MXPA04001604A - Metodo y composicion para tratamiento de hipertension ocular y glaucoma. - Google Patents

Abstract

Se provee un metodo para tratar hipertension ocular y glaucoma, que comprende administrar una cantidad efectiva de compuesto de 15-ceto-prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena a los ojos de un sujeto mamifero que necesita dicho tratamiento una vez al dia; de conformidad con el metodo, una sola administracion del compuesto reduce de manera efectiva la IOP del sujeto en todo el dia.

Description

METODO Y COMPOSICION PARA TRATAMIENTO DE HIPERTENSION OCULAR Y GLAUCOMA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un método para tratar hipertensión ocular y glaucoma de un sujeto mamífero. La presente invención también provee una composición útil para el tratamiento.

TECNICA ANTECEDENTE Las prostaglandinas (de aquí en adelante referidas como PG(s)) son miembros de la clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidos en tejidos u órganos de humano u otros mamíferos, y presentan una amplia gama de actividad fisiológica. Las PGs encontradas en la naturaleza (PGs primarias) generalmente tienen una estructura de base de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A): (cadena a ) Por otra parte, algunos de los análogos sintéticos de las PGs primarias tienen estructuras de base modificadas. Las PGs primarias se clasifican en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs de acuerdo con la estructura de la porción de anillo de cinco miembros, y además se clasifican en los siguientes tres tipos por el número y posición del enlace insaturado en la porción de la cadena de carbono: Subíndice 1 : 13,14-¡nsaturado-15-OH Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH Subíndice 3: 5,6-, 13,14-, y 17,18-triinsaturado-15-OH. Además, las PGFs se clasifican, de acuerdo con la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo a (el grupo hidroxilo es de una configuración a) y de tipo ß (el grupo hidroxilo es de una configuración ß). Se sabe que PGE-?, PGE2 y PGE3 tienen actividades de vasodilatación, hipotensión, disminución de secreción gástrica, incremento en el movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, diuréticas, broncodilatación y anti-úlcera. Se sabe que PGF-ia, PGF2a y PGF3a tienen actividades de hipertensión, vasoconstricción, incremento en el movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, atrofia de cuerpo lúteo y actividades de broncoconstricción. La PGF2a tiene una fuerte afinidad con receptor de FP, que es uno de los receptores de PG, y tiene efectos reductores de presión infraocular. Sin embargo, la administración ocular de PGF2a o un éster del mismo causará incremento de IOP transitoria, y debido a efectos colaterales tales como hiperemia fuerte en la conjuntiva y el iris, lagrimeo, moco ocular, cierre de párpados, etc., la PGF2a no se puede emplear clínicamente.

Las gotas para los ojos "Xalatan©" que han sido lanzadas como una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma contiene, como su ingrediente activo, latanoprost, que es un derivado de PG que tiene grupo hidroxi en la posición 15, es decir, éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-t nor-PGF2a. Igual que PGF2a, latanoprost tiene una fuerte afinidad con el receptor de FP y puede reducir la IOP durante todo el día mediante administración ocular una vez al día. Algunas 15-ceto (es decir, el grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxilo)-PGs y 13,14-dihidro (es decir, un solo enlace entre la posición 13 y la posición 14)-15-ceto-PGs son sustancias producidas naturalmente por la acción de enzimas durante el metabolismo de las PGs primarias. También se sabe que algunos compuestos de 15-ceto-PG tienen efectos reductores de IOP y son afectivos para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma (patente de E.U.A. Nos. 5,001 ,153; 5,151 ,444; 5,166,178 y 5,212,200, todas las cuales se incorporan aquí por referencia). Se ha sabido que el compuesto 15-ceto-PG sustancialmente no tiene afinidad con el receptor de FP. Por ejemplo, las gotas para los ojos "Rescula®" que han sido lanzadas como una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma contiene, como su ingrediente activo, isopropilunoprostona, que es un análogo de prostaglandina metabólico que tiene ceto en la posición 15, es decir éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2a y sustancialmente no tiene efectos sobre el receptor de FPy otros receptores de PG. A fin de reducir la IOP durante todo un día, es necesario administrar isopropilunoprostona por lo menos dos veces al día. De esta manera, se ha considerado que es difícil proveer efecto reductor de IOP durante todo el día mediante una sola administración del análogo de PG metabólico que tiene ceto en la posición 15. Mientras tanto, desde el punto de vista de los efectos colaterales, el inventor de la presente invención ya ha encontrado que los compuestos que sustancialmente o prácticamente no tienen afinidad con el receptor de FP y otros receptores de PG, que contienen compuestos de PG que tienen ceto en la posición 15, sustancialmente no causan pigmentación del iris (publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 20020022644) y sustancialmente no causan irritación ocular tal como hiperemia conjuntival o similar (solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/308,589). Estas referencias citadas se incorporan aquí por referencia. Sin embargo, las gotas para los ojos "Xalatan©" que contienen latanoprost que tiene grupo hidroxi en la posición 15 tienen una fuerte afinidad con el receptor de FP y también tienen una afinidad con otros receptores de PG tales como el receptor EP. Por esta razón, los efectos colaterales problemáticos de las gotas para los ojos "Xalatan©" en dosis clínicamente aplicadas han sido reportados, incluyendo pigmentación del iris, irritación ocular tal como hiperemia conjuntival y quemosis de la conjuntiva (American Journal of Ophthalmology 2001 ;131 :631-635, Survey of Ophthalmology 1997; 41 : S 05-S1 10, la referencia citada se incorpora aquí por referencia).

Por lo tanto, en el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma, ha sido conveniente desarrollar una composición farmacéutica que pueda reducir efectivamente la ??? de un sujeto y mantenga la ??? baja durante todo un día mediante administración una sola vez al día sustancialmente sin efectos colaterales o reducidos.

DESCRIPCION DE LA INVENCION El inventor de la presente invención ha conducido estudios intensivos sobre la actividad biológica de compuestos de 15-ceto-prostaglandina y ha encontrado que un compuesto de 15-ceto-prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena puede reducir efectivamente la ??? durante todo un día en un sujeto mamífero administrando el mismo tópicamente a los ojos una vez al día, y completado la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para tratar hipertensión ocular y glaucoma, que comprende la administración de una cantidad efectiva de compuesto de 5-ceto-prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena a los ojos de un sujeto mamífero que necesita dicho tratamiento una vez al día. La presente invención también se refiere a una composición oftálmica para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma de un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de 15-ceto- prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena , en donde dicha composición se ha de administrar a los ojos del sujeto una vez al día. La presente invención además se refiere al uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena para fabricar una composición oftálmica para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma de un sujeto mamífero, en donde dicha composición ha de ser administrada a los ojos del sujeto una vez al día. En la presente invención, el "compuesto 5-ceto-prostaglandina" (de aquí en adelante referido como "compuesto 15-ceto-PG") puede incluir cualquiera de los derivados o análogos (incluyendo derivados sustituidos) de un compuesto que tiene un grupo oxo en la posición 15 de la estructura de base de ácido prostanoico en lugar del grupo hidroxi, independientemente de la configuración del anillo de 5 miembros, el número de dobles enlaces, presencia o ausencia de un sustituyente, u otra modificación en la cadena . La nomenclatura de los compuestos 15-ceto-PG usados aquí se basa en el sistema de numeración del ácido prostanoico representado por la fórmula anterior (A). Un compuesto preferido usado en la presente invención está representado por la fórmula (I): en donde, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de y M es un grupo distinto al hidrógeno, y el anillo de cinco miembros pued tener uno o más dobles enlaces; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y uno o más átomos de carbono en el residuo de hidrocarburo alifático puede ser opcionalmente remplazado por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, en el extremo del cual es sustituido con cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra los efectos de aplicación tópica de gotas para los ojos de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenii- 8, 19,20-trinor-PGF2a al 0.005% y gotas para los ojos de éster isopropílico de 13,14-dihidro- 7-fenil- 8,19,20-trinor-PGF2a al 0.005% sobre la ??? en monos normales: cambios en la ??? del tiempo 0 (? ???) se muestran. **p<0.01 , *p<0.05 comparados con el control (prueba de Dunnett). La figura 2 muestra el efecto de la aplicación tópica de gotas para los ojos de éster isopropílico de 3,14-dihidro-15-ceto-18-fenil-19,20-dinor-PGF2a al 0.005% sobre la ??? en monos normales: cambios en la ??? desde el tiempo 0 (? ???) se muestran. La figura 3 muestra el efecto de la aplicación tópica de gotas para los ojos de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenoxi-18,19,20-dinor-PGF2a al 0.005% sobre la ??? en monos normales: se muestran los cambios en la ??? desde el tiempo 0 (? ???).

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION Un grupo de compuestos particularmente preferibles entre los compuestos anteriormente descritos está representado por la fórmula (II): en donde L y M son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo distinto al hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y uno o más átomos de carbono en el residuo de hidrocarburo alifático puede ser opcionalmente remplazado por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un solo enlace o alquileno inferior; y R3 es cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi. En la fórmula anterior, el término "insaturado" en las definiciones para R1 y Ra pretende incluir uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están aisladamente, separadamente o serialmente presentes entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o lateral. De acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones en serie es representado al denotar el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales es representado al denotar ambas posiciones. El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, 1 a 3 átomos de carbono son preferibles) y preferiblemente 1 a 10, especialmente 6 a 10 átomos de carbono para Ri y 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono para Ra. El término "átomo de halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo. El término "inferior" en toda la especificación pretende incluir un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior-O-, en donde alquilo inferior es como se definió antes. El término "hidroxialquilo (inferior)" se refiere a un alquilo inferior como se definió antes que es sustituido con por lo menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1-met¡l-1-h¡droxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió antes, tal como acetilo. El término "cicloalquilo (inferior)" se refiere a un grupo cíclico formado por ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió antes pero contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquiloxi (inferior)" se refiere al grupo cicloalquilo(inferior)-0-, en donde el cicloalquilo (inferior) es como se definió antes. El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromático no sustituido o sustituido (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo y xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomos de halógeno y halogenoalquilo (inferior), en donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se definió antes. El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió antes. El término "grupo heterocíclico" puede incluir grupo heterocíclico mono- a tri-cíclico, preferiblemente monocíclico que es un anillo de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10 miembros que tienen átomo de carbono opcionalmente sustituido y 1 a 4, preferiblemente 1 a 3 de tipo 1 ó 2 de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo y fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente incluyen halógeno y grupo alquilo inferior halógeno sustituido, en donde el halógeno y el grupo alquilo inferior son aquellos como los que se describieron anteriormente. El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se describió antes. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas. "Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas convencionalmente usadas, por ejemplo una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalino térreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como una sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometll-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal de aminoácido básico (tal como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquilamonio y similares. Estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y base correspondientes o por intercambio de sales. Ejemplos de los éteres incluyen éteres alquílicos, por ejemplo, éteres alquílicos inferiores tales como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y éter 1 -ciclopropiletílico; y éteres alquílicos medios o superiores tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados tales como éter oleílico y éter linolenílico; éteres alquenílicos inferiores tales como éter vinílico, éter alílico; éteres alquinílicos inferiores tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres hidroxialquílicos (inferiores) tales como éter hidroxietílico y éter hidroxiisopropílico; éteres alcoxialquílicos (inferiores) inferiores tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico y éter benzamidofenílico; éteres arilalquílicos (inferiores) tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico. Ejemplos de los ésteres incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo, esteres alquílicos inferiores tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ciclopropiletílico; ésteres alquenílicos inferiores tales como éster vinilico y éster alílico; ésteres alquinílicos inferiores tales como éster etinílico y éster propinílico; éster hidroxialquílico (inferior) tales como éster hidroxietílico; ésteres alcoxi inferior-alquílicos (inferiores) tales como éster'metoximetílico y éster 1-metoxietílico; y ésteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico y éster benzamidofenílico; y éster arilalquílico (inferior) tal como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. La amida de A significa un grupo representado por la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquilo- o aril-sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, e incluye por ejemplo alquilamidas inferiores tales como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonamidas tales como metilsulfonamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida. Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidroxi que tiene una estructura de anillo de 5 miembros del denominado tipo PGF. A preferido es -COOH, su sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. B preferido es -CH2-CH2-, que provee la estructura del denominado tipo 13,14-dihidro.

Un ejemplo preferido de Xi y X2 es que por lo menos uno de ellos es halógeno, muy preferiblemente ambos son halógeno, especialmente flúor que provee una estructura del denominado tipo 16,16-difluoro. Ri preferido es un residuo de hidrocarburo que contiene 1 -10 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de carbono. Uno o más átomos de carbono, preferiblemente un átomo de carbono en R1 opcionalmente pude ser remplazado por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de R1 incluyen por ejemplo, los siguientes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH~, CH2-C=C-CH2-CH -CH -, CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, CH -CH2-CH2-CH2-O-CH2-, CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-, CH2-C=C-CH2-0-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH -CH2-CH2-CH2-, CH2-CH— CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH -CH2-CH2-CH2-CH=-CH-, CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_, CH2_CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_CH(CH3)-CH2- Ra preferido es un residuo de hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, muy preferiblemente 1 -8 átomos de carbono en el extremo del cual es sustituido con arilo o ariloxi. La configuración del anillo y las cadenas a- y/o en las fórmulas (I) y (II) anteriores puede ser la misma que o diferente que la de las PGs primarias. Sin embargo, la presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración de tipo primario y un compuesto de una configuración de tipo no primario. Un ejemplo típico del compuesto usado en la presente invención es el compuesto 13,14-dihidro- 5-ceto-17-fenil-18,19-20-trinor-prostaglandina F, compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-18-fen¡l-19,20-dinor-prostagland¡na, compuesto 13,14-d¡hidro-15-ceto-17-fenoxi-18, 9-20-trino-prostaglandina y sus derivados o análogos. El compuesto 15-ceto-PG de la presente invención puede estar en equilibrio ceto-hemiacetal mediante la formación de un hemiacetal entre el hidroxi en la posición 1 y el oxo en la posición 5. Si dichos isómeros tauroméricos como los anteriores están presentes, la proporción de isómeros tautoméricos varía con la estructura del resto de la molécula o el tipo del sustituyente presente. Algunas veces un isómero puede estar predominantemente presente en comparación con el otro. Sin embargo, se debe apreciar que los compuestos 15-ceto-PG usados en la invención incluyen ambos isómeros. Además, aunque los compuestos usados en la invención pueden estar representados por una fórmula estructural o nombre basado en el tipo ceto independientemente de la presencia o ausencia de los isómeros, cabe notar que dicha estructura o nombre no pretende excluir el compuesto de tipo hemiacetal. En la presente invención, cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautoméricos individuales, la mezcla de los mismos, o isómeros ópticos, la mezcla de los mismos, una mezcla racémica y otros isómeros estéricos se pueden usar para el mismo propósito. Algunos de los compuestos usados en la presente invención se pueden preparar mediante el método descrito en las patentes de E.U.A. Nos. 5,073,569, 5,166,174, 5,221 ,763, 5,212,324, 5,739,161 y 6,242,485 (estas referencias citadas se incorporan aquí por referencia). El término "tratamiento" usado aquí incluye cualesquiera medios de control tales como prevención, cuidado, alivio de la condición, atenuación de la condición, interrupción de la progresión de la condición. El término "un sujeto que necesita dicho tratamiento" significa un sujeto que padece una enfermedad en la cual es deseable una reducción en su presión intraocular, por ejemplo, giaucoma e hipertensión ocular, o un sujeto que es susceptible de padecer una enfermedad como la que se describió anteriormente. El sujeto puede ser cualquier sujeto mamífero incluyendo seres humanos. De conformidad con ia presente invención, el compuesto 15-ceto-PG definido anteriormente se puede formular como una composición oftálmica y se puede aplicar una vez al día tópicamente a los ojos de un sujeto mamífero. La composición oftálmica de la presente invención puede ser cualquier forma para administración tópica a los ojos usada en el campo oftálmico tal como gotas para los ojos y ungüento para los ojos. La composición oftálmica se puede preparar de una manera convencional conocida en la técnica. Las gotas para los ojos se pueden preparar disolviendo los ingredientes activos en una solución acuosa estéril tal como solución salina y reguladora de pH, o una composición en gotas para los ojos puede ser aquella provista como una composición en polvo combinada que comprende el ingrediente activo que ha de ser disuelto en la solución acuosa antes de usarse. Las gotas para los ojos tales como aquellas descritas en EP-A-0406791 preferiblemente se usan en la presente invención (las referencia citada se incorpora aquí por referencia). Si se desea, se pueden añadir los aditivos ordinariamente usados en gotas para los ojos convencionales. Dichos aditivos pueden incluir agentes isotonizantes (v.gr., cloruro de sodio), agente regulador de pH (v.gr., ácido bórico, fosfato monoácido de sodio, fosfato diácido de sodio), conservadores (v.gr., cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, clorobutanol), espesantes (v.gr., sacárido tal como lactosa, manitol, maltosa; ácido hialurónico o su sal tal como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio; mucopolisacárido tal como sulfato de condroitina; poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato entrelazado). Las gotas para los ojos se pueden formular como gotas para los ojos de tipo de una dosis unitaria estéril que no contienen conservadores. El ungüento para los ojos también se puede preparar de una manera convencional conocida en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar mezclando el ingrediente activo en un componente de base convencionalmente usado para ungüentos para los ojos conocidos bajo una condición estéril. Ejemplos de los componentes de base para el ungüento para los ojos incluyen petrolato, selen 50, Pastibase y macrogol, pero no se limita a los mismos. Además, a fin de incrementar el carácter hidrofílico, se puede añadir a la composición un agente activo de superficie. El ungüento para los ojos también puede contener los aditivos antes mencionados tales como los conservadores y similares, si se desea. La cantidad de administración del ingrediente activo usado en la presente invención puede variar de acuerdo con el sexo, edad y peso del sujeto, síntomas que han de ser tratados, efectos de tratamiento que se desee, métodos de administración, periodo de tratamiento y similares. Típicamente, una composición de gotas para los ojos que contiene 0.0001 % -10% del ingrediente activo puede ser instilada una vez al día. En el caso de usar una composición de ungüento para los ojos, una composición que contiene 0.0001 % - 10% del ingrediente activo se puede aplicar una vez al día. La composición oftálmica de la invención puede contener un solo ingrediente activo o una combinación de dos o más ingredientes activos. En una combinación de una pluralidad de ingredientes activos, su contenido respectivo puede ser adecuadamente incrementado o reducido en consideración de sus efectos terapéuticos y seguridad. Además, la composición de la presente invención puede incluir adecuadamente otros ingredientes farmacológicamente activos siempre que no contradigan el objeto de la presente invención. De conformidad con la presente invención, la administración una vez al día de la composición oftálmica de la invención puede reducir la IOP durante todo el día. Además, como ya ha sido encontrado por los inventores de la presente invención, los compuestos de 15-ceto prostaglandina anteriormente definidos no causan pigmentación del iris, no causan irritación ocular tal como hiperemia conjuntival o similar. La presente invención se describirá con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos que, sin embargo, no pretenden limitar la presente invención.

EJEMPLO 1 1 ) Método de prueba Se usaron monos Cynomolgus machos (ocho monos, con peso corporal de 3.0-4.5 kg). A los ojos derechos de los monos, se administró una vez con un intervalo de por lo menos siete días 30 µ?/ojo de gotas para los ojos de éster isopropílico de 13, 14-dihidro-15-ceto-17-fen¡l-18,19, 20-trinor-PGF2a al 0.005%, gotas para los ojos de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18, 19,20-trinor-PGF2a (latanoprost) al 0.005% o el vehículo y se midieron las lOPs en los animales respectivos. 2) Medición de IOP Los animales fueron retenidos en la posición sentada bajo anestesia sistémica con inyección intramuscular de clorhidrato de cetamina (Ketalar® 50, Sankyo Co. Ltd.) 7.5-10 mg/kg y sus superficies oculares fueron anestesiadas con clorhidrato de oxibuprocaina al 0.4% (solución al 0.4% de Benoxil®, Santen Pharmaceuticals Co., Ltd). Después de eso, la IOP se midió con el neumatonometro (Modelo 30 Classic, Mentor O & O, Inc). La IOP se midió antes (hora 0) y a las 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de las sustancias de prueba. 3) Análisis estadístico Los cambios de la IOP desde el tipo 0 (? IOP) obtenidos en cada uno de los grupos de prueba se compararon con los obtenidos en el grupo de control a los que se administró vehículo en cada uno de los tiempos de medición. El análisis estadístico se hizo con la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Velocidades críticas menores de 5% fueron evaluadas como estadísticamente significativas. 4) Resultados Los resultados se muestran en la figura 1. Una sola administración de gotas para los ojos de éster isopropílíco de 13,14-dihídro-15-ceto-17-fenil-18,19-20-trinor-PGF2a al 0.005% redujo significativamente la IOP a 4, 8 y 12 horas después de la administración por 2.3±0.4, 2.1+0.4 y 2.4+0.5 mmHg, respectivamente. En cualquier punto en el tiempo de la medición, no hubo diferencia significativa entre las ???? del grupo de éster isopropílíco de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a y las del grupo de éster isopropílíco de 13, 4-dihidro-17-fenil-18,19,20-thnor-PGF2a (latanoprost). Por consiguiente, las dos sustancias mostraron efecto reductor de IOP similar en términos de resistencia y duración del efecto. Este resultado indica que el éster isopropílíco de 13,14-dihidro-15-ceto- 7-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a puede reducir la IOP y mantener la IOP baja durante todo el día mediante una sola administración.

EJEMPLO 2 1 ) Método de prueba Se usaron monos Cynomolgus machos (ocho monos, con peso corporal de 3.0-4.5 kg). A los ojos derechos de los monos, se. administró 30 µ?/ojo de gotas para los ojos de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-18-fenil-19,20-dinor-PGF2a al 0.005% o gotas para los ojos de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenoxi- 8,19,20-trinor-PGF2a al 0.005%, y a los ojos izquierdos, 30 µ?/ojo de solución salina. Se determinó la IOP de los animales. 2) Medición de IOP Los animales fueron retenidos en la posición sentada bajo anestesia sistémica con inyección intramuscular de clorhidrato de cetamina (Ketalar® 50, Sankyo Co. Ltd.) 7.5-10 mg/kg y sus superficies oculares fueron anestesiadas con clorhidrato de oxibuprocaina al 0.4% (solución al 0.4% de Benoxil®, Santen Pharmaceuticals Co., Ltd). Después de eso, la IOP se midió con el neumatonómetro (Modelo 30 Classic, Mentor O & O, Inc). La IOP se midió antes (hora 0) y a las 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de las sustancias de prueba. 3) Resultado Los cambios de la IOP del tiempo 0 (????) obtenidos en cada uno de los ojos de prueba (ojos izquierdos) se compararon con aquellos obtenidos en los ojos a los que se administró vehículo (grupo de control) en cada uno de los tiempos de medición. Los resultados se muestran en la figura 2 y la figura 3. Estos resultados indican que tanto el éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-18-fenil-19,20-dinorPGF2a como el éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenoxi-18,19-20-trinor-PGF2a pueden reducir la IOP y mantener la IOP baja durante todo un día con una sola administración.

Claims (12)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una composición oftálmica para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma de un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena , en donde dicha composición se ha de administrar a los ojos del sujeto una vez al día. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 5-ceto-prostaglandina es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): en donde, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquílo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo distinto al hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y uno o más átomos de carbono en el residuo de hidrocarburo alifático puede ser opcionalmente remplazado por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que es sustituido en el extremo con cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-17-fenil-18,19,20-trinor-prostaglandina. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-18-fenil-19,20-dinor-prostaglandina. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dih¡dro-15-ceto-17-fenoxi- 8,19,20-trinor-prostaglandina. 7. - El uso de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina que tiene una estructura de anillo en el extremo de la cadena para fabricar una composición oftálmica para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma de un sujeto mamífero, en donde dicha composición se ha de administrar a los ojos del sujeto una vez al día. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): en donde, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior) u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo distinto al hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH2OHr -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y uno o más átomos de carbono en el residuo de hidrocarburo alifático puede ser opcionalmente remplazado por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que es sustituido en el extremo con cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenil-18, 9,20-trinor-prostaglandina. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-18-fenil-19,20-dinor-prostaglandina. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto- 7-fenoxi-18,19,20-tr¡nor-prostaglandina.