DE1695831A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden

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DE1695831A1 DE19631695831 DE1695831A DE1695831A1 DE 1695831 A1 DE1695831 A1 DE 1695831A1 DE 19631695831 DE19631695831 DE 19631695831 DE 1695831 A DE1695831 A DE 1695831A DE 1695831 A1 DE1695831 A1 DE 1695831A1
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purine nucleosides
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Takazo Nishimura
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Description

Dlpl.-lng, Κε>, 1 Misksben
Patentanwalt
Bariin 19, iiaieerdainm 28
12. Februar 1968 P.4884
Sankyo Company, Limited, Tokyo (Japan).
Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden,
Die iJrfindun^; bezieht sich auf ein Verfahren zur Herateilung von Purinnuoleosiden.
die bezieht sich iaabeeondere auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von ltfucleosiden mit einem Purinrest als Basenbestandteil und einem Rest, der sich von Pentosen oder Hexosen als Saccharidbestandteil ab- { leitet.
Die Purinnucleoside, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden, haben die allgemeine Formel
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_ ο —
in R,. Hydroxy oder Amino und Y eine Aid jpsritosen- oder Aldohexosenjruppe bedeuten.
Durch, neue Entwicklung biochemischer uriteraucliun^en ist eine gro±>e Zahl neuer Erfindungen {gemacht wurden im Hinblick auf die Purinnucleoside. Dadurch ist die biochemische Bedeutung der Purinnucleoside gefordert worden, und es wurde eine große Zahl von Anv;endOn1JS-möglichkeiten entwickelt, beispielsweise in der Verwen-
^ dung als Antikrebsmittel auf der urundla^e ihrer antiir.etabolischen Aktivitäten, oder als G-ewürze unter Verwendung von Inosin- oder G-uanilstiure.
us wurden verschiedene Methoden zur Herstellung der oben beschriebenen Purinnucleoside entwickelt, aber alle diese uethoden bekannter Art sind mit betru.chtlio.hen Beschränkungen und Nachteilen behaftet.
Sine LIe t hü de besteht darin, da£ ein uilbersalz eines Purina, wie das Silbersalz des Adeniris mit .-tcetyl^lycosylhalogenid, zur Reaktion gebracht wird, was von E. i'isclier
" und B. Helfelich in Chemische Berichte £7 (1914), 21u,beschrieben ist. Bei dieser Methode sin λ die Ausbeuten üblicherweise gering und das Verfahren ist umständlich, iiine andere Methode besteht darin, dau man ein Ohlorciueckailbersalz eines Purins, wie das Chlorquecksilbersalz von 6-Benzamidopurin mit Acetylglyoosylhalo^eniden zur lieaktion bringt, was von J. Davoll et. al. in J. Am. Chem. Soc. 13 (1951), 1650, und 73 (1951), 3174, beschrieben ist. Diese methode hat ähnliche Hachteile wie die oben beschriebene.
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den bekannten Verfahren zur Herstellung ν ο η rurinnucleosideii ergeben sich nach dem "Verfahren der ν jvlie.jenien jilrriridung beträchtlich höhere Ausbeuten bei verkürzter Reaktionsdauer. Dies wird durch die in nachfolgenden Tabellen wiedergesehene Gegenüberstellung verdeutlicht:
iiucleosid tiesamtaus- Literatur
tabelle I beute in f>
ixlucosyl-
adenin		 5,4 Chem. Ber., 47
(1914), 210 """"
Ausbeuten nach bekannten Verfahren ü-lucosyl-
hypoxanthin		 2,3 „
Au3 _ -}.. iig, salat er ial G-luco syl-
adeiiin		 19 J.A.C.S., 73 (
1ö5ü
G-lucosyl-
adenin
(Pikrat)		 31
M
Silbersalz von
2,8-Jichloradenin
M
Ii-A c e t y la d enin
J-3enzyladenin
Tabelle II G-esamtau3- Bemerkungen
Ausbeuten nach beute in ψ
Ausjan TSinaterial 17 Beispiel 1
den erfindungsgemäüen Verfahren 26 " 2
Ές 2-Ο xanthin Hucleosid 10 H 3
ii-BenzOy ladenin
Hyi-Oxanthin ülucosyl-
u-lucosyl-
aienin
Sriacetyl-
riboayl-
hypoxandiin
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Schon im Hinblick auf die Ausbeuten erweist sich also das erfindungsgemäße Verfahren als außerordentlich vorteilhaft. Weitere Vorteile werden erkennbar, wenn man berücksichtigt, daß die Durchführung der Reaktion gemäß vorliegender Erfindung durch sehr einfache Reaktionen und. in relativ kurzer Reaktionszeit möglich ist, was besonders vom industriellen Standpunkt aus wichtig ist.
Die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens war überraschend, denn es war zwar bekannt, daß H-haltige
™ Heterocyclen silyliert werden können und diese Produkte mit Alkyl- oder Acylhalogeniden oder mit Chloressigsäureester reagieren, doch ist die Hatür der Acy!halogenzucker chemisch eine völlig andere. So ist ihre Reaktionsfähigkeit an sich schwach, so daß zu ihrer Umsetzung höhere Temperaturen von etwa 160° C bis 190° C erforderlich sind. Da sie aber als Verbindungen vom Typus der Halbacetalhalogenide sehr instabil sind, war zu erwarten, daß sie bei diesen Temperaturen zersetzt, nämlich dehydrohalogeniert oder deacyliert, würden. Außerdem bestanden durch die in den Acylhaiogenzuckern vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome mannigfache Möglichkeiten zu ümlagerungen, vor allem bei den erwähnten hohen Temperaturen. Danach war es außerordentlich überraschend, daß diese extrem instabilen Verbindungen ohne jede Deformation glatt an Purinderivate gebunden werden konnten.
jäs ist ein Zweck vorliegender Erfindung, ein Verfahren aufzuzeigen, durch das Purinnucleoside mit der oben erwähnten Formel (I) mit hoher Ausbeute leicht hergestellt
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werden können.
AIb ein ^r^ebnis von Stadien, die durchgeführt wurden, um ein wirtschaftlich zweckmäßiges Verfahren für die Herstellung von Purinnucleosiden ohne die oben erwähnten liachteile aufzuzeigen, wurde gefunden, daß Purinnucleoside mit der oben erwähnten jj'ormel (I) leicht und mit großer Ausbeute hergestellt werden können, indem man eine Verbindung der allgemeinen formel
N> (H)
ir
worin R^ die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt mit einem niederen Trialkylchlorsilan in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins oder mit einem niederen Hexaalkyldisilazan unter wasserfreien Bedingungen, daß man das erhaltene Produkt zur Reaktion bringt mit Acylhalogen- "
^ldopentosen oder Acylhalagenaldohexosen und daß man aus dem so erhaltenen Produkt die Acylgruppe entfernt.
Bei der Ausführung dea erfindungsgeiiui^en Verfahrens umfasst die erste Stufe, wenn die Verbindungen der oben erwähnten jj'ormel (II) eine Aminogruppe tragen, zweck mäßige rweise den Schutz duroh eine vorher" eingeführte Aoyl^ruppe. · ι
In dem Verfahren gemäii vorliegender .Erfindung wird die erste Stufe ausgeführt, indem man eine Verbindung der
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— φ —
Formel (II) in eine.ii wasserfreien or;_janiücnen Lösungsmittel in U-egenwart eines tertiären Amins mit einem niederen Trialkylchlorsilan zur reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der jj'ormel (xl) unter wasserfreien Bedingungen mit einem niederen Hexaallcyldisilazan zur reaktion bringt. Bei der Durchführung der ersten Verfs-iirensstufe soll die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, ohne Rücksicht auf die unterschiedlichen Reaktionsteilnehmer, tfenn als Reaktant ein niederes
W Trialkylchlorsilan verwendet werden soll, sind Beispiele eines geeigneten organischen Lösungsmittels wasserfreie inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan und dergleichen, und Beispiele für die tertiären Amine sind niedere Trialkylamine, wie i:rimethylamin, Triethylamin, Trii>ropylaiüin und dergleichen sowie Pyridin. ±)ie Reaktionstemperatur kann in beträchtlichem iuaiae verändert Vverden, beispielsweise von nimmertemperatur aufwärts bis zu einer erhöhten Temperatur, οα,.οηΐ zv;eckmäßig Zimmertemperatur anzuwenden ist. irfenn nielere iiexaalkyldisilazane verwendet werden sollen, kann die ileaktion bewirkt werden, indem man die Verbindung der formel (II) in einem niederen Hexaalkyldisilaznn suspendiert und das so erhaltene Gemisch am RückfluB erhitzt.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionageraisch durch eine der üblichen Lethoden isoliert wtrden. Beispielsweise wird das ^eaktionsgeiLiach nach Beendigung der Reaktion filtriert, das Lösungsmittel von dem Filtrat abdestilliert und anschließend der erhalten«
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— '7 "~
ßüokstatid destilliert.
Das In der üben beschriebenen Weise erhaltene Produkt kann als solches -oder nach Reinigung des Produktes in der nächsten Stufe verwendet werden.
Bei der Ausführung der zweiten Verfahrensstufe kann die Λ ■j^r.IiPlo^oiijjüntose oder dia A cy lha log enhe xo se hergestellt »ärien, indei.: msn die Hydroxylgruppen mit einer Acylgruppe durch eine der üblichen iie'thoden schützt und anschließend mit Halogenwasyerstoff halogeniert.
ijie Reaktion der zweiten Stufe wird ausgeführt, indem .-.an das in der ersten Stufe erhaltene Reaktionsprodukt ^.u.is.:.misnscli;.iilst mit einer Aoylhalogenpentose oder einer
. Die Tera^eratur, bei der die !Reaktion
I^ angeführt; wird, liegt zweckmäßig zwischen etwa 1bU° C u,il etwa 19J° C. Die rieakxiün der zweiten Stufe kann auch in einer inerten Atmoschüre, v»ie in Stickstoff, ausgeführt wer ι en.
.mhlweije kann die Heaktion der zweiten Stufe auch
bewirkt werden, indem man das in dem Verfahren der ersten J Stufe erhalxene Produkt mit der Acylhaloeenpentoae oder mit der Acyihalogenh3XO3e in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie 'xoluol oder Xylol in Gegenwart von Silbercyaiiat oder .-•.'atriuiiijodid, zur Reaktion bringt,
liach 3e3:idi-vun^ der Reaktion kann das Eeaktionsprodukt iarcii eine der üblichen ..'et ho den zurückgewonnen werden, tfenn die Reaktion beispielsweise ausgeführt wird unter Anwendung I-o Schirielzverfahrens, wird das Reaktions,^·episch ixa.oh Beendi_un5 der rioaktion gekülilt, mit wäßrigem .ethanol behandelt und in einem organischen Losungsuittel, wie
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Chloroform, gelöst. Die organische Lösung wird mit «asser gewaschen und. unter Verwendung einer üilicagels&ule Chromatographie rt, um das gewünschte rrodukt zu erhalten.
Bei Ausführung der dritten Stufe des Verfpiirens, der Hydrolyse stufe, viird das Produkt der Hydrolyse unterworfen, urn die an die Hydroxylgruppe des Glycosylteils gebundene Acylgruppe zu entfernen, und um gegebenenfalls die an die Aminogruppe des Purinteils gebundene Acylgruppe zu entfernen. Die hydrolyse kann durch eine der üblichen uethoden bewirkt werden. Beispielsweise kann die riylrolyse bewirkt werden, indem man die zu behandelnde Verbindung mit einem ifatriumalkoholat, wie liatriummethylat, in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, behandelt, und indem man diese Verbindung mit Ai.irnoniak in eine.»:: Alkohol, wie !!ethanol, behandelt, oder indem man diese Verbindung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, behandelt.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
jj-^-D-G-lucopyranosylhypoxanthin
Eine Lösung von s4i g Hypoxanthin in 23 g Hexaciethyldisilazan wird in einem ölbad am Rückfluß mit gelegent- Hohem Schütteln 12 Stunden erhitzt, xtfach Beendigung der = Reaktion wird das ßeaktionsgemisch destilliert, wobei man 15> 5 g Bis-trirnethylsilyl-hypoxanthin erhält, das bei etwa 150 bis 153° C (2 mm Hg) siedet. In einen Rundkolben, der
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mit einem Rückflusskühler versehen ist, werden gebracht 1,4 g des in oben beschriebener i/eise erhaltenen Bistrimethylsilyl-hypoxantLins und 2,υ5 g Of-Acetobromglueose, and das erhaltene ü-emisch wird bei etwa 160 bis 1b5° C auf deia Ölbad unter einem trockenen stickstoffstrom 15 iuinuten geschraolzen. xiaoh Beendigung der Reaktion wird das Reaktionärem!3ch abgekühlt und in 30 ml Chloroform gelöst, uni die öhloroformlösung wird zweimal mit 15 ml einer wäßrigen ilatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrock- M net und dann das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung einer Silicagelsäule (ungefähr 150 g) und Chloroform-Aceton Chromatograph!ert, und anschließend aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Ü»4 g 1-(2'.3'.4'.b'-Tetraacetyl-ß-D-glucopyranosyl)-hypoxanthin, das bei etwa 258 bis 262° 0 schmilzt, erhält. 0,15 g des in oben beschriebener V/eise erhaltenen 1-(2'.3'.4'.D'-Tetraacetyl-ü-D-slucopyranosylJ-hypoxanthin werden in 5u ml llethanol gelöst und 0,1 g Natriuinmethylat werden zu der Lö3ung hinzugefügt, und dann wird das erhaltene iiemisch 20 Hinuten am Rückfloii erhitzt. Das Reaktionsgemisah wird abgekühlt und mit einer kleinen Menge Wasser und Dowex-50 (ein Ionenaustausoherharz, hergestellt und verkauft von. der Firma The Dow Chemical Co.) in der H+-iOrm behandelt, um daa χίatrium zu entfernen, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der -Rüokstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,08 g 9-B-D-GHuoopyranoeyIhyρoxanthin erhalt, Schmelzpunkt etwa 259 bi·
260° 0.
- 10 -
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Beispiel 2
9-x3-D-Grluoopyrano3yladenin
Zu einer Suspension von 24 ζ ~ή -Benzoj^lalynin in ·1ϋΰ ml trockenem Benzol werden 21,7 g ., rime thy lcnlürsilan hinzugefügt. Dazu werden tropfenweise und unter Rühren 20,2 g Triäthylamin in ijü ml trockenem Benzol gegeben. Dieses Gemisch wird mehrere Stunden gerührt. Anschliei3end wird die kristalline Substanz abfiltriert und mehrfach mit Benzol gewaschen, jj'iltrat und waschflüssigkeit werden vereinigt und eingeengt. Dann destilliert man unter vermindertem Druck, wobei man 25,3 g Bis-trimethylsilyl-Nb-benzoyladenin erho.lt, das bei 177 bis 183° O (bei 8 χ 10 mm Hg) siedet, ferner gewinnt nan 3,17 g N -Benzoyladenin zurück.
5|5 g des so erhaltenen Bis-triiaetir/loi-lyl-i^-benzoyladenin werden bei 185 O mit 4,2 g ^-Aoetobron^luoose in entsprechender »/eise kondensiert, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Das erhaltene Produkt wird ^ereini^t, " getrocknet und umkristallisiert und anschließend in üblicher iifeise mit methanolisohem Ammoniak deacetyliert. Anschließend wird das deacetylierte Produkt mit Dowex-50 in der H -Form behandelt, um den nicht umgesetzten Zucker zu entfernen. Schließlich wird die nunmehr erhaltene Substanz aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,31 b" 9-JJ-D-Gluoopyranoayladenin erhiilt, das folgende physikalische Ken4daten hat: Schmelzpunkt etwa 2u1 bis 203° O
und Γ«]£8 - 8,5° (in Wasser).
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3eispiel_ 3
■ |?-( 2' . 3' . 3' -xriac; tyl-^-J-ribofurano sy 1) -hy ρ ο xanthin (. 1'ria cetylinosiii)
2,0 ^- Bis-triirethj'lsilylhypoxanthin, das in Beispiel 1 . ..· gestellt w ar de, wird zur Reaktion gebracht mit 2.3.5-Triboiizoylribofuranosylchlorid, das aas 3 g 1-A ce ty 1-2.3.5-trib'ixisoylribose durch !Reaktion mit oalzsäare-Äther herge-3trtllt vvur-de, yeiaäj5 der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahr-2Ji'3ViSi3e. ,,'ach Beendi£*un;:: der Reaktion wird des erhaltene _'rodiikt direkt mit absolutem !.,ethanol-Natriummethylat debenzoyliert, das debenzoylierte Produkt wird mit Essig-Sü.ureanhydrid-Pyridin acetyliert, und das so erhaltene „rodukt viird aus ethanol umkristallisiert, wobei man U, 18 g 9—C2* .3' .5'-Triacetyl-jJ5-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin 3rh-.lt, das bsi etwa 238 bis 240° C schmilzt.
Patentanspruch.
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Claims (1)

  1. t 3 η t a η s ρ r u c h :
    verfahren ζατ Herstellung einer Verbindung der allge- nen j?1 or in ei d
    ·.·. ji-üi λ-, HyirJxy oaer Auino und Y eine Aldopentosen- oder Al i one ./..osengru^pe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daj man 3iii" verbindung der allgemeinen Formel
    A'Ji'in Ii1 die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Reaktion ft bringt Mit eine.; niederen Trialkylchlorsilan in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einss tertiären Amins, oder mit einem niederen HexaalkylJisilazan unter wasserfreien Bedingungen, daii man das evu-'ltene Produkt bei einer Temperatur von etwa 1bU 0 bis 190° C zur Reaktion bringt mit einer Verbindung, ausgewählt aus der u-ruppe vo.u Verbindunjen, bestehend aus A0ylh?lo ■; :iii-?.ld-jj jiitosen und AcyLualo^enaldohexosen, und da-..'Ui '\jl3 d'eui :3ü erhalte -ien rrodukt die Acy !gruppe entfernt.
    1 0 9 8 2 0 / 2 2 0 A PA? CP.'.3'.HAL
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