ES2265166T3 - Composicion para tratamiento de hipertension intraocular o glaucoma. - Google Patents
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Abstract
La administración combinada de isopropil unoprostona y Latanoprost aumenta el efecto de reducción de la presión ocular de forma sinérgica.
Description
Composición para tratamiento de hipertensión
intraocular o glaucoma.
La presente invención proporciona una
composición para tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma. En
particular, la invención proporciona una composición que puede
potenciar sinérgicamente el efecto de compuestos conocidos y puede
reducir la aparición de efectos secundarios desfavorables.
La isopropil unoprostona (nombre común), un
compuesto que se emplea como componente (a) de la presente invención
es
(+)-isopropil-Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hep-5-enoato.
En la Patente EP-A-0308135 (que
corresponde a
JP-A-02-108) se
describe la actividad hipotensora ocular de este compuesto. El
Latanoprost (nombre común), un compuesto que se utiliza como un
componente (b) de la presente invención es
(+)-isopropil-Z-7-{(1R,
2R, 3R,
5S)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil}-5-heptenoato.
En EP-A-0364417 (que corresponde a
JP-A-03-501025) se
describe la actividad hipotensora ocular de este compuesto.
Sin embargo, ninguna de las técnicas anteriores
señala que en la administración combinada de los componentes (a) y
(b) de la presente invención, el efecto puede incrementarse
sinérgicamente, ni que pueden reducirse los efectos secundarios
adversos por la combinación.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición para el tratamiento de hipertensión
ocular o glaucoma, especialmente una composición que puede
proporcionar un efecto sinérgico y reducir efectos secundarios
adversos.
Durante un estudio exhaustivo sobre la
posibilidad de mejorar el efecto por combinación del componente (a)
de la presente invención con una diversidad de compuestos, el autor
de la presente invención encontró que se puede potenciar
sinérgicamente el efecto por combinación con el componente (b) de la
presente invención, y que se pueden reducir los efectos secundarios
adversos por tal administración. Según esto, la presente invención
proporciona una composición útil para el tratamiento de hipertensión
ocular o glaucoma que comprende: (a) isopropil unoprostona, y (b)
Latanoprost.
La isopropil unoprostona (nombre común), el
compuesto utilizado para el componente (a) es
(+)-isopropil-Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hep-5-enoato.
Este compuesto tiene actividad hipotensora ocular, y es diferente
de PGs naturales, no induce aumento transitorio de la presión
intraocular. Por tanto, la composición de la presente invención se
puede aplicar para el tratamiento de varias enfermedades y estados
en los que se desee la reducción de presión intraocular, por ejemplo
glaucoma, hipertensión ocular y otras enfermedades a las que
acompaña la presión intraocular incrementada. El término
"tratamiento" o "tratar" en esta memoria descriptiva y
reivindicaciones se refiere a cualquier medio de control,
incluyendo la prevención o curado de la enfermedad, alivio del
estado patológico y detención del desarrollo de este estado.
El Latanoprost (nombre común), compuesto
utilizado como componente (b) de la presente invención, es
(+)-isopropil-Z-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil}-5-heptenoato.
Este compuesto se conoce por tener actividad hipotensora ocular, y
también por tener algunos efectos secundarios adversos tales como
el aumento transitorio de la presión intraocular, hiperemia de la
conjuntiva, irritación ocular y pigmentación del
iris.
iris.
Según la presente invención, la administración
combinada del componente (a) y (b) proporciona un efecto sinérgico.
Es decir, dado que la combinación potencia los efectos deseados de
cada uno de los componentes (a) y (b) sinérgicamente, la dosis de
cada componente puede disminuir, y por tanto reducirse eficazmente
los efectos secundarios adversos de cada componente.
En la presente composición, no está limitada la
relación de (a):b) pero en general es de aproximadamente
1:0,005-1:2, preferiblemente aproximadamente
1:0,01-1.
La dosis de cada componente en la presente
composición puede variar dependiendo del estado del paciente que se
está tratando, de la gravedad de su estado, del objeto del
tratamiento, del diagnóstico hecho por el doctor, y de la cantidad
total que se administra. Típicamente, la cantidad de componente (a)
en la composición es de aproximadamente 0,005-2% en
peso, preferiblemente, 0,01-1% en peso. La cantidad
de componente (b) en la composición es de aproximadamente
0,0001-2% en peso, preferiblemente.
0,0005-1% en peso. Los componentes (a) y (b) se
pueden administrar o simultáneamente o individualmente.
La composición de la presente invención se puede
formular para contener los dos componentes (a) y (b) en una forma
de dosificación unitaria, o puede consistir en un envase con
unidades de dosificación separadas que contengan cada una un
componente por separado. La composición de la presente invención
puede contener además cualquier compuesto convencional utilizado en
composiciones oftalmológicas tales como un vehículo o substancia
auxiliar.
La composición de la presente invención puede
formularse como líquido tal como solución, emulsión y suspensión, o
como semisólido tales como gel o pomada oftálmica.
Entre los ejemplos de diluyente para una
solución o suspensión acuosa se incluye agua destilada y solución
salina fisiológica. Entre los ejemplos de diluyente para una
solución o suspensión no acuosa se incluyen aceite vegetal,
parafina líquida, aceite mineral, propilen glicol y
p-octildodecanol y similares.
Además, la presente composición puede contener
agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio, ácido bórico y
citrato de sodio para hacerla isotónica con el fluido lacrimal, y
agentes tampón, tales como tampón borato y tampón fosfato para
mantener el pH a aproximadamente 5,0 a 8,0. Además, la composición
puede contener agentes estabilizantes tales como sulfito de sodio y
etilen glicol, agentes quelantes tales como edetato de sodio,
agentes espesantes tales como glicerina, carboximetilcelulosa y
polímero carboxivinílico, y conservantes tales como metil parabeno,
propil parabeno. Los ingredientes se esterilizan, por ejemplo, por
hacerlos pasar a través de un filtro bacteriano o por calor.
La pomada oftálmica puede contener vaselina,
Zelen 50, Plastibase o Macrogol como componentes base y un agente
superficialmente activo para incrementar la hidrofilicidad. Además,
la composición puede contener agentes de gelificación tales como
carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polímero carboxivinílico,
también.
Además, la composición de la presente invención
puede contener antibióticos tales como cloramfenicol y penicilina
para prevenir o tratar la infección bacteriana.
La presente invención proporciona además la
utilización de (a) isopropil unoprostona y (b) Latanoprost para la
fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento de
hipertensión ocular o glaucoma.
La Figura 1 (A) muestra el curso en el tiempo de
la presión intraocular que sigue a una sola instilación de gotas
para los ojos de isopropil unoprostona al 0,06%.
La Figura 1(B) muestra el curso en el
tiempo de la presión intraocular seguido de una sola instilación de
gotas para los ojos de Latanoprost al 0,003% a las 10 de la
mañana.
La Figura 1(C) muestra el curso en el
tiempo de la presión intraocular seguido de una sola instilación de
gotas para los ojos de Latanoprost al 0,003% a la hora 22.
La Figura 1(D) muestra el curso en el
tiempo de la presión intraocular a continuación de la instilación
combinada de 0,003% de gotas para ojos de Latanoprost al 0,003% a
la hora 22 e isopropil unoprostona al 0,06% 12 horas después.
La presente invención se ilustra a continuación
con más detalle con los siguientes ejemplos.
Ejemplo de
ensayo
Con el fin de estudiar el efecto de hipotensión
ocular de la administración combinada de isopropil unoprostona y
Latanoprost, se prepararon por separado gotas de ojos de isopropil
unoprostona al 0,06% y gotas de ojos de Latanoprost al 0,003%. Cada
concentración de los ingredientes activos es aproximadamente la
mitad de la composición clínica convencional.
Se utilizaron monos cinomolgus macho normales
(peso corporal 4,5-6,5 kg) que tenían buena salud y
buen estado de los ojos, previamente.
Se les administró tópicamente a los respectivos
monos gotas de ojos de unoprostona y gotas de ojos de Latanoprost
por medio de una micropipeta (Gilson) en una cantidad de 30 \mul
en cada ojo a las 10 de la mañana. Para uso clínico, el Latanoprost
estaba destinado a ser administrado directamente una vez al día por
la noche y se había señalado, basándose en el examen a un grupo de
voluntarios normales, que el decrecimiento máximo de la presión
intraocular tendría lugar aproximadamente 12 horas después de la
administración. Por eso, en este ejemplo se determinó también el
efecto de las gotas para ojos de Latanoprost sobre la presión
intraocular cuando se administraban a la hora 22. Para la
administración combinada de isopropil unoprostona y Latanoprost, se
administraron gotas de ojos de Latanoprost a la hora 22 y luego
gotas de ojos de isopropil unoprostona a las 10 de la mañana
siguiente, es decir 12 horas después de la administración de
Latanoprost.
Los monos se anestesiaron intramuscularmente con
5,0-7,5 mg/kg de Ketamin (Sankyo Pharmaceuticals
Co., Ltd. Se determinó el curso en el tiempo de la presión
intraocular bajo anestesia tópica por aplicación de gotas de
hidrocloruro de oxibuprocaina (Santen Pharmaceutical Co. Ltd.) a los
ojos por medio de pneumatonografo de aplanación (Nippon Alcon).
Cambios en la presión intraocular (\Delta
IOP), de cada grupo de administración, de la presión determinada
antes de la administración, que se muestran en las Figuras
1(A)-(D).
La administración ocular única de gotas de ojos
de isopropil unoprostona al 0,06% no presentó cambio significativo
en la presión intraocular (IOP) cuando se compara con el grupo de
control (sin tratamiento) (Figura 1(A)).
La administración ocular única de Latanoprost al
0,003% a las 10 de la mañana (Figura 1(B)) y a la hora 22
(Figura 1(C)) no presenta ningún cambio significativo en la
IOP cuando se compara con el grupo de control (grupo sin
tratamiento).
Por el contrario, cuando se administraron las
gotas de ojos de Latanoprost al 0,003% a la hora 22 y gotas de ojos
de isopropil unoprostona al 0,06% a las 10 de la mañana siguiente,
es decir 12 horas después de la administración de Latanoprost
(administración combinada), la combinación mostró una reducción
significativa de la IOP comparando con la de los grupos de control
(sin tratamiento), la administración una vez de isopropil
unoprostona y la administración una vez de Latanoprost (Fig. 1
(D)).
De los resultados anteriores, se deduce que la
administración combinada de isopropil unoprostona y Latanoprost
reduce sinérgicamente la presión intraocular.
A la vista de los resultados anteriores puede
decirse que se obtendrá un efecto hipotensor ocular sinérgico por
combinación del componente (a) y el componente (b).
La presente invención es útil para el
tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma.
Claims (6)
1. Una composición para el tratamiento de
hipertensión ocular o glaucoma, que comprende: (a) isopropil
unoprostona y (b) Latanoprost.
2. La composición según la reivindicación 1,
donde la citada isopropil unoprostona (a) y el Latanoprost (b)
están contenidos en una forma de dosificación unitaria.
3. La composición según la reivindicación 1,
donde la citada isopropil unoprostona (a) y el Latanoprost (b)
están contenidos en unidades de dosis separadas respectivamente.
4. Utilización de isopropil unoprostona (a) y
Latanoprost (b) para manufactura de una composición farmacéutica
para tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma.
5. La utilización según la reivindicación 4,
donde la citada composición farmacéutica contiene (a) isopropil
unoprostona y (b) Latanoprost en una forma de dosificación
unitaria.
6. La utilización según la reivindicación 4,
donde la citada composición farmacéutica contiene (a) isopropil
unoprostona y (b) Latanoprost en unidades de dosificación separadas,
respectivamente.
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