CN1575178A - 治疗眼压过高和青光眼的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次给予需要这种治疗的哺乳动物患者之眼有效量的ω链末端具有环状结构的15－酮基－前列腺素化合物。按照所述方法，一次给予所述化合物将在一整天内有效降低患者的眼压。

Description

治疗眼压过高和青光眼的方法和组合物
技术领域
本发明涉及治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的方法。本发明还提供了用于所述治疗的组合物。
背景技术
前列腺素(在下文称之为PG)是有机羧酸类的成员，它们被包含于人或其它哺乳动物的组织或器官中，且显示出各式各样的生理学活性。在自然界中发现的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下：
                              (α链)
                              (ω链)
另一方面，原始前列腺素的某些合成类似物具有修饰的骨架。按照五元环部分的结构，把原始前列腺素分成前列腺素A类、前列腺素B类、前列腺素C类、前列腺素D类、前列腺素E类、前列腺素F类、前列腺素G类、前列腺素H类、前列腺素I类和前列腺素J类；且根据碳链部分不饱和键的数目和位置，将它们进一步分类到下列三种类型中，所述三种类型即：
下标1：13，14-不饱和-15-OH
下标2：5，6-以及13，14-双不饱和-15-OH
下标3：5，6-、13，14-以及17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据9位的羟基的构型，前列腺素F分为α型(该羟基呈α-构型)和β型(该羟基呈β-构型)。
已经知道PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒张、低血压、胃分泌减少、肠道蠕动增加、子宫收缩、利尿、支气管扩张以及抗溃疡方面的活性。已知道PGF1α、PGF2α和PGF3α具有高血压、血管收缩、肠道蠕动增加、子宫收缩、黄体素体萎缩以及支气管缩小方面的活性。
PGF2α对FP受体有强亲和力，FP受体为一种PG的受体，具有降低眼压的作用。但是，PGF2α或其酯的眼部给药会造成短暂的眼压(IOP)升高，并且因为如强烈的结膜和虹膜充血、流泪、眼睛粘液、眼睑关闭等副作用，PGF2α不能在临床上应用。
“Xalatan”滴眼液为已经投放市场的治疗眼压过高和青光眼的药物组合物，含有拉坦前列素作为有效成分，拉坦前列素为15位为羟基的PG衍生物，即13，14二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯。和PGF2α一样，拉坦前列素对于FP受体有强亲和力，并且通过每天眼部给药一次能够整天降低眼压。
某些15-酮基(即在15位用酮基取代了羟基)-PG和13，14-二氢(即13和14位之间为单键)-15-酮基-PG为原始前列腺素的新陈代谢期间由酶促反应天然产生的物质。还已知某些具有降低眼压作用，并且对于治疗眼压过高和青光眼有效的15-酮基-PG化合物(美国专利5,001,153、5,151,444、5,166,178和5,212,200，这些文献都通过引用结合到本文中)。
已知15-酮基-PG化合物对于FP受体基本没有亲和力。例如市售的用于治疗眼压过高和青光眼的药物组合物“Rescula”滴眼液，它的有效成分乌诺前列酮异丙酯为15位具有酮基的新陈代谢前列腺素类似物，即13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-PGF2α-异丙酯，并且对于FP受体和其它PG受体基本没有亲和力。为了在一整天内降低眼压，一天至少需要给予两次乌诺前列酮异丙酯。
由此可认为单独给予15位具有酮基的新陈代谢PG类似物，难以提供整天降低眼压的效果。
同时，从产生的副作用来看，本发明人已经发现了一种对FP受体和其它PG受体基本上或实际上没有亲和力，在15位上具有酮基的PG化合物，这类化合物不会造成虹膜色素沉着(美国专利申请号20020022644)和基本不会对眼部造成刺激，如结膜充血等(美国临时专利申请号60/308,589)。这些文献通过引用结合到本文中。
但是，含有在15位上具有羟基的拉坦前列素的“Xalatan”滴眼液对FP受体有强亲和力，并且对于其它PG受体如EP受体也有强亲和力。因此已有报道“Xalatan”滴眼液在临床应用剂量上存在有疑问的副作用，包括虹膜色素沉着、眼部刺激如结膜充血、球结膜水肿(American Journal of Ophthalmology，2001；131；631-635，Survey of Ophthalmology 1997；41；S105-S110，这些文献通过引用结合到本文中)。
因此，为了治疗眼压过高和青光眼，需要开发出一种能够有效降低患者眼压，并且通过每天一次给药保持一整天眼压较低，并且基本没有副作用或者减少了副作用的药物组合物。
发明公开
本发明人已对15-酮基-前列腺素化合物的生物活性做了深入细致的研究，发现通过每天对哺乳动物患者眼部局部给予在ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物一次，可在一整天内有效地降低眼压，由此完成本发明。
因此，本发明涉及治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天给予需要治疗的哺乳动物患者有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物，所述组合物包含有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。
本发明还涉及ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物在制备用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物中的用途，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。
在本发明中，所述“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文称之为“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15-位上以酮基代替羟基的化合物的衍生物或类似物(包括取代的衍生物)中的任一种；而不考虑该五元环的构型、双键的数目、取代基的存在与否、或者α链或ω链中的其它任何修饰。
用于本文的15-酮基-PG化合物的命名则以上式(A)表示的前列腺烷酸的编号系统为基准。
用于本发明的优选化合物由式(I)表示：
Figure A0282092100091
其中
L、M和N为氢、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；
A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫取代；并且
Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，在其末端被环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代。
附图概述
图1显示对正常猴局部施用0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯滴眼液和0.005％的13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯滴眼液对眼压的效果：显示了从时间为0开始的眼压变化。与对照试验(Dunnett试验)比较，**p＜0.01，*p＜0.05。
图2显示对正常猴子局部施用0.005％的13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α异丙酯滴眼液对眼压的效果：显示了从时间为0开始的眼压的变化(ΔIOP)。
图3显示对正常猴子局部施用0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯滴眼液对眼压的效果：显示了从时间为0开始的眼压的变化(ΔIOP)。
本发明的优选实施方案
上述化合物中的一组特别优选的化合物由式(II)表示：
其中L和M为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；
A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫取代；并且
R2为单键或低级亚烷基；并且
R3为环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上述式中，R1和Ra定义中的术语“不饱和的”是指包含在主链和/或支链碳原子之间孤立地、分开地或连续地存在的至少一个或更多个双键和/或三键。按照通常的命名，用指示两个位置的较小的数字来表示在两个连续位置之间的一个不饱和键，且用指示位置的两个数字来表示在远侧两个位置之间的一个不饱和键。
术语“低级或中级脂族烃”是指具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)的直链烃基或支链烃基；且对于R1，优选1-10个碳原子，尤其优选6-10个碳原子；对于Ra，则具有1-10个碳原子，特别是1-8个碳原子。
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，在本说明书中的术语“低级”是用来包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，且包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-的基团，其中低级烷基是如上所定义的。
术语“羟基(低级)烷基”是指用至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级链烷酰氧基”是指用式RCO-O-表示的基团，其中RCO-为通过氧化如上定义的低级烷基而形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指通过环化如上定义的、但包含三个或更多个碳原子的低级烷基而形成的环状基团，且它们包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-的基团，其中环(低级)烷基是如上所定义的。
术语“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烃环(最好是单环基团)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例包括卤素原子和卤素代取代的(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基是如上所定义的。
术语“芳氧基”是指用式ArO-表示的基团，其中Ar为如上定义的芳基。
术语“杂环基”可包括单环至三环的杂环基，且优选单环杂环基；所述杂环基是具有任选取代的碳原子以及1种或2种的1至4个杂原子、最好是1至3个杂原子的5-14元环且优选5-10元环，所述杂原子即选自氮原子、氧原子和硫原子。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下所述取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基是如上所描述的。
术语“杂环氧基”是指用式HcO-表示的基团，其中Hc是如上所述杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(最好是药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括按常规使用的无毒盐；例如与无机碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基一乙醇胺盐、赖氨酸盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。可以用常规的方法，例如由相应的酸和碱或通过盐交换，来制备这些盐。
醚的实例包括烷基醚；例如低级烷基醚，例如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、二丁醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；以及中级或较高级的烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和十六烷基醚；不饱和醚例如油基醚和亚麻基(linolenyl)醚；低级链烯基醚例如乙烯基醚、烯丙醚；低级链炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低级)烷基醚例如二苄醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯；例如低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级链烯基酯例如乙烯基酯和烯丙酯；低级链炔基酯例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任选取代的芳基酯例如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；及芳基(低级)烷基酯例如苄酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指用式-CONR’R”表示的基团，其中R’和R”中的每个是氢原子、低级烷基、芳基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、低级链烯基以及低级链炔基；且A的酰胺包括例如低级烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-某酰基苯胺和N-某酰基甲苯胺；以及烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选实例包括构成一个所谓PGF型五元环结构的羟基。
优选的A为：-COOH，它的药学上可接受的盐、酯，或其酰胺。
优选的B为-CH2-CH2-，它构成所谓的13，14-一氢型结构。
X1和X2的优选实例是它们中的至少一个为卤素，更优选地是它们两个都是卤素；尤其是构成一种所谓16，16-二氟型结构的氟。
优选的R1是包含1-10个碳原子的烃，最好是包含6-10个碳原子的烃。R1上的一个或多个碳原子、优选一个碳原子可任选倍氧、氮或硫原子取代。
R1的例子包括以下基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
优选的Ra是包含1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子的在末端被芳基或芳氧基取代的烃。
所述环以及上面式(I)和式(II)中的α链和/或ω链的构型，则可以与原始前列腺素的构型相同，或可以不同于原始前列腺素的构型。然而，本发明也包括具有一种原始型构型的化合物与一种非原始型构型化合物的混合物。
用于本发明的化合物的典型实例有13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F化合物、13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20二去甲-前列腺素化合物、13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物和它们的衍生物或类似物。
本发明的15-酮基-前列腺素化合物可通过在11位的羟基和15位的羰基之间形成半缩醛而处于酮基-半缩醛平衡构型。
如果存在如上所述的互变异构体，则这两种互变异构体的比例随该分子其余部分的结构而变化、或随存在的取代基的种类而变化。有时，一种异构体与另一种异构体相比可以占优势存在。然而，应该意识到用于本发明的15-酮基-前列腺素化合物包含这两种异构体。此外，虽然可以用结构式或基于酮基-类型的名称来表示用于本发明的化合物，而不管是否存在所述异构体，但应该注意到，这样的结构或名称并不是要排除所述半缩醛型的化合物。
在本发明中，可以为了同样的目的而使用异构体中的任一种；例如单独的互变异构体，其混合物；或旋光异构体，其混合物；外消旋混合物和其它立体异构体。
可以按USP第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号和第6,242,485号(这些所引用的参考文献通过引用结合到本文中)的公开方法，来制备用于本发明的某些化合物。
用于本文的术语“治疗”包括例如预防、治愈、缓解病症、减轻病症以及阻止病症进程的任一控制手段。
在本发明中，术语“需要这样治疗的受治疗者”是指正患有例如青光眼和眼压过高之疾病的受治疗者、或易患如同上面讨论的这种疾病的受治疗者；在所述正患有疾病的受治疗者方面，降低他的/她的眼内压是所希望的。所述受治疗者可以是包括人类的任一哺乳动物受治疗者。
按照本发明，可以将上述15-酮基-前列腺素化合物配制成一种眼药组合物并每天一次局部施用于哺乳动物患者的眼。本发明的眼药组合物可以是眼科领域中使用的、适合于眼之局部给药的任一形式例如滴眼液和眼膏剂。可以用本领域已知的常规方法来制备所述眼药组合物。
可通过将所述有效成分溶于无菌水溶液例如盐水和缓冲溶液中来制备滴眼液；或者可提供作为一种包含所述有效成分的混合粉剂组合物的、在使用前用所述水溶液溶解的滴眼液组合物。
在本发明中，优选使用诸如EP-A-0406791中描述的滴眼液之类的滴眼液(所述参考文献通过引用结合到本文中)。必要时，可以添加通常用于普通滴眼液中的添加剂。这样的添加剂可包括等渗剂(例如氯化钠)、缓冲剂(例如硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)、防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵和三氯叔丁醇)、增稠剂(例如，糖类，例如乳糖、甘露醇和麦芽糖；透明质酸或其盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾；粘多糖，例如硫酸软骨素；聚丙烯酸钠，羧乙烯基聚合物，交联聚丙烯酸酯)。
可以将所述滴眼液配制为不含防腐剂的无菌单位剂型滴眼液。
也可以用本领域已知的常规方法来制备眼膏剂。例如，可通过在无菌条件下将所述有效成分混合到通常供已知眼膏剂用的基本组分中，来制备眼膏剂。用于眼膏剂的基本组分的实例包括凡士林、selen50、Plastibase和聚乙二醇，但不限于此。另外，为了增加亲水性，可向所述组合物中添加一种表面活性剂。必要时，该眼膏剂也可包含上述添加剂例如防腐剂等。
用于本发明中的活性成份的给药量根据患者性别、年龄和体重、需治疗的症状、需要达到的治疗效果、给药方法、治疗期限等而异。一般地，含有0.0001％-10％活性成份的滴眼液组合物每天滴加一次。如使用眼膏组合物，含有0.0001％-10％活性成份的组合物每天使用一次。
本发明的眼药组合物可包含一种有效成分或者两种或更多种有效成分的组合。在多种有效成分的组合方面，考虑到它们的治疗效果和安全性，可适当地增加或减少它们各自的含量。
另外，本发明的眼药组合物可适当地包含其它的药物有效成分到它们不与本发明目的相反的程度。
根据本发明，每天一次施用本发明的眼药组合物可以在一整天降低眼内压。此外，如已经被本发明人发现，上面定义的15-酮基前列腺素化合物基本不会引起虹膜色素沉着、眼部刺激例如结膜充血等。
本发明将通过引用以下实施例来做更详细的描述，但是，其意图不在于限制本发明。
实施例1
1)试验方法
使用雄性猕猴(8只，体重3.0-4.5kg)。至少每隔七天对这些猴子的右眼施加以30μL/眼的0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯滴眼液，0.005％的13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯滴眼液或溶媒，测量每只动物的IOP。
2)IOP的测量
对动物用7.5-10mg/kg剂量的克它命盐酸盐(Ketalar50，SankyoCo.Ltd.)进行肌肉注射全身麻醉，眼表用0.4％的奥布卡因盐酸盐(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceuticals Co.，Ltd.)麻醉后，使它们保持坐姿。然后，用pneumatonometer(Model 30 Classic，Mentor O &O，Inc.)测量。测量给予试验物质之前(0小时)和之后2、4、8、12和24小时的IOP。
3)统计分析
将每测量组得到的IOP从时间为0开始的变化(ΔIOP)和在每个测量时间施用赋形剂得到的变化进行对比。统计分析用Dunnett的多次比较测试法(multiple comparison test)得到。误差小于5％认为具有统计学显著性。
4)结果
结果如图1所示。给予一次0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯滴眼液，在施用后4、8和12小时后分别能显著降低IOP 2.3±0.4、2.1±0.4和2.4±0.5mmHg。
在测量的任何时间点，13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯基和13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯(拉坦前列素)基的ΔIOP没有显著性差异。因此，在效果的强度和持久性方面，这两种物质表现了相似的IOP降低效果。
这个结果表明13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯能够降低IOP，并且给予一次便能在一整天保持低眼压。
实施例2
1)试验方法
使用雄性猕猴(8只，体重3.0-4.5kg)。对这些猴子的右眼施加以30μL/眼的0.005％的13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α-异丙酯滴眼液或0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯滴眼液，并且对它们的左眼施加以30μL/眼的盐水。测量动物的IOP。
2)IOP的测量
对动物用7.5-10mg/kg剂量的克它命盐酸盐(Ketalar50，SankyoCo.Ltd.)进行肌肉注射全身麻醉，眼表用0.4％的奥布卡因盐酸盐(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceuticals Co.，Ltd.)麻醉后，使它们保持坐姿。然后用pneumatonometer(Model 30 Classic，Mentor O & O，Inc.)测量。测量给予试验物质之前(0小时)和之后2、4、8、12和24小时的IOP。
3)结果
将每测量组得到的IOP从时间为0开始的变化(ΔIOP)和在每个测量时间施用赋形剂得到的变化进行对比。
将每只测量的眼睛(左眼)得到的IOP从时间为0开始的变化(ΔIOP)和在每个测量时间施加了赋形剂得到的变化(对比组)进行对比。结果如图2和图3所示。
这些结果表明13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α-异丙酯和13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯都能够降低IOP，并且一次给药便能在一整天保持低眼压。

Claims (18)

1.一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次给予需要这种治疗的哺乳动物患者之眼有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为下式(I)所示的化合物：
Figure A028209210002C1
其中
L、M和N为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；
A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫原子取代；并且
Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，在其末端被环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代。
3.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
4.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
5.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。
6.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
7.一种用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物，所述组合物包含有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为下式(I)所示的化合物：
其中
L、M和N为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；
A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫原子取代；并且
Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，在其末端被环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代。
9.权利要求7的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
10.权利要求7的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
11.权利要求7的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。
12.权利要求7的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
13.ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物在制备用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物中的用途，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。
14.权利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为下式(I)所示的化合物：
其中
L、M和N为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；
A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫原子取代；并且
Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，在其末端被环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代。
15.权利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
16.权利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
17.权利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。
18.权利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
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