niederalkylester in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids,
(C) Umsetzung des gemäß (B) erhaltenen Niederalkyl-2-formyl-2-(2>O-niederalkyüden-5-O-trityl-D-ribofuranosyl)-acetat-Alkalimetall-Enolats
mit einem Diazo-niederalkan,
(D) Umsetzung des gemäß (C) erhaltenen Niederalkyl-2-niederalkoxy-methyliden-2-(23-O-alkyliden-5-O-trityl-D-ribofuranosyl)-acetats
mit Guanidin oder einem Guanidin-Säureadditionssalz in Gegenwart eines Alkalimetall-Niederalkanolats in einem niederen AlkanoL,
(E) Isomerisierung des gemäß (D) erhaltenen 5-(ar-D-Ribofuranosyl)-isocytosins mit einer Mineralsäure in
einem Niederalkanol und
(F) Gewinnung des gemäß (E) erhaltenen ß-Anomers aus der Lösung als Mineralsäure-Additionssalz.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
Die Erfindung betrifft Pseudoisocytidin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Es sind mehrere Nucleoside bekannt, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen dem Zucker und
dem Aglykon enthalten. Beispiele für solche Pseudo-Verbindungen sind Pseudouridin (5-beta-D-ribofuranosyiuracil),
siehe Shapiro u. a, J. Am. Chem. Soc, 83, 3920 (1961), und Pseudoisocytidin, siehe Michelson u. a.
Biochemistry 1,490(1962).
Es wurde nun gefunden, daß Pseudoisocytidin sowie dessen Salze mit Säuren wertvolle therapeutische Mittel,
insbesondere cytostatische, antileukämische und antivirale Mittel sind.
Besonders das Salz mit Salzsäure weist eine gute therapeutische Wirkung auf.
Diese Verbindungen können mit Vorteil in Form von pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden, wobei
sie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung mit einem organischen oder anorganischer, inerten Träger,
der physiologisch verträglich ist, kombiniert werden. Als solcher Träger ist Wasser, Gelatine, Gummi-arabicum,
Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Speiseöl, Polyalkylsnglykol, Petroleumgallerte geeignet Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Zäpfchen oder Kapseln) oder in
flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) hergestellt werden. Die Präparate können
sterilisiert sein und/oder Zusätze enthalten, wie Konservierungs- und Stabilisierungsstoffe, Benetzungsmittel,
Emulgatoren, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Es sei noch bemerkt, daß Säureadditionssalze des Pseudoisocytidin, die pharmazeutisch nicht akzeptabel sind,
ohne weiteres durch Ionenaustauschverfahren in solche umgewandelt werden können, die pharmazeutisch
akzeptabel sind.
Pseudoisocytidin zeigt in vitro gegen Leukämie L5178Y eine 50%ige Wachstumsinhibition bei 0,8 μg/ml,
während das bekannte antileukämische Mittel 5-Azacytidin in vitro 1,0 μg/ml erfordert, um eine Wachstumsinhibition
von 50% zu erreichen.
Weitere in vitro-Versuche mit anderen leukämischen Zellenbelastungen sind in der nachstehenden Tabelle
aufgeführt:
ID 50's ^gAnI) | P815 | L1210 | L5178Y/ARA-C | SKL-7 |
Verbindung | 0,5 1,9 |
0,5 0,6 |
2,6 4,0 |
|
Pseudoisocytidin 5-Azacytidin |
P815/ARA-C | |||
Verbindung | ||||
Pseudoisocytidin 5-Azacytidin
0,9 2,1
Es ist auch eine Aktivität von Pseudoisocytidin in der Maus — gegen die arabino-sylcytosinresistente Mausleukämie
P815/ARA-C nachgewiesen worden. Bei einer Dosierung von 60 mg/kg/?-Pseudoisocytidin i. p. täglich
26 Ol 755
für die Dauer von vier Tagen ergab sich eine mittlere Oberlebensdauer von 22,8 Tagen. Bei einem Vergleichsversuch
hauen Mäuse eine mittlere Oberlebensdauer von 93 Tagen und solche, die mit 5 mg/kg 5-Azacytidin
täglich vier Tage lang behandelt wurden, eine mittlere Oberlebensdauer von 19,5 Tagen.
Entsprechende Ergebnisse sind bei Behandlung von Mäusen mit yi-Pseudoisocytidin gegen Leukämie
L1210/MTX (40 mg/kg täglich χ 10 ergab eine mittlere Oberlebensdauer von 14,7 Tagen gegenüber 83 Tagen
mittlerer Oberlebensdauer der Kontrollen) und bei Mäuseleukämie L1210/0 beobachtet worden (40 mg q.d. χ 5d
= 21,1 Tage mittleres Oberleben gegenüber 9,5 Tagen mittleren Überlebens der Kontrollen).
Ein pharmazeutisches Präparat von ^-Pseudoisocytidin enthält zweckmäßig etwa 250 bis 2000 mg, voszugsweise
500 bis 1000 mg der Verbinung, bei parenteraler Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pseudoisocytidin ist im Anspruch 3 beschrieben. Dazu
wird noch folgendes ausgeführt:
Der Ausdruck »Niederalkyliden«, wie er hier benutzt wird, soll so verstanden werden, daß er einen gerad-
oder verzweigtkettigen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest enthält, der kovalent mit zwei Atomen gebunden ist,
die nicht Wasserstoff sind, und zwar durch ein Kohlenstoffatom des Restes, und zwar mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise von 2 bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe der geeigneten Niederalkylidene umfaßt
Äthyliden, Isopropyliden und i-Butyliden: Isopropyliden ist das bevorzugt verwendete Niederalkyliden.
Der hier benutzte Ausdruck »Niederalkoxy« soll so verstanden werden, daß er einen Niederalkyloxyrest
enthält, bei dem das Niederalkyl ein gerad- oder verzweigtkettiger, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist Zur Gruppe geeigneter Niederalkoxyreste
gehören Methexy, Äthoxy, t-Butoxy usw. Äthoxy ist das bevorzugte Niederalkoxy. Entsprechend gehören zu
Niederaikyiresten Methyl, Äthyl, i-Propyl, η-Butyl, n-Hexyl und dergleichen. Der Begriff »Alkalimetall« soll so
verstanden werden, daß er Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium und Caesium umfaßt Natrium ist das bevorzugte
Alkalimetall. Der Ausdruck »Niederalkanol« soll so verstanden werden, daß er Alkohole mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, umfaßt, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol,
n-Butanol, n-Hexanol und dergleichen.
23-O-Isopropyliden-5-O-trityl-D-ribofuranose (43,2 g, 0,1 Mol) und Carbäthoxymethylen)-triphenylphosphoran
(373 g. 0,11 Mol) wurden in trockenem Acetonitril (500 ml, getrocknet über 4A-Molekularsieben) aufgelöst,
und die Lösung v/urde unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt,
und der Rückstand wurde im Ätber (ca. 500 ml) aufgelöst Bei Kühlung der Lösung in einem Eisbad wurde
Triphenylphosphinoxid ausgefällt, das durch Filtrieren entfernt wurde, und das Filrat bis zur Trockenheit
verdampft Dieses Verfahren wurde .dreimall wiederholt, um den größten Teil des Triphenylphosphinoxids zu
entfernen. Die Ausbeute des Rohprodukts Äthyl-2-(23-O-isopropyliden-5-O-trityl-D-ribofuranosyl)-acetat betrag
45 g. Dieses Rohmaterial eignet sich für eine weitere Umwandlung, kann jedoch gegebenenfalls durch
Siliziumoxidgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylbenzol (10 :1) als das Eluierungsmitte!
weiter gereinigt werden.
Sodann wurde ein Gemisch aus Äthylformiat (10 g über K2CO3 destilliert), Äthyl-2-(23-O-isopi-.?pyliden-5-O-trityl-D-ribofuranosyl)-acetat
(50,2 g, 0,1 Mol), wasserfreiem Äther (100 ml), destilliert über LiAi H4) und absolutem
Äthanol (8 ml) tropfenweise während etwa einer Stunde einer Suspension von NaH (5 g, 0,1 Mol, 50% in
Mineralöl) in wasserfreiem Äther (ca. 150 ml) zugesetz*, mit einem Gehalt von 2 ml absolutem Äthanol (2 ml
Äthanol wurden ca. 150 ml wasserfreiem Äther unmittelbar vor der Zugabe des Gemisches aus dem Ausgangsmaterial
und Äthylformiat in Äther zugesetzt). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
Das Lösungsmittel und das überschüssige Äthylformiat wurden durch Verdampfung im Vakuum bei Raumtemperatur
(25°) entfernt Der Rückstand, der aus 55,2 g rohem Äthyl-2-formyl-2-(23-0-isopropyliden-5-0-trityl-D-ribofuranosyl)-acetat-natriumenolat
bestand, wurde nicht weiter gereinigt, sondern wurde direkt im nächsten Schritt benutzt
Dann wurde das im Beispiel 1 erhaltene Natriumenolat (55,2 g roh) in Wasser (500 ml) suspendiert, die
Suspension mit 80% HOAc neutralisiert und dann mit Äther (500 ml χ 2) extrahiert Die Ätherextrakte wurden
mii Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und der Äther wurde bis fast zur Trockenheit unter 20° verdampft.
Dem Rückstand wurde Diazomethan zugesetzt (erzeugt aui 25 g n-methyl-N-nitroso-N-nitrosoguanidin in
200 ml Äther). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann zu einem braunen
Sirup eingedampft, bestehend aus dem Rohprodukt Äthyl-2-methoxymethyIiden-2-(23-O-isopropyliden-5-O-trityl-D-ribofuranosyl)-acetat
Weiterhin wurde Guanidin · HCl (15,0 g) äthanolischem Natriumäthoxid zugesetzt (hergestellt durch Auflösen
von 4,6 g Na in 200 ml absolutem Äthanol), und das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; dann
wurde das Gemisch einer Lösung aus 55,2 g des rohen Enolats in absolutem Äthanol (100 ml) zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde im Rückfluß für 24 Stunden erhitzt, dann in einem Eisbad gekühlt und sorgfältig mit In
HCl neutralisiert (auf einen pH-Wert von 6,8 bis ca. 7). Während der Zugabe von In HCl schied sich eine kleine
Menge des Produkts aus. Dann wurde Wasser zugesetzt, um die Ausfällung zum Abschluß zu bringen. Der
Oberstand wurde dekantiert und der entstehende braune Sirup in Benzol aufgelöst (ca. 100 ml), getrocknet
(Na2SC>4) und in einer Säule Siliziumoxidgel (ca. 700 g) chromatographiert, wobei Äthylbenzol (30:1) als
Eluierungsmittel benutzt wurde, um alle unbekannten Nebenprodukte zu entfernen. Die L-Fraktionen wurden
aufgefangen, und jede Fraktion wurde durch tlc geprüft. Schließlich wurde die Säule mit Benzol-MeOH (19 :1)
gewaschen. Der rohe Sirup (ca. 7 g), der entstand, nachdem das Lösungsmittel verdampft worden war, wurde in
Methanol aufgenommen und das Gemisch 10 Minuten im Rückfluß gehalten. Weiße Kristalle begannen sich zu
bilden. Nach dem Kühlen wurden die Kristalle (2,7 g) abgefiltert, um 5-(23-O-Isopropyliden-5-O-trityl-D-ribof-
26 Ol
uranosylj-isocytosin als das Alpha-Anomer in analytisch reiner Form zu ergeben.
Schmelzpunkt 251—253°
Berechnet: C 70,86; H 5,90; N 8,00; Gefunden: C 70,85; H 5,81; N 7,78.
(Äthanol) 291 mn (pH 12) 277 nra
(pHl) 259 nm
Der rohe Sirup (ca. 7 g), bestehend aus einem Anomerengemisch von 5-(23-O-Isopropyliden-5-O-trityI-D-ribofuranosyi)-isocytosin
wurde in 50 ml lO°/oiger methanolischer Salzsäure aufgelöst und das Gemisch über
Nacht gerührt Kristalle schlugen sich nieder (Pseudoisocytidin — HCl 760 mg), wurden abgefiltert, und das
Filtrat (das Λ-Anomer enthielt) bis zur Trockenheit eingedampt
Der Rückstand wurde zwischen Äther (75 ml) und Wasser (75 ml) aufgeteilt Die wäßrige Schicht wurde mit
Äther (50 ml) gewaschen und bis zur Trockne eingedampft Der Rückstand (nach mehreren Verdampfungen mit
Äthanol zum Entfernen von Wasserspuren) wurde in 30 ml 10%iger methanolischer Salzsäure aufgelöst Während
der nächsten beiden Wochen kristallisierte 430 mg salzsaures Pseudoisocytidin aus mit den Daten:
Schmelzpunkt215-216°C(Zers.):
[λ]?+ 120(CO
Ä («7800) )
() 25 " Ä12 277 (f 7340)
pKa 3,72 ±0,05 und 8,97 ±0,05.
Λ-Anomer HCl; Schmelzpunkt 182— 183°C (Zers.):
[λΈ? — 164° (c0,l, Wasser)
Ag}i 1262(^7470)
Ä 7290 (ε 3890) und 270 {ε 3980)
12 277(^8170) pKa3,92±0,05 und 9,12±0,05.
Analyse (CsHi4ClN3Os):
Berechnet: C 38,64; H 5,02; N 15,02; Cl 12,70; Gefunden: C38.81; H 5,12; N 14,88; CI 12,91
40 Analyse (C9Hi4ClN3O5):
Berechnet: C 38,74; H 5,10; N 1431; Cl 12,82
Claims (1)
- 26 Ol 755Patentansprüche:1.5-C£-D-RibofuranosyI)-isocytosin (Pseudoisocytidin) und dessen Salze mit Säuren.
2.5-(,#-D-Ribofuranosyl)-isocytosin-hydrochlorid.3. Verfahren zur Herstellung von 5-(,#-D-Ribofuranosyl)-isocytosin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch
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