DE2103384A1 - Neue 1 Thio alpha Dgalacto hexadialdo 1,5 pyranoside - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DU³L-CHEM. WALTER BEIL ALFREO ÜOL-PPENER

DR. JUR. DIPL-CHcM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRAHKFURTAM MAIN-HöCHST MiSe S3

25. Jan. 1971

Unsere Nr. 16 831

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue 1-Thio-cC -D-galacto-hexadialdo-l^-pyranoside

Vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Thio-<C -D-galactohexadialdo-l,5-pyranoside der allgemeinen Formel

CHO

AcO

OAc

in der Me eine Methyl- oder niedrige Alkylgruppe und Ac ein Wasserstoffatom oder eine Carboxacyl-Schutzgruppe bezeichnen, wobei letztere durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse entfernt werden kann, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung

109834/1611

210338A

mm *") mm

Carboxacyl-Schutzgruppen sind aus der Zuckerchemie gut bekannt. Gewöhnlich verwendet man den Acetyl- oder Benzoylrest, doch können auch beliebige andere gleichwertige Carboxacylgruppen eingesetzt werden, beispielsweise andere niedrige Alkanoyl- oder Aroylgruppen.

Die obigen Verbindungen werden durch Perjodat-Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellen und Ac und Me die obige Bedeutung besitzen, erhalten.

em

Die Ausgangsverbindungill sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen leicht hergestellt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien sind Methyl- und Xthyi-<ß. -thiolincosaminid (Methyl- und Äthyl-6-amino-6,8-dideoxy-l-thio-D-erythro-<£.-D-galacto-octopyranosid) und deren 8-Nor-analoga. Eine weitere geeignete Ausgangsverbindung ist Methyl- oder Xthyl-1-thio-D-glycero-<£,-D-galacto~heptopyranosid, welches durch Behandlung von D-Glycero-D-galacto-heptose in Salzsäure mit Methyl- oder

109834/1611

ÄthyImercaptan erhalten wird. Eine weitere geeignete Ausgangsverbindung ist Methyl- oder Äthyl-6,7j8-trideoxy-2,3_s^- tri-O-acyl-l-thio-D- und L-threo- und D- und L-erythro-<£ -D-galacto-oct-6-enopyranosid, welches wie folgt erhalten werden kann:

HOAc NaNO₂

SMe

III

CH

Me IV

CH.

CH

AcO

SMe

OSO4

CHOH OTOH

VI

OAc

109834/1611

Die Verbindung der Formel III, nämlich Methyl- oder A'thylö^-aziridino-ö^^S-trideoxy-l-thio-D-erythro-cC-D-galactooctopyranosid (Methyl- oder Ä'thyl-6-deamino-7-deoxy-6,7-aziridino-1-thio-cß.-lincosaminid) ist aus der belgischen Patentschrift 732 352 bekannt.

Die Verbindung III wird mit Essigsäure und Natriumnitrit in der Kälte zur Verbindung IV umgesetzt. Diese wird in üblicher V/eise aeyliert, und das resultierende Peracylat wird mit Osmiumtetroxyd in an sich bekannter Weise oxydiert.

Die neuen Verbindungen der Formel I können mit Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 1-Thio- £ -D-p-alacto-hexopyranoside der Formel

VII SMe

überführt werden, wobei die Verbindung Me = Xthyl bekannt ist (Fried et al. J. Aner. Chem. See. 71 140 (1949).

Auch Verbindungen der Formel VII, in welchen Me Methyl oder Äthyl ist, können in Lincomycin bzw. Lincomycin C (S-Demethyl-S-äthyllincomycin) nach der Arbeitsweise der U.S. Patentschrift (Anmeldung vom 17. 10. I969, Serial No. 867 362) überführt v/erden.

109834/1611

Die Verbindungen der Formel VII und die Verbindungen der Formel I, in welchen Ac V/asserstoff ist, sind ferner brauchbar zur Modifizierung von Polyurethanharzen. Diese Verbindungen können als solche oder nach Kondensation mit Äthylen- oder Propylenoxyd dem Reaktionsgemisch aus Polyol und Polyisocyanat zugesetzt werden, in welchem sie als Vernetzungsmittel wirken. Die Verbindungen können ferner die Polj/pcömponente gesamthaft oder teilweise ersetzen.

Die Perjodat-Oxydation wird in an sich bekannter Heise durchgeführt. Die Umsetzung ist in vorliegendem Fall jedoch atypisch^ da die gleichzeitige Oxydation des Schwefels oder Aufspaltung des Rings benachbart zu den ringständigen Hydroxylgruppen nicht stattfindet.

Im allgemeinen wird die Umsetzung entweder in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel + Wasser durchgeführt, je nach der Löslichkeit der Ausgangsverbindung II. Ist Ac Wasserstoff, so kann mit Vorteil in Wasser gearbeitet werden. Ist Ac eine Acetylgruppe oder eine andere Carboxacyl-Schutzgruppe, so kann mit wassermischbaren Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid gearbeitet werden.

Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder niedrigeren Temperaturen. Es empfiehlt sich, die Reaktion anfänglich zu kühlen, beispielsweise in einem Eisbad auf etwa 5⁰C oder weniger um die tfärme der exothermen Reaktion abzuleiten. Gewöhnlich werden Temperaturen zwischen etwa 0 und 25°C angewandt.

Die Mengenverhältnisse können variiert werden, jedoch ist im allgemeinen ein Perjodatüberschuß von mehr als 5% über die stöchiometrische Menge unerwünscht.

BAO 0RK3NAL 109834/1811 ™

Die Perjodat-Konzentration liegt zweckmäßig zwischen etwa 3,5 - und 0,1 - molar.

Anstelle von Natriummetaperjodat (2IaIO₁₁) können auch andere Alkalimetall-metaperjodate, beispielsweise Kaliummetaperjodat _s verwendet werden. Ferner kann man mit Perjodsäure, sowohl der Meta- wie der Para-Perjodsäure, arbeiten. Bei niedrip-en pH-Werten ist ein gewisses Ausmaß an Hydrolyse der Acylgruppe zu erwarten, was gewöhnlich jedoch nicht nachteilir. ist. Soll dies vermieden werden, so sollte der pH-Wert zwischen 5 und etwa gehalten werden. Mach Abtrennung des Jodats oder nicht umgesetzten Perjodats kann das Produkt einer sauren Hydrolyse unterworfen werden, um die Acylgruppe zu entfernen. Die Acylgruppen können ferner durch basenkatalysierte Hydrolyse abgespalten werden. Sine derartige Abspaltung erfolgt bei der Reduktion zu Verbindungen VII mit Borhydrid.

In den folgenden Beispielen beziehen sich Lösungsrättelverh^lt;-nisse auf Volumenteile, während sonstige Teile Gevzichtsteile bezeichnen, falls nichts anderes angegeben wird.

Beispiel 1 Methyl-1-thio-cC -D-galacto-hexadialdo-l^S-pyranosid

Teil A-I: Methyl-ö-Deamino^-deoxy-" -thiolincosaminid (I") Eine Lösung von 116,4 r ??ethyl-6-deamino-7-deoxy-6,7-a£iri-Jino-1-thio-JZ. -lincosaminid (III) in 550 irl Essigsäure und ^QO nil Wasser wird unter Kühlen injeinem Eisbad n-.it einer Lösung vor* ··!/ ;r "latriurinitrit in 90 ml V/asser im Verlauf von etwa 1 üinute versejit = Innerhalb v;eniger Minuten bilden sich Kristalle, die fesamnielt·;-mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet werden.

-^ -iC-

Man ernält sz das Kethyl-6-deamino-7~deoxy-

(17) -fOK: 3eiirr:3l2pu.iki v.3l bis 183⁰G (Sinterung· bei 176 C) in einer

i"y3e-u/ieii

BAD ORIGINAL

Beil B-I:

Das Verfahren ₄;β-;κ"Γ- Teil A-I wird wiederholt, aann wird das Produkt aus Aceton u^kristallisiert zur Herstellung einer ana-

O

lysenreinen Probe. Diese schmilzt bei 134 - 188 C, ZiöC-J^: +335 (MeOII).

Analyse:

Der. für C₉K₁^O₄S:

C: 49,07; H:7,32; S: 14,56 J

Cerunden: C: 43,79; ü: 7,30; S: 14,34

Teil C-I: Methyl-6-deair.ino~7-deoxy- Δ - cC-thiolincosaminid-2,3,4-triacetat (V)

102 c der Verbindung IV werden mit 266 ml Acetanhydrid in 515 rr.l Pyridin acyliert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält "lan 147 ·; "-lethyl~6-deamino-7-deoxy- Δ -S- -thiolincosarcinid-2,3,4-triacetat (V) (91,3"), Schmelzpunkt 136 bis 14O°C, G&725 : 217° (MeOH). , ^D

Analyse: J

Ber. für C_iqH_2i}O_oS:

C: ?2,01; H: 6,40; S: 9,26 gefunden: C: 52,19; H: 6,5'3; S: 9,26

Teil D-I: Methyl-6-dear.ino-6-hydroxy-₍£-thiolincosaminid-2 ,3,4-tri-0-acetat (VI)

Zu einer Lösung von I36 g der Verbindung '-^r in 2,3 1 Benzol werden 100 g Osmiumtetroxyd zugegeben.

109834/1611 BADORlGtNAL

Nach 4-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die schwarze Lösung mit Schwefelwasserstoff unter Kühlen gesättigt und dann zentrifugiert. Der Miederschlag wird nacheinander sorgfältig mit Benzol und Methylenchlorid gewaschen. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 132 g (89_s3-O öligem Methyl-6-deamino-6-hydroxy-X-thiolincosaminid-2,3,4-triacetat (VI).

Das obige Verfahren wird wiederholt; dann werden 4 g des Diols VI an 250 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) als Lösungsmittelsystem chrornatographiert. Nach einem Vorlauf von 350 ml werden Fraktionen von jeweils 25 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 bis 9 werden zusammengegeben und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,17 g eines Glases erhält.

Analyse:

Ber. für G₁₅H₃₁₄O₉S:

C: 47,36; H: 6,36; S: 8,1*3 gefunden: C: 46,62; H: 6,47; S: 8,37

Teil E-I: Methyl-l-thio-£ -D-galacto-hexadialdo-i,5-pyranosid-2,3,4-tri-O-acetat (I)

Zu einer Lösung von 15 g der Verbindung VI in 450 ml Methanol werden im Verlauf von 15 Minuten 43 ml einer 0,5-molaren Natriumperjodatlösung zugegeben. Durch Kühlen mit einem Eisbad wird die Temperatur bei 5°C gehalten. Mach 1 1/2 Stunden wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Beim Extrahieren des Rückstands mit Hethylenchlorid. erhält man nach dem Trocknen und Eindampfen 12 g (9150 Methyl-l-thio-& -D-galacto-hexodialdo-ljS-pyranosid-2,3,4-tri-0-acetat (I), das nicht kristallisiert werden konnte. 1 g wurde an 100 g Silikagel unter Verwendung von Methanol-Trichlorir.ethan (10:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert.

;.-*-;:;>>;---'.-«A>i 09834/161 1

BAD ORfGtNAL

N-ach einem Vorlauf von 100 ml wurden Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen 5 bis 7 wurden zusammengegeben und zur Trockene eingedampft, wobei man das Methyl-1-thio-iC-D-galacto-hexadialdo-l,5-py:ranosid~2₃3_J ⁱJ-tri-0-acetat (I) erhielt.

Ber. für C₁₃Ii₁₈OgS:

M⁺ 334; gef. : M⁺ 334

274 mt; der obigen ehrouiatographischen Fraktion wurden dann mit ' 3rady^fs Reagenz behandelt, wobei man I80 mg eines teilweise ™ kristallinen 2,4-Dinitrophenylhydrazons erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol wurde der Schmelzpunkt auf l4l bis 155 C erhöht.

Analyse:-

Ber. für C._QE_o0U_hS0,.:

iy dc. ^Lr -Li.

C: 44,35; H: 4,31; N: 10,89 gefunden: C: 4*1,45; H: 4,16; N: 10,85

Beispiel 2

Umwandlung von Methyl-1-thio-^. -D-galacto-hexadialdo-1,5-pyranosid-2,3,4-triacetat in Lincomycin

Toil A-2: Methyl-1-thio-Jl-D-f-alactopyranosid (VII) 2,0 Z-Uatriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 12,0 ?. Methyl-1-thio- ^-D-e;alacto-hexadialdo-l,5-pyranosid-2,3,4-triacetat in 170 ml Methanol zu^e-'jeben. Nach 17-stündigern Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch angesäuert und über eine Säule mit 75 Γ. des Ionenaustauscherharzes Mß-3 geleitet.

1 0 9 8 3 4 / 1 S 1 1

- ίο -

ME-3 ist ein einschichtiges Ionenaustauscherharz welches den tat ionenaustauscher "Amberlite IR-120", IiSO-H unc den Anionenaustauscher "Amberlite IR-^lO", RM(CFU)₂CH₂OH⁺ OH enthalt, wobei R ein kernvernetzter Polystyrylrest ist. Es wurden 10 Fraktionen von jeweils 50 ml aufrefanjrren, nachdem eine Süulenf'illun:-- als Vorlauf verworfen worden war. Die Fraktionen 2 bis 6 wurden vereinigt und lyophilisiert und bei 40°C im Vakuum '-etrocknet;, wobei man 6,6 g (87>5,^) Methyl-1-thio-^-D-galaetosid ir. Forr: eines Glases erhielt. *

Das obige Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde das Produkt durch Stehenlassen kristallisiert. Dieses Produkt wurde sodann in siedendem Aceton mit einer minimalen Volumenmenfe '!ethanol gelöst. Dann wurden Kristalle (VII) vom Schmelzpunkt 104 bis 111°C isoliert, £cJ_D: +296° (H₂O). Durch Umkristallisieren wurde der Schmelzpunkt nicht verändert.

Analyse:

Ber. für C₇H₁^O₅S:

C: 39,99; H: 6,71; S: 15,25 gefunden: C: 39,97; H: 7,24; S: 14,32

Teil B-2: Methy 1-6-0-(p-tolylsulfonyl)-l-thio-£-D-r;alaetopyranosid (VIII)

Bei 0°C wurden 5,65 g Tosylchlorid zu einer Lösung von 6,0 ε Methyl-1-thio-^.-D-galactopyranosid (VII) in 30 ml Pyridin zugegeben, Die Lösung wurde über Nacht bei O⁰C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure verrührt, Kristalle aus rohem Methyl-6-0-(p-tolylsulfonyl)-I-thic = £. -Γ-¹- -galaotosid (VIII) wurden abfiltriert und getrocknet,

1 C 9 S S 4 / 1 6 1 1 β*⁰ ORIGINAL

dabei wurden 5,5^ ?> Produkt vom Schmelzpunkt 132 bis erhalten. Ein Teil wurde aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des r-Tethyl-ö-O-ip-tolylsulfonylJ-l-thio-cC-D-galactosids (VIII) erwies sich als stark von der Erhitzungsgeschwindigkeit abhän^ir. Beiiri Erhitzen mit einer Geschwindigkeit von 2 C pro Minute schnalzt die Verbindung bei 139 bis l40°C (Sinterung

136°C), Ä725 : +183° (Pyridin).
D

Analyse:

Ber. für C₁^H₂₀O₇S:

C: HS₁Ih; H: 5,53; S: 17,60 gefunden: C: 46,17; H: 5,86; Γ-Γ: 17,28

Teil C-2: I-Iethy 1-6-0-(p-toly!sulfonyl)-l-thio-<£-D-galacto-Fy2*anosid-2, 3»4-tri-0-acetat (IX)

Durch Acylierung von 4,54 g Methyl-6-p-toluolsulfonyl-l-thio- £, -D-galactosid (YIII) ir.it 13 nil Acetanhydrid in 13 ml Pyridin während 17 Stunden bei Raumtemperatur wurden 4,9 g Methy1-6-0-(p-tolylsulfonyl)-l-thio-f£-B-galactopyranosid-£/'V^!'~fcri-0-acetat (IX) in Forrr, eines Glases erhalten.

Analyse:

Ber. für C₂₀K₂₆O^_nS₃:

Mol. gew. H90; gef.: Ti⁺ 490

Teil D-2: Kethyl-ö-deoxy-S-jod-l-thio-tC-D-galactopyranosid-

(X)

Eine Lösung von 19,5 g kristallinem Methj¹ 5-0-(p-tolylsulfonyl) l-thio-_<$l-D-£-alactopyranosid-2_J3,ⁱi-cr- ' icetat (IX) und 15 g

11 ε 11

BAD ORIGINAL

Natriumiodid in 200 inl Aceton wurde in einer Glasbombe 7 1/2 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 6,3 g (9255) Natriumtosylat abfiltriert. Das Aceton wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natriumbisulfitlösung verteilt und an I₃I kg SiIikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (6:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 2,1 1 wurden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 bis 12 wurden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft, dabei wurden 9,29 g Methyl-ö-deoxy-ö-jod-l-thio-cQ-D-galaetopyranosid-2,3,4-tri-0-acetat (X) (51₅2$) in Form eines amorphen Feststoffs erhalten.

Teil E-2: Methyl-ö-deoxy-ö-nitro-l-thio-^, -D-galactopyranosid-2,3,4-tri-O-acetat (XIa)

Eine Lösung von 9,29 g Methyl-6-deoxy-6-jod-l-thio-<£ -D-galactopyranosid-2,3,4-tri-0-acetat (X), 4,6 g Natriumnitrit und 4,6 g Phloroglucin in 300 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden lang auf 65 C (Badtemperatur) erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde durch 1,1 kg SiIikagel perkoliert unter Verwendung von Cyclohexan-Aceton (2:1) zum Eluieren. iiach einem Vorlauf von 2,3 1 wurden Fraktionen von 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen l6 bis 24 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,13 g (14,8%) kristallines Methyl-6-deoxy-6-nitro-l-thio-£. -D-galactopyranosid-^^^-tri-0-acetat (XIa) erhielt. Diese Verbindung schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-technischem Hexan bei 165 bis 172°C.

Analyse:

Ber. für C₁₃H₁₉NO₉S:

C: 42,73; H: 5,24; N: 3,83; Mol.gew. 365 gefunden: C: 42,67; H: 5,24; N: 3,74; M⁺ 365

109834/1611

BAD ORIGINAL

Te'il F-2: Methyl-o-deoxy-ö-nitro-l-thio-^-D-galactosid (XIb) und Methyl-o-deamino-o-nitro-iC -thiolincosaminid und dessen 7-Epimer (XII)

CH₃

.^CH2^NO2 CHOH

NO^-CH

XII

Methode A

2,19 g Methyl-o-deoxy-ö-nitro-l-thio-cC-D-galactopyranosid-2,3,4-tri-O-acetat (XIa) wurden in 90 ml Methanol suspendiert und unter Stickstoff wurden 0,7 ml einer 25$igen Natriummethylat- j lösung in Methanol im Verlauf von etwa 5 Minuten zugegeben. Es ' trat völlige Lösung ein und das Gemisch war gegen Indikatorpapier basisch. Das Dünnschichtenchromatogramm (Chloroform-Methanol 6:1) zeigte Hydrolyse zum Methyl-ö-deoxy-ö-nitro-l-thio-^-D-galactopyra.nosid (XIb) an, Dann wurden 1 ml Acetaldehyd und weitere 0,2 ml Natriummethylatlösunp; zugegeben, und nach 10 Minuten erfolgte Zusatz von einem weiteren ml Acetaldehyd und 3 Tropfen Natriummethylat lösung. Die methanolische Lösung wurde nacheinander mit 10 g Dowex-50 (Kationenaustauscher aus vernetzter Folystyrolsulfonsäure) behandelt.

10 8 8 3 4/1611

- IH -

Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde an 1,1 kg Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform-Methanol (6:1) als Lösungsmittelsystem. Wach einem Vorlauf von 500 ml wurden Fraktionen von 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen 25 bis 39 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei 470 mg (32,9/0 kristallines I-iethyl-6-deoxy-6-nitro-l-thio-^-D-galactopyranosid (XIb), M 239, erhalten wurden'. Die Fraktionen ^9 bis 7% wurden ebenfalls vereinigt und zur Trockene eingedampft und err-aben 5^7 kf (32,23) kristallines Methyl-6-dear.ino-f-nitro-^ -thiolincosaminid (XII), -M⁺ 283.

Methode B

Nach der Arbeitsweise von Methode A wurden 470 mg Methyl-6-deoxy-6-nitro-l-thio-^ -D-galactosid (XIb) rr.it Acetaldehyd in Methanol in Gegenwart von Natriunmethylat kondensiert, !lach dem Chromatographieren wurden 280 ng kristallines >!ethyl-6-deamino-6-nitro- <£ -thiolincosaninid (XII) (5^*3^) erhalten.

Teil G--2: Reduktion von riethyl-ö-deoxy-ö-nitrc-l-thic-^-lincosaminid (XII)

A. Methyl-jl-thiolincosaminid und dessen 7~Epirr.er (XIII) 220 rag rohes Methyl-o-deamino-ö-nitro-^-thilpiricosaKinid (XII) wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 200 nig Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1/2 Stunde lang bei 20⁰C gerührt und dann 3/·'! Stunden lang am Rückfluß gekocht, unter kühlen wurden einige Tropfen Wasser zugesetzt und das Gsmisnh wurde filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats wurden nur 9 mg eines öls erbalten. Der Piltrationsrückstand wurde η it V/asser gut gewaschen und lyophilisiert.

108834/1611

Dann vrurue er an 20 r Silikanel unter Verwendung¹; von Methanol als Lösungsmittel chroi.iatoprraphiert. ."!ach einen Vorlauf von »0 r.il wurden Fraktionen von 2 :.il auf ge fan ce η · Die Fraktionen 2 bis 13 wurden vereinigt und zxxv Trockene eingedampft, wobei I¹A mc eines Materials erhalten wurden, v/eiches Ilethyl-,^, -thiolincosarcinid und dessen 7-Epiner (XIII) enthielt.

Teil V.-2: Lincomycin (XIV)

Zu einer Lösun;; von ο 3 ng (0,3 Püllimol) l-Methyl-JJ-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure-hydrochlorid, 6U mg Triäthylamin \ und 6 „il Acetonitril wurden -^:-*2 ng· Chlorar.eisensäurebutylester unter Kahlen rait einen·. Zis-Methanol-oad su^esetzt. Zu dr'eser Lösung wurde d.inn eine Lösung von 5-- 6 rohem Methyl- 1-thio-,^,-lincosaminid (XIII) (Herstellung siehe oben) in Z v..1 '.vasser .^u--eset?:t. '.ach einstündigem Rühren v,^rurde das Heaktionsg^-iscii im Vakuum "zur Trockene eingedampft und der Rückstand viurde in "lethylenchlorid aufgenommen. Der Methylenchloridextrakt viurde nach der. Filtrieren über Viasserfreiem .«atriurisul^c-t; ^ur Trockene einredampft, vicbei man etv;a 100 mg rohes Lincomycin erhielt, 'iieses wurde an IJ ..; Silikate 1 unter Verwendung von Chloroforn-Methanol (m:1) als Lösungsraittelsystem chrciiiatographiert. :,^:ach einem Vorlauf von 40 r.l wurden J Fraktionen von 1 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2, Z und ü wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei nan ein Produkt erhielt, das Lincomycin und dessen 7-Ep5.mer enthielt. Die Fraktionen 5 bis 19 wurden ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei man 6 ir^: rohes Lincomycin als öl erhielt. Dieses wurde in das Hydrochlorid überführt, welches aus wäßrigem Aceton kristallisiert wurde.

Beispiel 3

Teil A-3: Methyl-1-thio-^-D-galat-.Dpyranosid (XYI) aus 109834/161 1

BAD ORIGINAL

Methyl-£-thiolincosaminid (XV) über das Methyl-1-thio- ^-D-galacto-hexadialdo-ljS-pyranosid (I)

CH.

HOCH

CHO

CH₂OH

* ^rSMe

XVI

SMe

OH

Zu einer gekühlten Lösung von 50 g Methyl-^-thiolincosaminid (XV) in 1 1 Wasser wurden 41,9 g Natriumperjodat gegeben.

Nach anfänglich mild exothermer Reaktion wurde das Kühlbad entfernt. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das dabei erhaltene Methyl-1-thiocfL-D-galacto-hexodialdo-ljS-pyranosid (I) wurde nicht isoliert, sondern wie folgt reduziert: Unter Kühlung in einem Eisbad wurden 12,5 g Natriumborhydrid im Verlauf von etwa Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 35 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde noch weitere 2 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wurde konzentrierte Salzsäure vorsichtig zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung 7 betrug. Diese Lösung wurde sodann über eine Säule mit 1,1 kg eines Mischbett-Ionenaustauscherharzes (MB-3) geleitet, dann wurden 1,8 1 Wasser nachgegeben. Die austretende Flüssigkeit wurde lypholisiert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 22,3 g Methyl-l-thio-cC-D-galactopyranosid (XVI) 53, erhielt.

109834/ 1611

2 Ί 03384

Dieses Material wurde nicht weiter gereinigt, sondern wie nachstehend beschrieben tosyliert.

Teil B-3: Methyl-6-0-(p-tolylsulfonyl)~l-thio-cC-D-galactopyranosid (VIII)

22,1 g der obigen Verbindung XV wurden in 110 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, während 20 g Tosylehlorid zugesetzt wurden. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 2 C über Macht stehen gelassen. Das Pyridin wurde im Vakuuir abgedampft und der Rückstand wurde mit ^O ml kalter 6n-Salz- ' M säure geschüttelt. Die sich bildenden Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Methyl-6-0-(p-tolylsulfonyl)-l-thio-_iC,-D-galactopyranosid (VIII) betrug 18,2 g (47,7%), Schmelzpunkt 137 bis l40°C (Zersetzung, Sinterung bei 130°C). Das Produkt war identisch mit der gemäß Beispie.l. 2, Teil A-2 erhältlichen Verbindung.

109834/1611

Claims (3)

Patentansprüche:

1. ) l-Thio-^-D-galaeto-hexadialdo-l^-pyranoside der allgemeinen Formel

in der Me einen niedrigen Alkylrest und Ac ein Wasserstoffatom oder eine Carboxacy!-Schutzgruppe bedeuten.

2.) Verbindung gemäß Anspruch I₅ wobei Ac ein Wasserstoffatom und Me eine Methylgruppe ist.

3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

AcO

OAc

1 0 S 8 3 4 / 1 61

210338A

in der R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, X eine Hydroxyl- oder Am.nogruppe, Me einen niedrigen Alkylrest und Ac ein ".vasserstoffatora oder eine durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse entfernbare Carboxacyl-Schutzgruppe bedeuten, in wäßrigem Medium bei Temperaturen zwischen O und 25 C einer Perjodat-Oxydation unterwirft unter Verwendung von nicht mehr als Seigern Perjodat-Überschuß und einer Perjodatkonzentration zwischen etwa O_al und 0,5 Mol pro Liter.

Für: The Upjohn Company i

Kalamazoo, Mich., V.St.A,

(Dr. W. J.Wolff) Rechtsanwalt

109834/1B1 1