CN1525861A - 用于治疗眼压过高和青光眼的方法 - Google Patents

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��Ұ¡˾
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Abstract

公开了一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括将包含作为有效成分的15－酮基－前列腺素化合物的滴眼剂以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这样治疗的受治疗者。按照本发明的方法，令人惊奇地增强所述化合物降低眼内压的效应。

Description

用于治疗眼压过高和青光眼的方法
技术领域
本发明涉及治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法的特征在于通过将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂按规定体积或更多地给予眼而治疗眼压过高和青光眼的方法。
相关技术
作为一种治疗眼病的方法，一个共同的操作规程是把治疗这些疾病有效的药理学有效成分配制到滴眼剂、眼膏剂等等之中，并将这样的制剂局部用于角膜、结膜等上面。所给予的药物在与泪液混合后，大部分则透过角膜而进入到眼中。然而，已知所给予的药物被如此快速地从结膜囊中排出掉，以致于很少量的药物进入到眼中；结果是生物体内该药物的有效利用度很低。
通常知道一次给药体积的增加几乎不会增强眼内的药理学功效。用同样的药物浓度，则一次给药体积的增加不会增加角膜前泪膜(precomeal tear film)(PTF)内的药物浓度。例如，当以不同的给药体积(5μl、10μl和20μl)给予实验者0.01％的荧光素溶液、且测量其弯月面(睑边缘)的相应荧光素浓度时，在表观起始浓度方面，没有观测到各种给药体积之间的显著差异。此外，由于该起始浓度不大于所给予荧光素浓度的36-45％，因而揭示出所给予的溶液在与泪液完全混合之前就被快速地从结膜囊中排出掉。而且，当以增加的体积(5μl、10μl、20μl和50μl)给予0.5％的毛果芸香碱滴眼剂时，缩瞳效应往往仅略微增加。在所述缩瞳效应方面，各种给药体积之间没有显著性差异(Makoto Sugaya等，Jpn.J.Ophthalmol.Vol.22：127-141，1978)。
此外，已有报道，用体积大于20μl的噻吗洛尔滴眼剂，而治疗效果却没有增强(DICP，The Annals of Pharmacotherapy，Vol.24，1990)。
前列腺素(在下文称为PG)是有机羧酸类的成员，它们包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，且显示出各式各样的生理学活性。在自然界中发现的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)中所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下：
Figure A0281375600091
另一方面，原始前列腺素的某些合成类似物具有修饰的骨架。按照五元环部分的结构，所述原始前列腺素分为前列腺素A、前列腺素B、前列腺素C、前列腺素D、前列腺素E、前列腺素F、前列腺素G、前列腺素H、前列腺素I和前列腺素J；而根据碳链部分上不饱和键的数目和位置，将它们进一步分为下列三种类型：
下标1：13，14-不饱和-15-OH，
下标2：5，6-以及13，14-双不饱和-15-OH，
下标3：5，6-、13，14-以及17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据9位羟基的构型，前列腺素F分为α型(该羟基呈α-构型)和β型(该羟基呈β-构型)。
已经知道前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3具有血管舒张、低血压、胃分泌减少、肠道蠕动增加、子宫收缩、利尿、支气管扩张以及抗溃疡方面的活性。已经知道前列腺素F1α、前列腺素F2α和前列腺素F3α具有高血压、血管收缩、肠道蠕动增加、子宫收缩、黄体素体萎缩以及支气管收缩方面的活性。
另外，某些15-酮基前列腺素(即在位置15有一个代替羟基的氧代基的那些前列腺素)和13，14-二氢-15-酮基-前列腺素被认为是在原始前列腺素的体内代谢期间由酶促反应天然产生的物质。在USP第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号和第5,739,161号的说明书中，已公开了15-酮基PG化合物(这些所引用的参考文献通过引用结合到本文中)。
此外，已知某些15-酮基(即在位置15有一个代替羟基的氧代基)-前列腺素和13，14-二氢-15-酮基-前列腺素具有降低眼内压的作用，且知道它们对于治疗眼压过高和青光眼是有效的(美国专利第5,001,153号、第5,151,444号、第5,166,178号和第5,212,200号，这些出版物通过引用结合到本文中)。
然而，尚不了解当以不同的体积给予15-酮基-前列腺素化合物时，所述15-酮基-前列腺素化合物如何影响眼内压(IOP)的降低效应。
发明内容
本发明人已对15-酮基-前列腺素化合物的生物学活性进行了深入细致的研究，且令人惊奇地发现了一次给药体积的增加将增强降低眼内压的作用且延长眼内压降低效应的保持时间，因而完成了本发明。
因此，本发明涉及一种治疗患有眼压过高和青光眼的受治疗者的方法，所述方法的特征在于通过将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂按规定体积或更多地给予眼而治疗患有眼压过高和青光眼的受治疗者的方法。
本发明提供一种治疗眼压过高和青光眼的方法，该方法包括将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。
在本发明的另一方面，本发明提供用于治疗眼压过高和青光眼的、包含15-酮基-前列腺素化合物作为其有效成分的滴眼剂组合物，所述滴眼剂组合物是以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。
在本发明的又一方面，本发明提供15-酮基-前列腺素化合物在生产一种用于治疗眼压过高和青光眼的滴眼剂组合物中的用途，其中将所述滴眼剂组合物以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。
附图简述
图1表示异丙基乌诺前列酮滴眼剂对白化病兔(n＝8)眼内压(ΔIOP：mmHg)的影响。
图2表示马来酸噻吗洛尔滴眼剂对白化病兔(n＝8)眼内压(ΔIOP：mmHg)的影响。
发明详述
在本发明中，“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文称为“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架15-位有一个代替羟基的氧代基的化合物的任何衍生物或类似物(包括取代衍生物)，而与五元环的构型、双键的数目、取代基的存在与否、或者α链或ω链中的其它任何修饰无关。
本文所用的15-酮基-PG化合物的命名法基于以上式(A)中所示的前列腺烷酸骨架的编号体系。
式(A)显示了具有C-20个碳原子的基本骨架，但本发明的15-酮基-PG化合物不限于具有20个碳原子的那些化合物。在式(A)中，构成所述PG化合物基本骨架的碳原子编号始于羧酸(编号1)，α链中的碳原子朝五元环方向编号为2-7，所述环中的碳原子编号为8-12，ω链中的碳原子编号为13-20。当α链中碳原子数减少时，则所述编号从2位开始按顺序缺失；而当α链中碳原子数增加时，化合物以在2位取代羧基(C-1)具有相应取代基的取代化合物命名。同样，当ω链中碳原子数减少时，则所述编号从20位开始顺序缺失；而当ω链中碳原子数增加时，则20位以外的碳原子命名为取代基。除非另有说明，所述化合物的立体化学与以上式(A)的立体化学相同。
一般而言，术语PGD、PGE和PGF中的每个代表在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，这些术语也包括在9位和/或11位具有除羟基以外的取代基的那些PG化合物。这类化合物称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。不具有所述羟基而具有氢的PG化合物简称为9-脱羟基化合物或11-脱羟基化合物。
如上所述，15-酮基-前列腺素化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有与前列腺素相似的部分构造的情况下，可以使用缩写“PG”。因此，α链延伸两个碳原子(亦即在α链中具有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-15-酮基-PG化合物。同样，在α链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-15-酮基-PG化合物。此外，ω链延伸两个碳原子(亦即在ω链中具有10个碳原子)的PG化合物命名为15-酮基-20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物也可以依照IUPAC命名法命名。
在位置15具有取代羟基的氧代基的情况下，用于本发明的15-酮基-前列腺素可包括任何前列腺素衍生物或类似物。因此，例如，在位置13-14具有一个双键的1型15-酮基-前列腺素化合物，在位置13-14和位置5-6具有两个双键的2型15-酮基-前列腺素化合物，在位置5-6、位置13-14和位置17-18具有三个双键的3型15-酮基-前列腺素化合物，其中位置13-14的双键为单键的13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
本发明所用的所述化合物的代表性实例包括1型15-酮基-前列腺素、2型15-酮基-前列腺素、3型15-酮基-前列腺素、1型13，14-二氢-15-酮基-前列腺素、2型13，14-二氢-15-酮基-前列腺素、3型13，14-二氢-15-酮基-前列腺素以及它们的衍生物或类似物。
类似物(包含取代衍生物)或衍生物实例包括α链末端的羧基被酯化的15-酮基-前列腺素化合物，α链被延伸的化合物；其生理学上可接受的盐；在位置2-3具有一个双键或在位置5-6具有一个叁键的化合物，在位置3、5、6、16、17、18、19和/或20具有取代基的化合物；以及在位置9和/或11具有取代羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。
按照本发明，在位置3、17、18和/或19的优选取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在位置16的优选取代基包括低级烷基例如甲基和乙基、羟基、卤原子例如氯和氟、以及芳氧基例如三氟甲基苯氧基。在位置17的优选取代基包括低级烷基例如甲基和乙基、羟基、卤原子例如氯和氟、以及芳氧基例如三氟甲基苯氧基。在位置20的优选取代基包括饱和或不饱和的低级烷基例如C1-4烷基、低级烷氧基例如C1-4烷氧基、以及低级烷氧基烷基例如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在位置5的优选取代基包括卤原子例如氯和氟。在位置6的优选取代基包括一个形成羰基的氧代基。在位置9和11具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的前列腺素的立体化学可产生α、β或其混合物。
此外，上述的类似物可以是在ω链的末端具有一个烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中所述的ω链要比原始前列腺素短些。
特别优选的化合物包括在位置13-14有一个单键的13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物，ω链被延伸的化合物，在ω链的末端具有一个环结构的化合物。
用式(I)表示用于本发明的优选化合物，式(I)如下：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，其中L和M中的至少一个为非氢的基团，且五元环可以有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是一个饱和或不饱和二价低级至中级脂族烃残基，所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代的，且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧原子、氮原子或硫原子取代；且
Ra是一个饱和或不饱和的低级至中级脂族烃残基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基；所述脂族烃残基是未取代的或是被卤原子、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的。
用式(II)表示在上面描述的化合物中的一组特别优选的化合物，式(II)如下：
其中L和M是氢原子、羟基、卤原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，其中L和M中的至少一个为非氢的基团，且五元环可以有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
X1和X2是氢、低级烷基或卤；
R1是一个饱和或不饱和二价低级至中级脂族烃残基，所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代的，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧原子、氮原子或硫原子取代；
R2是一个单键或低级亚烷基；且
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上述结构式中，R1和Ra定义中的术语“不饱和的”是指包括在主链和/或侧链的碳原子之间独立地、分开地或连续地存在的至少一个或多个双键和/或叁键。按照常用的命名法，两个连续位置之间的不饱和键通过指示所述两个位置的较小的数值来表示，而两个远离位置之间的不饱和键通过指示所述两个位置来表示。
术语“低级至中级脂族烃”是指对于R1具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)、最好是1-10个、尤其是1-8个碳原子、而对于Ra具有1-10个、尤其是1-8个碳原子的直链或支链烃基。
术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中的术语“低级”是指包括具有1-6个碳原子的基团，除非另有说明。
术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-的基团，其中低级烷基如上定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级链烷酰氧基”是指由式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是通过如上定义的低级烷基的氧化作用形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指通过如上定义的低级烷基的环化作用形成的环基，但含有三个或更多个碳原子，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-的基团，其中环(低级)烷基如上定义。
术语“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烃环(最好是单环基团)，例如苯基、甲苯基和二甲苯基。
所述取代基的实例是卤原子和卤代(低级)烷基，其中卤原子和低级烷基如上定义。
术语“芳氧基”是指由式ArO-表示的基团，其中Ar是如上定义的芳基。
术语“杂环基”可以包括单环至三环、最好是单环的杂环基，所述杂环基具有5-14元环、优选5-10元环，任选具有取代的碳原子和1-4个、优选1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种或2种类型的杂原子。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下所述取代基的实例包括卤素、和卤取代的低级烷基，其中卤原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基”是指由式HcO-表示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(最好是药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括常规使用的无毒盐，例如与无机碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基-一乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基季铵盐等。这些盐可以通过常规方法，例如由相应的酸和碱或通过盐交换制备。
所述醚的实例包括烷基醚，例如：低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；中级或高级烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油基醚和亚麻基醚(linolenyl ether)；低级链烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低级链炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
所述酯的实例包括脂族酯，例如低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级链烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低级链炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯磺酸酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺基苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苄酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由式-CONR’R”表示的基团，其中R’和R”中的每个为氢原子、低级烷基、芳基、烷基磺酰或芳基磺酰、低级链烯基和低级链炔基，包括例如低级烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-某酰基苯胺和N-某酰基甲苯胺；和烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选实例是羟基，以提供一个所谓的PGF型的五元环结构。
优选的A是-COOH、其药学上可接受的盐、酯、醚或其酰胺。
优选的B是-CH2-CH2-，这提供一种所谓的13，14-二氢型的结构。
X1和X2的优选实例是它们中至少一个是卤，更优选它们两个都是卤，尤其是氟，这提供一种所谓的16，16-二氟型的结构。
优选的R1是包含1-10个碳原子的烃，最好是包含6-10个碳原子的烃。此外，脂族烃中的碳原子中的至少一个任选被氧、氮或硫所取代。
R1的实例包括例如下列基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
优选的Ra是包含1-10个碳原子的烃，更优选包含1-8个碳原子的烃。Ra可以有一个或两个具有一个碳原子的侧链。
所述环以及上式(I)和式(II)中的α链和/或ω链的构型，可以与所述原始前列腺素的构型相同或不同。然而，本发明也包括具有原始类型构型的化合物和非原始类型构型的化合物的混合物。
本发明中有代表性的化合物的实例是：13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基前列腺素F化合物和13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F化合物、其衍生物或类似物。
本发明的15-酮基-前列腺素化合物可以通过在11位的羟基和15位的氧代基之间形成半缩醛而处于酮基-半缩醛平衡。
如果存在如上所述的互变异构体，两种互变异构体的比例随所述分子其余部分的结构或存在的取代基的类型而变。有时一种异构体可能与另一种异构体相比占优势。然而，人们会认识到，本发明中所用的15-酮基-前列腺素化合物包括这两种异构体。此外，虽然本发明中所用的化合物可以用一种结构式或基于酮型的名称来表示，而不管是否存在所述异构体，但应该注意，这类结构或名称不是要排除所述半缩醛型化合物。
在本发明中，可以为了同样的目的而使用所述异构体中的任一种，例如单种互变异构体、其混合物、或旋光异构体、其混合物、外消旋混合物和其它立体异构体。
可以按USP第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号和第5,739,161号以及美国专利申请顺序号09011218中公开的方法(这些所引用的参考文献通过引用结合到本文中)，来制备本发明中使用的某些化合物。
本文所用的术语“治疗”包括例如预防、治愈、缓解病症、减轻病症以及阻止进程的任一控制手段。
在本发明中，术语“需要这种治疗的受治疗者”是指正患有例如青光眼和眼压过高之疾病的受治疗者、或易于患如同上面讨论的这种疾病的受治疗者；在所述正患有疾病的受治疗者方面，降低他的/她的眼内压是所希望的。所述受治疗者可以是包括人类的任一哺乳动物受治疗者。
按照本发明，制备并给予一种包含作为有效成分的上述15-酮基-前列腺素化合物以及一种适合于眼部给药的稀释剂的滴眼剂组合物。该滴眼剂组合物可以是按照眼科领域技术上已知的任何步骤生产的那些剂型中的任一种。例如，该组合物可以是一种通过在无菌水性稀释剂例如生理盐水、缓冲溶液等等中溶解或悬浮所述有效成分而制备的眼用溶液剂或眼用混悬剂。另一方面，所述组合物可以是通过干燥混合所述成分得到的、作为一种粉剂组合物而提供的制剂，所述制剂在使用前用一种适合于眼部给药的水性稀释剂溶解。
EP-A-0406791中描述的滴眼剂组合物(该出版物的公开内容通过引用结合到本文中)对于本发明而言是优选的。
必要时，可以将通常用于常规滴眼剂中的添加剂加入到所述组合物中。这样的添加剂可包括等渗剂(例如氯化钠)、缓冲剂(例如硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)、防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵和三氯叔丁醇)、增稠剂(例如糖类，例如乳糖、甘露醇和麦芽糖；例如透明质酸或其盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾；例如粘多糖，例如硫酸软骨素；例如聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物以及交联的聚丙烯酸酯)。
可以将所述滴眼剂组合物配制为不含防腐剂的无菌单位剂型产品。
用于本发明滴眼剂的有效成分的浓度以及给药频率随下述因素而变化，所述下述因素例如用于滴眼剂的有效成分，待治疗受治疗者的种类(例如动物或人)、年龄、体重和性别，待治疗的症状，所希望的治疗效果，给药方法、治疗周期等等。因此，可以按需选择合适的浓度及给药频率。以用于本发明的一种优选的15-酮基-前列腺素化合物—异丙基乌诺前列酮为例，通常可以将含有0.01-1.0％、优选0.05-0.5％异丙基乌诺前列酮的滴眼剂给予成人每日至少一次。
正如在下面实施例中所述的，本发明发现，即使按同样的有效成分浓度，一次给药体积的增加也将增强降低IOP的作用，而且还延长IOP降低效应的保持时间。因此，在本发明中，每眼的一次给药体积是至少20μl，优选至少25μl，更优选至少30μl，再更优选至少35μl。
按照本发明，一次给药体积的上限并没有具体的限制。该上限可以是每眼大约60μl。
可以按任一常规方法，例如通过选择合适的、可以分配所需体积的容器或滴眼管，来调整所述滴眼剂的一次给药体积。
因此，本发明也提供一种包含被加到滴眼剂容器中的上述组合物的滴眼剂产品，至于所述容器中的组合物，则一次给药体积是至少20μl/眼，优选至少25μl/眼，更优选至少30μl/眼，再更优选至少35μl/眼。
如果本发明的另一种形式是一滴体积小于20μl，则“一次给药”可以是二至三滴。以这样的形式，也可以达到同本发明中的效果相同的效果。
在本发明中，所述滴眼剂组合物可以只包含一种有效成分，或者可包含两种或更多种有效成分的组合。在多种有效成分的组合中，考虑到有效成分的作用、安全性等，可适当地增加或减少其相应含量。
此外，所述滴眼剂组合物可适宜包括其它药理学上的有效成分，到它们不与本发明目的相抵触为止。
参考实施例将更加详细地描述本发明，然而，所述实施例并不是用来限制本发明。
实施例1
实验方法
将0.12％异丙基乌诺前列酮滴眼剂(0.12％Rescula滴眼剂)或0.5％马来酸噻吗洛尔滴眼剂(0.5％Timoptol滴眼剂)给予白化病兔一只眼一次(20μl/眼或40μl/眼)。对照组接受生理盐水溶液。给药前以及给药后1小时、2小时、4小时、6小时和8小时，在用0.4％盐酸奥布卡因(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.日本大板)局部麻醉下，用气动眼压计(pneumatonometer)(ApplanationPneumatonographTM，Alcon Laboratories，Inc.，TX，USA)测量IOP。
结果
IOP的测量结果示于图1和图2中。
以20μl/眼和40μl/眼给予异丙基乌诺前列酮滴眼剂，降低IOP。在给予异丙基乌诺前列酮滴眼剂的20μl/眼组及40μl/眼组中，在给药后2小时，看到了IOP的最大下降，所述最大下降分别为3.5±0.6mmHg和4.6±0.6mmHg。在20μl/眼组中，在给药后2小时，看到了IOP的最大下降，而在给药后6小时，IOP则回复到其开始的水平。另一方面，在40μl/眼组中，在给药后2小时，看到了IOP的最大下降大于20μl/眼组的IOP最大下降，而在给药后6小时，保持着IOP降低效应。在给药后2-6小时，在给予异丙基乌诺前列酮滴眼剂的40μl/眼组中的IOP下降则大于20μl/眼组的IOP下降，相差1.0-1.3mmHg。给予异丙基乌诺前列酮滴眼剂增强降低IOP的效应，且随给药体积而变地延长所述效应的保持时间。
另一方面，在以20μl/眼和40μl/眼给予马来酸噻吗洛尔滴眼剂后，IOP的下降是同样的。在给予马来酸噻吗洛尔滴眼剂的20μl/眼组及40μl/眼组中，在给药后1小时，看到了IOP的最大下降，所述IOP的最大下降分别为2.9±0.8mmHg和3.0±0.6mmHg。马来酸噻吗洛尔滴眼剂给药体积的增加既不增强降低IOP的效应，也不延长所述效应的保持时间。
这些结果表明，增加马来酸噻吗洛尔滴眼剂的给药体积将不增强降低IOP的效应，但增加异丙基乌诺前列酮滴眼剂的给药体积则将增强降低IOP的效应，而且还将延长所述效应的保持时间。
实施例2
实验方法
将0.12％异丙基乌诺前列酮滴眼剂(0.12％Rescula滴眼剂)以30μl/眼、40μl/眼、50μl/眼或60μl/眼的给药体积给予白化病兔一只眼一次。对照组则按30μl/眼接受溶媒。在给药前及给药后6小时，在用0.4％盐酸奥布卡因(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.)局部麻醉下，用气动眼压计(Applanation PneumatonographTM，Alcon Laboratories，Inc.)测量IOP。
结果
从治疗前至给药后6小时的IOP变化结果示于表1中。
以30μl/眼、40μl/眼、50μl/眼或60μl/眼给予异丙基乌诺前列酮滴眼剂后的降低IOP的效应以依赖体积的方式增强。
所述结果表明，异丙基乌诺前列酮滴眼剂给药体积的增加将增强降低IOP的效应。
表1 异丙基乌诺前列酮滴眼剂对白化病兔的眼内压(ΔIOP：mmHg)的影响
    组别     n     ΔIOP(mmHg)
溶媒       30μl     6     2.0±0.7
Rescula 30μl     7     -0.9±0.7
Rescula 40μl     6     -1.8±1.6
Rescula 50μl     6     -2.7±0.8
Rescula 60μl     6     -3.5±0.8
                          (平均值±标准误差)

Claims (38)

1.一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。
2.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物：
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，其中L和M基团中的至少一个为非氢的基团，且五元环可以有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是一个饱和或不饱和低级至中级二价脂族烃残基，所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或一个杂环基团取代的，且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧原子、氮原子或硫原子取代；
Ra是一个饱和或不饱和的低级至中级脂族烃残基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基；所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的。
3.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
4.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
5.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
6.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
7.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
8.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素F化合物。
9.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α。
10.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α的异丙酯。
11.权利要求1的方法，其中所述一次给药体积为至少25μl/眼。
12.权利要求1的方法，其中所述一次给药体积为至少30μl/眼。
13.一种用于治疗眼压过高和青光眼的滴眼剂组合物，所述组合物包括作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物，将该滴眼剂组合物以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。
14.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物：
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，其中L和M基团中的至少一个为非氢的基团，且五元环可以有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是一个饱和或不饱和低级至中级二价脂族烃残基，所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或一个杂环基团取代的，且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧原子、氮原子或硫原子取代；
Ra是一个饱和或不饱和的低级至中级脂族烃残基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基；所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的。
15.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
16.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
17.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
18.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
19.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
20.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素F化合物。
21.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α。
22.权利要求13的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α的异丙酯。
23.权利要求13的组合物，其中所述一次给药体积为至少25μl/眼。
24.权利要求13的组合物，其中所述一次给药体积为至少30μl/眼。
25.一种包含权利要求13-24中任一项的组合物的滴眼剂产品，其中所述组合物被加到一次给药体积至少为20μl/眼的滴眼剂容器中。
26.15-酮基-前列腺素化合物的用途，所述15-酮基-前列腺素化合物用来生产一种治疗眼压过高和青光眼的滴眼剂组合物，其中将所述滴眼剂组合物以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。
27.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物：
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，其中L和M基团中的至少一个为非氢的基团，且五元环可以有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是一个饱和或不饱和低级至中级二价脂族烃残基，所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或一个杂环基团取代的，且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧原子、氮原子或硫原子取代；
Ra是一个饱和或不饱和的低级至中级脂族烃残基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基；所述脂族烃残基是未取代的或是被卤素、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的。
28.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
29.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
30.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
31.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
32.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
33.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素F化合物。
34.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α。
35.权利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α的异丙酯。
36.权利要求26的用途，其中所述一次给药体积为至少25μl/眼。
37.权利要求26的用途，其中所述一次给药体积为至少30μl/眼。
38.权利要求26-37中任一项的用途，其中所述组合物为一种滴眼剂产品，该滴眼剂产品加到一次给药体积至少为20μl/眼的滴眼剂容器中。
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