FI92690B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2 -alkyyliestereiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2 -alkyyliestereiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92690B
FI92690B FI902258A FI902258A FI92690B FI 92690 B FI92690 B FI 92690B FI 902258 A FI902258 A FI 902258A FI 902258 A FI902258 A FI 902258A FI 92690 B FI92690 B FI 92690B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
trinor
dihydro
eye
preparation
Prior art date
Application number
FI902258A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI902258A0 (fi
FI92690C (fi
Inventor
Johan W Stjernschantz
Bahram Resul
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26660291&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI92690(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE8803110A external-priority patent/SE8803110D0/xx
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of FI902258A0 publication Critical patent/FI902258A0/fi
Publication of FI92690B publication Critical patent/FI92690B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92690C publication Critical patent/FI92690C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

92690
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fe-nyyli-18,19,20-trinor-PGF^-alkyyliestereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten prostaglandiinijohdannaisten, jotka ovat 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF^-alkyyliestereitä, valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on modifioitu omega-ketju, joka sisältää fenyylirenkaan. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää 10 viherkaihin tai silmän liiallisen paineen hoitamiseen.
Viherkaihi on silmähäiriö, jolle on luonteenomaista kohonnut silmän sisäinen paine, näköhermon pään kovertuminen ja näkökentän vaiheittainen menetys. Epätavallisen korkean silmän-15 sisäisen paineen tiedetään yleisesti olevan turmiollinen silmälle, ja on selviä osoituksia siitä, että tämä on viher-kaihipotilailla luultavasti tärkein tekijä, joka aiheuttaa rappeuttavia muutoksia verkkokalvossa. Avokulmaviherkaihin patofysiologinen mekanismi on kuitenkin edelleen tuntematon.
20 Ellei viherkaihia hoideta menestyksellä, se johtaa ennemmin tai myöhemmin sokeuteen, sen eteneminen tähän vaiheeseen on hidasta näkökyvyn heiketessä vähitellen.
Silmän sisäinen paine, IOP (lyhennys sanoista intraocular 25 pressure) voidaan määritellä seuraavan kaavan mukaisesti: IOP = Pe + F x R (1) jossa Pe on silmän kovakalvon päällisen laskimon paine, jonka 30 yleensä katsotaan olevan suunnilleen 1,2 kPa, F kammioveden virtaus, ja R on kammioveden ulosvirtauksen vastus ansasver-kon ja viereisen kudoksen läpi Schlemmin kanavaan.
Paitsi Schlemmin kanavan läpi kulkua, voi kammiovesi kulkea 35 myös silmän sädelihaksen läpi suonikalvon päälliseen tilaan ja lähteä lopulta silmän kovakalvosta. Tämän uveoskleraali-sen reitin on kuvannut esimerkiksi Bill (1975). Painegradi-entti on tässä tapauksessa merkityksetön verrattuna edelli- 2 92690 sen tapauksen gradienttiin Schlemmin kanavan sisäseinämän ja viereisen kudoksen välillä. Uveoskleraalisen reitin virtausta rajoittavan vaiheen oletetaan olevan virtaus etukammiosta suonikalvon päälliseen tilaan.
5 Täydellisempi kaava voidaan esittää seuraavasti: IOP = Pe + (F, - Fu) x R (2) 10 jossa Pe ja R ovat edellä määritellyt, F, on kammioveden ko-konaisulosvirtaus ja Fu on uveoskleraarisen reitin kautta kulkeva osa.
IOP ihmisillä on normaalisti alueella 1,6 - 2,9 kPa. Korke-15 ämmillä arvoilla, esimerkiksi yli 2,9 kPa, on olemassa vaara, että silmä vaurioituu. Viherkaihin eräässä erityisessä muodossa, alhaisen paineen viherkaihissa, vaurio tapahtuu silmänsisäisillä painetasoilla, joita muuten pidetään fysiologisesti normaaleina. Syy tähän voisi olla, että näiden 20 yksilöiden silmä on epätavallisen paineherkkä. Tunnetaan myös vastakkainen tilanne, että joillain yksilöillä voi olla epätavallisen korkea silmän sisäinen paine ilman merkkejä näkökentän tai näköhermonpään vaurioista. Tällaisia tiloja kutsutaan silmän liialliseksi paineeksi.
25
Viherkaihin hoidot voidaan antaa lääkkeiden, laserin tai kirurgisten toimenpiteiden avulla. Lääkehoidossa tarkoitus on alentaa joko virtausta (F) tai vastusta (R), mikä edellä olevan kaavan (!) mukaisesti saa aikaan alentuneen IOP:n; 30 vaihtoehtoisesti lisätä virtausta uveoskleraalisen reitin kautta, mikä kaavan (2) mukaisesti myös tuottaa alentuneen paineen. Kolinergiset agonistit, esimerkiksi pilokarpiini, alentavat silmän sisäistä painetta pääosin lisäämällä virtausta ulos Schlemmin kanavan kautta.
Prostaglandiinit, joita kohtaan on viime aikoina osoitettu kasvavaa mielenkiiltoa IOP-.tä alentavina aineina, voivat olla aktiivisia lisäämään uveoskleraalista ulosvirtausta 35 II· 92690 3 (Crawford et ai., 1987, ja Nilsson £t aJL., 1987) . Niillä ei kuitenkaan ilmeisesti ole mitään vaikutusta kammionesteen muodostumiseen tai tavanomaiseen ulosvirtaukseen Schlemmin kanavaa pitkin (Crawford et ai., 1987) .
5
Prostaglandiinien ja niiden johdannaisten käyttö on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4599353 ja EP-patentti-julkaisussa 87103714.9, ja Bito LZ et ai. (1983), Camras CB et ai. (1981, 1987a, 1987b, 1988), Giuffre G (1985), Kaufman 10 PL (1986), Kersetter JR et ai. (1988), Lee P-Y et ai. (1988) ja Villumsen J et ai. (1989).
Joidenkin aikaisemmin kuvattujen prostaglandiinien ja johdannaisten käytännölliseen käyttökelpoisuuteen nähden, sopi-15 vina lääkkeinä viherkaihin tai silmän liiallisen paineen hoitoon, on rajoittava tekijä niiden ominaisuus aiheuttaa pintaärsytystä ja sidekalvon verisuonten laajentumista. Edelleen on luultavaa, että Prostaglandiineilla on ärsyttävä vaikutus sarveiskalvon tuntohermoihin. Siten silmässä voi 20 muodostua paikallisia sivuvaikutuksia jo, kun annetun prostaglandiinin määrät ovat melko pieniä - ts., jo kun annokset ovat alhaisempia, kuin annokset, jotka olisivat haluttuja suurimman paineen alennuksen saavuttamisessa. Siten on esimerkiksi havaittu, että tämä on syy, miksi PGF^-l-isopropyy-25 liesteriä on mahdotonta käyttää kliinisesti määrässä, joka saisi aikaan suurimman paineenalenemisen. Prostaglandiinit, jotka ovat luonnollisesti esiintyviä autakoideja, ovat farmakologisesti hyvin tehokkaita ja vaikuttavat sekä tuntohermoihin että verisuonten sileään lihakseen. Koska PGF2ot:n ja 30 sen estereiden antojen vaikutukset silmään käsittävät paineen alenemisen lisäksi myös ärsytystä ja hyperemiaa (lisääntynyttä verivirtausta), ovat kliinisissä testeissä nykyisin sovellettavat annokset välttämättömästi hyvin alhaisia. Ärsytys, jota PGF^m tai sen estereiden käytöstä seu-35 raa, koostuu etupäässä karkeasta tunteesta tai tunteesta, että silmässä on vieras esine, jolloin tähän yleensä liittyy lisääntynyt kyynelvuoto.
, 92690 4
Prostaglandiinijohdannaisilla on yleinen rakenne aor-ket ju omega-ketju jossa A on alisyklinen rengas Cg-C12, ja renkaan ja sivuketjujen väliset sidokset edustavat erilaisia isomeerejä. PGA.-ssa, PGB.-ssä, PGD.-ssä, PGE.-ssä ja PGF.-ssä A.-lla on kaava 10
0 0 OH 0 OH
tcöcatccc
15 0 OH OH
PGA PGB PGD PGE PGF
I II III IV V
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada ratkaisu edellä ku-20 vattuihin ongelmiin ja aikaansaada prostaglandiinijohdannai-sia, joita voidaan käyttää viherkaihin tai silmän liiallisen paineen hoitoon.
Tämä keksintö perustuu prostaglandiinijohdannaisiin, joilla 25 on PGFa:n rakenne ja joissa on modifioitu omega-ketju sekä joissa on luonnollisesti esiintyvä α-ketju, joka on esteröi-ty rakenteeksi 3 0 COOR, jossa R, on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai neopentyyli. Keksintö koskee näin ollen menetelmää far-35 makologisesti aktiivisen 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2a-alkyyliesterin valmistamiseksi, jonka alkyyli-ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia. Tämä yhdiste voidaan keksin-“ nön mukaisesti valmistaa siten, että 13,14-dihydro-17 - fenyy- II·: 92690 5 li-18,19,20-trinor-PGF2e saatetaan reagoimaan esteröinti-reagenssin kanssa halutun alkyyliesterin muodostamiseksi.
Valmistettava yhdiste on edullisesti 13,14-dihydro-17-fenyy-5 li-18,19,20-trinor-PGF2e-isopropyyliesteri, jolla on jäljem pänä esitetyssä taulukossa I esitetty rakenne 9.
Keksinnön mukaisesti valmistettu 13,l4-dihydro-l7-fenyyli- 18,19,20-trinor-PGF2e-alkyyliesteri voidaan sekoittaa sinänsä 10 tunnetun silmätautiopillisesti yhteensopivan väliaineen kanssa silmätautiopillisen koostumuksen muodostamiseksi. Väliaine käsittää vesiliuokset, kuten esimerkiksi fysiologiset suolaliuokset, öljyliuokset tai voiteet. Edelleen väliaine voi sisältää silmätautiopillisesti yhteensopivia säi-15 löntäaineita, kuten esimerkiksi bentsalkoniumkloridi, pinta-aktiivisia aineita, kuten esimerkiksi polysorbaatti 80, li-posomeja tai polymeerejä, esimerkiksi metyyliselluloosa, polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni ja hyaluronihap-po; näitä voidaan käyttää lisäämään viskositeettia. Edelleen 20 on myös mahdollista käyttää lääkettä annettaessa liukoisia tai ei-liukoisia lääkelisäyksiä.
Näitä silmätautiopillisia koostumuksia voidaan käyttää viherkaihin tai silmän liiallisen paineen paikalliseen hoitoon 25 antamalla tehokas, silmän sisäistä painetta alentava määrä *- edellä määriteltyä prostaglandiini johdannaista silmä tautiopillisesti yhteensopivassa väliaineessa, tehokkaan määrän käsittäessä annoksen noin 0,1-30 μg noin 10-50 ^l:ssa koostumusta. Hoito voidaan edullisesti suorittaa antamalla 30 potilaan silmään l tippa koostumusta, vastaten noin 30 noin 1-2 kertaa päivässä. Tämä hoito on sovellettavissa sekä ihmisille että eläimille.
Tässä keksinnössä suoritetuissa kokeissa aktiivista yhdis-35 tettä, määrän vaihdellessa lääkkeen tehokkuuden mukaan, 30-300 μg/ml, liuotettiin steriloituun vesiliuokseen (0,9-%:nen suolaliuos), joka sisälsi 0,5 % polysorbaatti-80:tä liuottavana aineena.
6 92690
Keksintöä kuvataan seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 kuvaa keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamista. Esimerkit A ja B on esitetty tässä vain sen vuoksi, että niihin viitataan esimerkissä 1.
5
Prostaglandiinin ohdannaisten synteesi
Esimerkki A: 17-fenyyli-18.19.20-trinor-PGF?rr-isopropyylies-terin (2) valmistus 50-ml pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneet-10 tisella sekoitinsauvalla, lisättiin 20 mg (0,05 mmol) 17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF^:aa (Cayman Chemicals), 6 ml asetonia, 39,2 mg (0,25 mmol) DBUrta ja 42,5 mg (0,25 mmol) isopropyylijodidia. Liuos sai seistä 24 h huoneenlämpötilassa, liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös laimennettiin 15 30 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin kahdesti 10 ml :11a 5-% natriumvetykarbonaattia ja 10 ml :11a 3-%:ista sitruunahappoa. Liuotin poistettiin tyhjiössä, ja raakatuote kromato-grafoitiin silikageeli-60:llä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti :asetonia 2:1. Otsikkoyhdiste (2) saatiin öljy-20 mäisenä aineena (65-% saanto).
NMR-spektri (CDC13) - ppm: δ 1,2 (6 Hd) 4,9 (1H m) 25 3,9 (1H m) 5,4-5,6 (4H m) 4.1 (1H t) 7,1-7,3 (5H m) 4.2 (1H m)
Esimerkki B: 15- (R) -17-f enyyli-18.19.20-trinor-PGF?rf-isopro-30 pyyliesterin (7) valmistus (taulukko II) B.1 1-(S)-2-oksa-3-okso-6-(R)-(3-okso-5-fenyyli-l-trans-pen-tenyyli)-7-(R)-(4-fenyylibentsoyylioksi)-cis-bisyklo-f 3.3.01 oktaanin (13) valmistus 18 g (0,05 mol) alkoholia (11), 32 g (0,15 mol) DCC:tä, 39,1 35 g (0,5 mol) DMS0:ta (juuri tislattu CaH2:lta) ja 30 ml DME lisättiin 200 ml:n kolviin typen alla. Lisättiin yhtenä eräänä 0,49 g (0,005 mol) ortofosforihappoa, ja tapahtui eksoterminen reaktio. Reaktioseosta sekoitettiin
II
92690 7 mekaanisesti 2 h huoneenlämpötilassa, ja muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin DME:llä. Suodosta (12) voidaan käyttää suoraan Emmon-kondensaatioreaktioon.
5 Suspensioon, jossa oli 1,2 g (0,04 mol) NaH:ta (80-%:nen, pestiin n-pentaanilla mineraaliöljyn poistamiseksi) 100 ml:ssa DMErtä typen alla, lisättiin tipoittain 12,3 g (0,048 mol) dimetyyli-2-okso-4-fenyylibutyylifosfonaattia 30 mlrssa DME. Seosta sekoitettiin 1 h mekaanisesti huoneenlämpötilas-10 sa, jäähdytettiin sitten -10 °C:een ja lisättiin tipoittain raa'an aldehydin (12) liuos. 15 min kuluttua 0°C:ssa ja 1 h kuluttua huoneenlämpötilassa reaktioseos neutraloitiin jää-etikalla, liuotin poistettiin tyhjiössä, ja jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia, pestiin 50 ml:11a vettä ja 15 50 ml:lla suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin vedet tömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja pestiin kylmällä eetterillä. Otsikkoyhdiste (13) saatiin kiteisenä aineena, sp. 134,5 - 135,5 °C (53-% saanto).
20 B.2 1-(S)-2-oksa-3-okso-6-(R)-Γ3-(R.S)-hydroksi-5-fenwli-l-trans-nentenyvlil-7-(R)-(4-fenyvlibentsoyylioksi)-cis-bisvl-loΓ3.3.01 oktaanin (14) valmistus 200 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu mag-25 neettisella sekoitinsauvalla, lisättiin 10 g (0,021 mol) ’ enonia (13) ja 3,1 g (0,008 mol) serium(3)kloridiheptahyd- raattia 50 ml:ssa metanolia ja 20 ml CH2Cl2:ta, ja jäähdytettiin typen alla -78 °C:een. Lisättiin pieninä erinä 0,476 g (0,012 mol) natriumborohydridiä, 30 min kuluttua reaktioseos 30 sammutettiin lisäämällä kylläistä NH4Cl:ää, ja uutettiin 2x50 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin jäljelle jäi väritön öljy (98 % saanto).
B.3 1-(S)-2-oksa-3-okso-6 -(R)- Γ3-(R.S)-hvdroksi-5 - fenyyli-1-35 trans-pentenyylil-7-(R)-hvdroksi-cis-bisyklo Γ3.3.01 oktaanin (15) valmistus
Liuokseen, jossa oli 9,8 g (0,02 mol) laktonia (14) 100 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin 1,7 (0,012 mol) 8 92690 kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin magneettisauvalla huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin jälkeen seos neutraloitiin 40 ml :11a HC1 1 M, ja uutettiin 2x50 ml:11a etyyliasetaattia. Sitten uutteet kuivattiin vedettömällä nat-5 riumsulfaatilla ja konsentroitiin. Raakatuote kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti .-asetonia. Otsikkoyhdiste (15) saatiin öljymäisenä aineena (85 % saanto).
10 B,4 1-(S)-2-oksa-3-hydroksi-6-(R)-Γ3-(R.S)-hydroksi-5 - fenyy- li-1-trans-pentenvylil -7-(R)-hydroksi-cis-bisyklo[3,3,01 oktaanin (16) valmistus
Liuokseen, jossa oli 3 g (0,011 mol) laktonia (15) 60 ml:ssa vedetöntä THF:ää, ja jota sekoitettiin magneettisesti ja oli 15 jäähdytetty -78 °C:een, lisättiin tipoittain 4,5 g (0,0315 mol) DIBAL-H:ta tolueenissa. Reaktioseos sammutettiin 2 h kuluttua lisäämällä 75 ml metanolia. Seos suodatettiin, suo-dos konsentroitiin tyhjiössä ja jäännös kromatografoitiin silikageeli-60:llä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti:ase-20 töniä 1:1. Otsikkoyhdiste (16) saatiin puolikiinteänä aineena (78-% saanto).
B.5 15-(R.S)-17-fenyyli-18.19.20-trinor-PGF^:n (17) valmistus 25 2,5 g (25 mmol) natriummetyylisulfinyylimetidiä DMSO:ssa (juuri valmistettu natriumanhydridistä ja DMS0:sta) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 5,6 g (12,6 mmol) 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia 12 ml:ssa DMSO:-ta. Muodostuneeseen punaiseen ylidin liuokseen lisättiin ti-30 poittain liuos, jossa oli 1,2 g (4,2 mmol) hemiasetaalia (16) 13 ml:ssa DMSO, ja seosta sekoitettiin lh. Reaktioseos laimennettiin 10 g:11a jäätä ja 10 ml:11a vettä, ja uutettiin 2x50 ml :11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen vesikerros jäähdytettiin, säädettiin happamaan pH-arvoon HCl:llä 1 M ja 35 uutettiin etyyliasetaatilla, ja sitten orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin. Muodostunut raakatuote oli väritön aine. Otsikkoyhdisteen (17) puhtaus arvioitiin TLC- tl 92690 9 silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti:asetoni:-etikkahappoa 1:1:0,2 tilavuus/tilavuus/tilavuus.
B. 6 15- (R)-17-fenyvli-18.19.20-trinor-PGF^-isopropyylieste-5 rin (7) valmistus
Raakatuote (17) esteröitiin tavalla, joka oli samanlainen, kuin esimerkissä A kuvattu, tuote puhdistettiin pylväskroma-tografiällä silikageeli-60:llä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, ja muodostunut C,5-epimeerisen alkoholin seos 10 erotettiin.
Otsikkoyhdiste (7) saatiin värittömänä öljymäisenä aineena (46-% saanto).
15 NMR-spektri (CDC13) - ppm: δ 1,2 (6H m) 5,4 (2H m) 3,9 (1H m) 5,6 (2H m) 4,15 (2H m) 7,2 (5H m) 20 4,95 (1H m)
Esimerkki 1: 13 . l4-dihydro-17-fenwli-18.19.20-trinor-PGF*,.··-isopropwl ies terin (9) valmistus
Seuraten tapaa, joka on samanlainen, kuin esimerkissä B ku-25 vattu, vähäisemmin modifioinnein, 5 g (0,018 mol) enonia (13) 100 ml:ssa THF pelkistettiin käyttäen 2,03 g 10 % Pd/C:tä vetyilmakehässä. Reaktion edettyä loppuun (määritettynä TLC-silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti : tolueenia) seos suodatettiin seliitillä. Suodos konsent-30 roitiin tyhjiössä, ja saatiin öljymäinen aine (86-% saanto).
Lopputuote 13,14-dihydro-17-fenyyli-l8,19,20-trinor-PGF2a-isopropyyliesteri, joka sisälsi C,5-epimeeristen alkoholien seoksen, erotettiin preparatiivisella nestekiomatografiällä 35 käyttäen eluenttina 40 % CH3CN:ää vedessä tilavuus/tilavuus.
10 92690 NMR-spektri (CDC13) - ppm: δ 1,2 (6H d) 5,0 {1H m) 3,6 (1H m) 5,4 (2H m) 3,9 (1H m) 7,2 (5H m) 5 4,15 (1H m)
Tutkimukset silmän painetta alentavasta vaikutuksesta ia haitallisista reaktioista
Silmän sisäinen paine (IOP) määritettiin eläimillä pneuma-10 tonometrillä (Digilab Modular One™, Bio Rad), joka oli kalibroitu erityisesti erityisten lajien silmää varten. Sarveiskalvo puudutettiin 1-2 tipalla oksibuprokaiinia ennen kutakin IOP-mittausta. IOP mitattiin terveillä vapaaehtoisilla tasoittumissilmänpainemittarilla tai ilmapuhallussil-15 mänpainemittarilla (Keeler-pulssi-ilma). Tasoittumissilmän-painemittausta varten käytettiin joko pneumatonometriä (Digilab) tai Goldmannin tasoittumissilmänpainemittaria, joka oli asennettu rakolamppumikroskooppiin. Sarveiskalvo puudutettiin oksibuprokaiinilla ennen kutakin tasoittumissilmän-20 painemittausta. Ennen pulssi-ilmamittauksia ei käytetty pai kani spuudut us ta.
Epämiellyttävä tunne silmässä arvioitiin kissoilla kunkin testattavan aineen käytön jälkeen. Kissojen käyttäytymistä 25 kunkin testattavan lääkkeen annon jälkeen seurattiin, ja epämiellyttävä tunne silmässä arvosteltiin asteikolla 0-3, jolloin 0 ilmaisi kaikkien epämiellyttävien tuntujen täydellistä puuttumista, ja 3 ilmaisi suurimman ärsytyksen, joka ilmeni täydellisenä luomen sulkeutumisena.
30
Sidekalvon verevyys testattavien aineiden paikallisen käytön jälkeen arvioitiin kaneilla. Sidekalvot ylemmän suoran silmälihaksen kiinnityskohdassa tarkastettiin tai valokuvattiin säännöllisin välein, ja verevyysaste arvioitiin myöhemmin 35 värivalokuvista sokkokokeena. Sidekalvon verevyys arvioitiin asteikolla 0-4, jolloin 0 ilmaisi verevyyden täydellistä puuttumista, ja 4 ilmaisi merkittävää verevyyttä, johon liittyi sidekalvopöhöä.
lii: 92690 11
Vaikutusten määrittämisessä silmän sisäiseen paineeseen käytettiin etupäässä apinoita (cynomolgus). Syy tähän on, että apinan silmä muistuttaa suuresti ihmisen silmää ja sen vuoksi lääkkeiden vaikutukset ovat yleensä helposti ekstrapoloi-5 tavissa ihmissilmälle. Apinan silmän käytöllä mallina on kuitenkin haittana, että tämän lajin sidekalvot ovat pig-menttisiä, mikä tekee sidekalvon verevyyden arvioinnin mahdottomaksi, ja edelleen apinan silmä on suhteellisen epä-herkkä ärsytykselle. Sen vuoksi epämiellyttävän tunteen siilo mässä arviointiin käytettiin kissan silmää, joka on hyvin herkkä prostaglandiineille ja kanin silmää, jolla on ilmeinen taipumus verevyysreaktioihin, käytettiin arvioitaessa sidekalvon ja silmän kovakalvon päällistä verevyyttä.
15 Taulukosta III ilmenee, että prostaglandiinirungon omega- ketjun modifiointi tuotti prostaglandiinille uusia ja odottamattomia ominaispiirteitä suhteessa silmän ärsytykseen (epämiellyttävään tuntuun). 13,14-dihydro-17-fenyyli- 18,19,20-trinor-PGF^-IE ja oli ainutlaatuinen, jolloin siitä 20 puuttui täydellisesti silmän ärsytys pysyttäen IOP:tä alentavan vaikutuksen apinoilla. Siten omegaketjun modifiointi ja hiiliatomin substituoiminen ketjussa fenyylirenkaalla tuottaa luonnollisesti esiintyville prostaglandiineille täysin uusia, odottamattomia ja edullisia ominaisuuksia, jol-25 loin ärsyttävä vaikutus sidekalvoissa ja sarveiskalvossa *. poistetaan.
Silmälle epämiellyttävän tunnun puuttumisen lisäksi omega-ketjuun modifioidulla analogilla on luonnollisesti esiinty-30 viin prostaglandiineihin etuna myös, että se aiheuttaa ka-nisilmätutkimuksen mukaan huomattavasti vähemmän sidekalvon verevyyttä (taulukko IV).
Omega-ketjuun modifioidun ja renkaalla substituoidun pros-35 taglandiinianalogin silmänsisäistä painetta alentava vaikutus esitetään taulukossa V. Voidaan nähdä, että 13,14-dihy-dro-17-fenyyli-18,19,20-trinor PGF2a-IE alensi I0P:tä merkittävästi eläinten silmissä (taulukko V). Kaikissa koesar- 9263/0 12 joissa käytettiin cynomolgus-apinoita. On erityisen kiinnostavaa havaita, että 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-tri-nor- PGF2a-IE, jolla ei ollut silmän ärsytystä, ja vain kohtuullista sidekalvon/silmän kovakalvon päällistä verevyyttä, 5 alensi IOP:tä merkittävästi primaateilla.
On huomattava, että annokset, joilla taulukossa III esitettyjä yhdisteitä käytettiin, ovat alhaisempia kuin esimerkiksi taulukossa V. Taulukossa III esitettyjä annoksia olisi 10 selvästi verrattava samassa taulukossa esitettyjen luonnollisesti esiintyvien prostaglandiinien annoksiin. Sama pätee taulukolle IV. On selvää, että sivuvaikutukset voivat lisääntyä annosta lisättäessä. Apinoilla käytetyt prostaglandiini johdannaisten annokset ovat kuitenkin verrattain sa-15 manlaiset kuin ihmisvapaaehtoisilla käytetyt (taulukko VI) ollen käytännöllisesti katsoen ilman sivuvaikutuksia.
Omega-ketjuun modifioidun prostaglandiinianalogin 13,14-di-hydro-17-f enyyli-18,19,20-trinor-PGF2a-IE:n vaikutus silmän-20 sisäiseen paineeseen terveillä ihmisvapaaehtoisilla on esitetty taulukossa VI. Tämä yhdiste alensi silmänsisäistä painetta merkittävästi. Erityisesti tässä suhteessa on merkittävää, ettei yhdisteellä ollut mitään merkittävää ärsyttävää vaikutusta (epämiellyttävää tuntua silmässä), ja että yhdis-25 te aiheutti ihmisellä hyvin vähän jos lainkaan sidekal- von/silmän kovakalvon päällistä verevyyttä. Siten omega-ketjuun modifioitu ja renkaalla substituoitu prostaglan-diinianalogi on ilmeisesti ainutlaatuinen siinä, että se alentaa IOP:tä aiheuttamatta silmässä merkittäviä sivuvai-30 kutuksia, kuten verevyys ja epämiellyttävä tuntu.
Siten tämä keksintö kuvaa yhdistettä, jolla on ainutlaatuiset ominaisuudet aiheuttaa silmässä merkityksettömiä sivuvaikutuksia säilyttäen silmänsisäistä painetta alentavan 35 vaikutuksen. Edellä esitetystä on ilmeistä, että molekyylin ratkaiseva modifikaatio on omega-ketjussa oleva rengasraken-ne. Tällä hetkellä 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF^-IE vaikuttaa hyvin lupaavalta terapeuttiseen käyttöön I! 13 S2690 viherkaihissa. Tieteellisestä kirjallisuudesta ilmenee, että PGE2 ja PGAj tai niiden esterit alentavat IOP:tä apinoilla (katso Bito et, aJL. , 1989). On myös suoritettu kliinisiä testejä PGE2:lla, jotka testit osoittavat IOP:tä alentavan vai-5 kutuksen ihmisellä (Flach ja Eliason (1988)). Siten analogia PGFlot:llä ja sen estereillä IOP:n alentamisessa primaattisil-mässä on looginen. On mitä kohtuullisinta olettaa, että muilla prostaglandiineilla, jotka on modifioitu omega-ketjuun, on olennaisesti samat ominaisuudet kuin PGF2a:lla, joka 10 on modifioitu omega-ketjuun, ts. IOPrtä alentava vaikutus ilman sivuvaikutuksia.
CU
Taulukko I. /\.''v^=^\^^cooch(ch)ij HO - 15 o, ^ \=s \ jf ' "Ss,i:=-^Nv-^V'COOClllCM>li
HO'' // ^ OH
0H --/N^^COCCKlCH^ v*0* y 20 9
Taulukko II: 0 0 o
2S <S ' . «ό Λ 0 c A
O Jl*. Ck b. -=>· H
S^^chj-oh ^ γ^-Η0 ► '"A/ ° d
CPP5 ^ OPP? ;p=s 0PPB X
11 ^2 ^2 ™ 14
3° 5 OH
/> A
Oh qh ^ 35 15 16 T7 O* °* 7 2 92690 14
reagenssit: a) DCC/DMSO/DME
b) NaH/dimetyyli - 2 -okso-4 - fenyy1ibutyy1ifos-fonaatti/DME
C) CeCl3 · 7H20/NaBH4/CH30H/ -78 °C 5 d) K2C03/CH30H
f) NaCH2SOCH3/ (4-karboksibutyyli) trifenyyli-f osf oniuinbromidi/DMSO
g) DBU/iprI/asetoni
Taulukko III. Luonnollisesti esiintyvien prostaglandiinien (PGF^, PGD2 ja PGE2) ja omega-ketjuun modifioidun analogin, jotka annetaan isopropyyliesterinä, ärsyttävät vaikutukset kissan silmään. Epämiellyttävän tunnun keskimääräinen aste 5 arvioitiin 60 min aikana kyseessä olevien lääkkeiden paikallisen annon jälkeen. Luku sulkujen sisällä viittaa taulukkoon I.
annos silmän ärsytysaste aine (/jg) 10 PGF^-isopropyyliesteri (-IE) 1 3,0 ± 0,0 15-propionaatti-PGE2-IE 0,1-1 3,0 ± 0,0 15-propionaatti-PGD2-IE 1 1,3 ± 0,2 13,14-dihydro-17-fenyyli- 15 18,19,20-trinor-PGF2a-IE (9) 1 0
Taulukko IV. Sidekalvon verevyysaste kanin silmässä isopropyyl iestereinä annettujen luonnollisesti esiintyvien prostaglandiinien (PGF2a ja PGE2) ja omega-ketjuun modifioidun ana-20 login antamisen jälkeen.
aine annos (μς) verekkyysaste PGF^-isopropyyliesteri (-IE) 0,1 2,8 ± 0,2 15-propionaatti-PGE2-IE 0,5 2,7 ± 0,3 25 13,14-dihydro-17-fenyyli- 18,19,20-trinor-PGF^-IE (9) 0,5 1,3 ± 0,3 li 15 92690 oj σι ra — ho rt rt 4J 00 cu o o rt ,¾ -h -h
Λί w f* H
-H VO O
rt ' > H 03 rt > in m rt oh 4J - ö —- ^ o o
(1) rt -H -K -H
H — VO CU ro 04 rt X vo o ö — - rt 1) H 05 4J Φ
•U X
Φ rH
rt «rt tn vo
H -n H H
rt - CU rt — o o o rt +i -h •rt rt **· cu t" σι i-> Ö X J> oo m «rt rt *- - -rH H h h •rt i—i rt
m «rt X
-h ra -h m -h rt i> co rt m o o •rt ' e rt — o o h a) rt -h -h
-H -n O CU CTi O
m rt X co co X ^ rt h h h H 2
Cn ra 0 «rt rt h rt fa -*-> rt jo h CU ö rt 4J -h X o rt φ m ω cj 1 rt m w rt o h rt 1 o rt ^ e? ö v fc o O CU m- cu 0 0 en rt ö rt =t h rt φ Φ rt “ rt ε Ό rt Ό rt >i -h ö >· o > -h ö φ uh φ ra -rl Φ 4-4 — Ό Ö -h σι 0 -H M ~ ε e rt φ α · ε rt rt ' rt h ö -h -n H Φ rH ω 4-» -H m h Φ m -h S < Λί -rt rH Ö ^ 1 O H Φ Pu rt 4-4 0 UH o oi rt 4J i cu φ φ ra r- i 6 rt rt h rt O rt »—i * o cu -Ή o rt • rt 4-4 rt -rt H > T) rt
> Φ >1 4J
•rt Φ Λ >
Oh m -rt o
Λ H -rt X) IN
X -rt rt 1 - rt Φ ε en
• 1 H ^ i—I Φ H H
·* rt rt H Ö - rt Φ -rt ro 00
Eh 4-1 + rt H H
16 G ·') ,ί: ο n
^ i. U > U
H (N H ro
3 3 -—-H H H H
3 ai fd
TJ 3 VO a O O O O
H J Λ! -H Ή Ή Ή O — H ro C-
H CN 'i1 O CN
Ή Ιί -
•H i—| i—I rH t—I T"H
T3 H
0 -H *H
£ O +>
3 01 -—> GO LO LO LD
G -H 0) ^ fd O O OH
m ia ~ - - -
3 rd -H .-- o] ϋ o ·χ o OO
-1-1 I H ,3 — -H -H +1 -X -H
υ m h --- t> in 03 h (D 3 (ö o m σι ro ai tn M 3 - - '7
1 r—I -H d) H H O H
id O td d) en e a m
d) O rH
£3 3 >3 e^ in 0003
O >, -H -Γ-l —. OO OH
O -H 03 (d - - td jj 3 i (¾ oo oo -ro <cti 4J O H λ; -H -X +1 +1+1 3 d) S'- H Γ0 Ht"
— >1-3 3 H^ HH
c5 +) 3 3 fd - - -7
b tl Ή 3 HH HH
O (U 3 td
a 4.) -H 4-J M
'—’ -H O ω -H
3 > cu (d σ\σι 03 en 3 »td td 3 oo ho -H <3 id -H · - * - - 3 £ ϋ < Γΰ oo oo
H O 1¾ -H +H -H +H
-H CD 3 · Λί OI t- COH
O3-Hin — in *3* 3 +J Ä o - - - - rd 3 -h - i—i i—i i—i > t H M >, o
Cn -h jj v
fd fd 4-) HUMU
-u > d) &.
tn jj O td -h 3 tn sh > tn d) o r- & id 0) O 3Cn m ^ +J >,3 3. - 3 3 H >1 rd—· H o
=3 d) > H
> h td d) >, (d tn tn +j tn 4-i 3 td O -h
•H 4-1 ai M
-H 4-J 3 3 tn d) h d) d) 3 3 £ — -h td — σι -h fd -u 3 M — 4J (¾ QJ Hi tn td tn — -h d) »td td -h h w
03 4J 4J H -rH >, H
-H 03 4-1 H 3 >, i H -H -H O d3 3 es
H ifd -H 4-) 4-1 d) PH
o tn > en en h o 3 -h fd d) i a 3 en »td h -h o- i O 3 i—I -rH i—I rH 3
3 »td H 4-) >, i O
•3 £ »fd >i O 3
H 03 d3 a 3 -H
• -H -H dJ O T3 3 > cd en tn 3 >,4-i -rH a xj l O 3 3 td O -h o M -H d) £ en Ό 03 ai tn -ro rH -Hl» 3 O 3 h i en
i—li—I ai dJ es H H
3 td H 3 Ph '1
fd 3 3 -H 0 ro CO
E-* fd en -x fd a h h

Claims (2)

1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 13,14-dihydro-17-f enyyli -18,19,20- trinor- PGF2a-alkyyl ies terin valmistamiseksi, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, tunnettu siitä, 5 että 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2a saatetaan reagoimaan esteröintireagenssin kanssa halutun alkyylieste-rin muodostamiseksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että valmistetaan 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20 - tri - nor-PGF2a- isopropyyliesteri.
1. Förfarande för framställning av en farmakologiskt aktiv 15 13,14 - dihydro -17 - f enyl -18,19,20 - trinor - PGF2a-alkyl ester med 1-6 kolatomer i alkylgruppen, kännetecknat av att 13,14 -di -hydro-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF2„ omsätts med ett forest-ringsreagens för bildande av den önskade alkylestern. 20
2. Förfarande enligt patentkrav l, kännetecknat av att man f ramställer 13,14 -dihydro-17- f enyl-18,19,20-trinor-PGF2„-iso-propylester. »
FI902258A 1988-09-06 1990-05-04 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2 -alkyyliestereiden valmistamiseksi FI92690C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8803110 1988-09-06
SE8803110A SE8803110D0 (sv) 1988-09-06 1988-09-06 Prostaglandinderivat for behandling av glaukom eller okuler hypertension
SE8803855 1988-10-28
SE8803855 1988-10-28
SE8900475 1989-02-13
PCT/SE1989/000475 WO1990002553A1 (en) 1988-09-06 1989-09-06 Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902258A0 FI902258A0 (fi) 1990-05-04
FI92690B true FI92690B (fi) 1994-09-15
FI92690C FI92690C (fi) 1994-12-27

Family

ID=26660291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902258A FI92690C (fi) 1988-09-06 1990-05-04 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2 -alkyyliestereiden valmistamiseksi

Country Status (13)

Country Link
US (6) US5422368A (fi)
EP (6) EP1224935A3 (fi)
JP (3) JP2721414B2 (fi)
AT (3) ATE227576T1 (fi)
DE (5) DE03014533T1 (fi)
DK (1) DK175842B1 (fi)
ES (5) ES2317964T5 (fi)
FI (1) FI92690C (fi)
HK (2) HK1048106A1 (fi)
HU (1) HU211593A9 (fi)
LU (1) LU91541I2 (fi)
NL (1) NL970039I2 (fi)
WO (1) WO1990002553A1 (fi)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420422B1 (en) 1987-09-18 2002-07-16 Sucampo Pharmaceuticals, Inc. Ocular hypotensive agents
US5151444B1 (en) * 1987-09-18 1999-07-06 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5166178B1 (en) * 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5236907A (en) * 1988-10-01 1993-08-17 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
US5212200A (en) * 1987-09-18 1993-05-18 R-Tech Ueno, Ltd. Ocular hypotensive agents
US5565492A (en) * 1988-07-18 1996-10-15 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP1224935A3 (en) * 1988-09-06 2003-03-26 Pharmacia Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
HU212570B (en) * 1991-06-24 1996-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
US5223537A (en) * 1991-07-23 1993-06-29 Kabi Pharmacia Ab Method and composition for treatment of gastric and duodenal disorders
US5352708A (en) * 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) * 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5688819A (en) * 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US6602900B2 (en) * 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5468778A (en) * 1992-09-24 1995-11-21 Allergan, Inc. Method of lowering intraocular pressure by administering a pharmaceutical composition containing 7-(5-substituted cyclopentyl) and 7-(5-substituted-cyclopentenyl) 5-heptenoic acids and derivatives
AU674038B2 (en) * 1992-10-13 1996-12-05 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma
US5332730A (en) * 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5385945A (en) * 1992-10-21 1995-01-31 Allergan, Inc. 7-(5-substituted cyclopentyl) and (5-substituted cyclopentenyl) heptyl alcohols, heptylamines and heptanoic acid amides, and method of lowering intraocular pressure in the eye of a mammal by administration of these novel compounds
US5328933A (en) * 1992-10-28 1994-07-12 Allergan, Inc. Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues
US5312842A (en) * 1992-10-30 1994-05-17 Allergan, Inc. Cyclopentane heptenylsulfinylalkyl and heptanylsulfinylalkyl-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US6184250B1 (en) 1993-08-03 2001-02-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US5387608A (en) * 1993-08-17 1995-02-07 Allergan, Inc. Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents
US5476872A (en) * 1993-10-18 1995-12-19 Allergan, Inc. 1,11-diesters of prostaglandin-F2α having a polar ester group at C-1
US5486540A (en) * 1993-10-28 1996-01-23 Allergan, Inc. Cyclopentane heptanoic or heptenoic acid, 2-arylalkyl or arylalkenyl and derivatives as therapeutic agents
US5627209A (en) * 1993-12-15 1997-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension
US5721273A (en) 1993-12-15 1998-02-24 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension
US6462077B1 (en) 1993-12-28 2002-10-08 Allergan, Inc. Thromboxane ligands without blood clotting side effects
US5741812A (en) * 1993-12-28 1998-04-21 Allergan Thromboxane ligands without blood clotting side effects
US5416106A (en) * 1993-12-28 1995-05-16 Allergan, Inc. 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl]3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof
US5650431A (en) * 1993-12-28 1997-07-22 Allergan Thromboxane ligands without blood clotting side effects
US5545665A (en) * 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
US5462968A (en) * 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5516796A (en) * 1994-03-24 1996-05-14 Kabi Pharmacia Ab Thioprostaglandins and -prostaglandin-like compounds and therapeutic uses thereof
SE9401087D0 (sv) * 1994-03-31 1994-03-31 Pharmacia Ab New prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
SE9403158D0 (sv) * 1994-09-21 1994-09-21 Pharmacia Ab New use of prostaglandins
US5698733A (en) * 1994-09-30 1997-12-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
US5807892A (en) * 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
ES2159734T3 (es) * 1995-05-18 2001-10-16 Allergan Sales Inc Derivados 2-heteroarilalquenilicos del acido ciclopentano-heptan(en)oico como agentes terapeuticos para el tratamiento de la hipertension ocular.
AU7672096A (en) 1995-06-07 1998-06-03 Alcon Laboratories, Inc. Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy
US5698598A (en) * 1995-08-04 1997-12-16 Allergan EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5700835A (en) * 1995-12-22 1997-12-23 Alcon Laboratories, Inc. 3-Oxa-D-prostaglandins for lowering IOP
WO1997023225A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
US5658897A (en) * 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
DE69714274T3 (de) † 1996-09-17 2006-06-01 Asahi Glass Co., Ltd. Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
US6235779B1 (en) 1996-11-12 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of cis-Δ4 analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
AU5436198A (en) * 1996-11-12 1998-06-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA2279967C (en) 1997-02-04 2006-08-22 Murray A. Johnstone Method of enhancing hair growth
CA2276666A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Alcon Laboratories, Inc. 13-thia prostaglandins for use in glaucoma therapy
US6770675B2 (en) 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
AU725677B2 (en) * 1997-05-09 2000-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy
CN1269786A (zh) * 1997-09-09 2000-10-11 普罗克特和甘保尔公司 用作fp激活剂的芳香族c16－c20－取代四氢前列腺素
PL339221A1 (en) * 1997-09-09 2000-12-04 Procter & Gamble Aromatic c16-c20-substituted tetrahydroprostaglandines useful as fp agonists
ES2265166T3 (es) * 1997-10-13 2007-02-01 R-Tech Ueno, Ltd. Composicion para tratamiento de hipertension intraocular o glaucoma.
WO1999018970A1 (fr) * 1997-10-14 1999-04-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments a action preventive et remedes contre les troubles circulatoires ophtalmiques
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
US6441033B1 (en) 1997-12-22 2002-08-27 Alcon Manufacturing, Ltd. 11β-fluoro 15β-hydroxy PGF2α analogs as FP receptor antagonists
US6492417B1 (en) 1997-12-22 2002-12-10 Alcon Manufacturing, Ltd. 11-deoxy-16-fluoro-PGF2α analogs as FP receptor antagonists
EP1082299B1 (en) 1998-03-31 2004-06-30 Duke University C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6160013A (en) * 1998-12-17 2000-12-12 Alcon Laboratories, Inc. 14-aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
SE9900672D0 (sv) 1999-02-25 1999-02-25 Synphora Ab Method and composition for prevention of scar formation in glaucoma filtration bleb and drainage fistula
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
US6894175B1 (en) * 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
TWI290470B (en) 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
RU2002127733A (ru) * 2000-03-16 2004-03-27 Сукампо Аг (Ch) Способ лечения или профилактики повышенного глазного давления и глаукомы, фармацевтическая композиция и способ получения соединения простагландинов
US6458836B1 (en) 2000-03-16 2002-10-01 Sucampo, A.G. Treatment of ocular hypertension and glaucoma
US6927233B1 (en) 2000-03-17 2005-08-09 Alcon, Inc. 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US7005443B1 (en) 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
WO2001070705A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US20030119846A1 (en) * 2000-03-17 2003-06-26 Collier Jr Robert J. Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) * 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020146439A1 (en) * 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
AU2001261019A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Pharmacia And Upjohn Company Process and intermediates to prepare latanoprost
GB0012249D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of 11-oxaprostaglandins
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20020035148A1 (en) 2000-07-20 2002-03-21 Ryuji Ueno Treatment of ocular hypertension
US6376533B1 (en) * 2000-10-20 2002-04-23 Allergan Sales, Inc. Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
US6586462B2 (en) 2000-10-20 2003-07-01 Allergan, Inc. ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
ES2250504T3 (es) 2000-11-29 2006-04-16 Allergan Inc. Prevencion del rechazo de injerto en el ojo.
CA2443937A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Randall D. Glickman Prostanoids augment ocular drug penetration
KR100437873B1 (ko) 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질
US20030212107A1 (en) * 2001-05-10 2003-11-13 Kapin Michael A. R-reliprodil for treating glaucoma
GB0112699D0 (en) 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
TWI298257B (en) 2001-05-31 2008-07-01 Allergan Inc Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same
CA2447479A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel arylaminopropane analogues and their use for the treatment of glaucoma
DK1392292T3 (da) * 2001-06-01 2006-05-29 Alcon Inc Pyranoindazoler og deres anvendelse til behandling af glaukom
JP2004532887A (ja) * 2001-06-01 2004-10-28 アルコン，インコーポレイテッド 新規な融合インダゾールおよびインドールおよび緑内障治療へのこれらの使用
US20050222094A1 (en) * 2001-06-14 2005-10-06 Burk Robert M Treatment of inflammatory bowel disease
US7872045B2 (en) * 2001-06-14 2011-01-18 Allergan, Inc. Combination therapy for glaucoma treatment
US20030027853A1 (en) * 2001-06-14 2003-02-06 Allergan Sales, Inc. 3, 7or3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
US6713268B2 (en) * 2001-06-26 2004-03-30 Allergan, Inc. Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation
EP1406854A1 (en) 2001-07-17 2004-04-14 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Process and intermediates to prepare latanoprost
US20030187071A1 (en) * 2001-07-17 2003-10-02 Henegar Kevin E. Process and intermediates to prepare latanoprost
KR20040029012A (ko) * 2001-08-23 2004-04-03 수캄포 아게 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물
US6884816B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
TW200305424A (en) 2002-01-29 2003-11-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US20040110776A1 (en) * 2002-02-22 2004-06-10 Iok-Hou Pang Use of propentofylline to control intraocular pressure
EP1513589B1 (en) 2002-06-06 2010-11-10 Merck Frosst Canada Ltd. 1,5-disubstituted pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
AU2003233731A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-22 Xavier Billot 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
US6864282B2 (en) 2002-08-05 2005-03-08 Allergan, Inc. 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma
WO2005018646A1 (ja) * 2003-08-21 2005-03-03 Sucampo Ag 眼科用組成物
US8580851B2 (en) 2002-08-21 2013-11-12 Sucampo Ag Ophthalmic solution
US20040076678A1 (en) * 2002-08-21 2004-04-22 Sucampo Ag Opthalmic solution
WO2004019938A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
ES2382733T3 (es) * 2002-08-29 2012-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para el glaucoma que comprende un inhibidor de la Rho quinasa y prostaglandinas
MXPA05002259A (es) * 2002-08-30 2005-07-05 Alcon Inc Compuestos de 5-croman-5-il-etilamina sustituidos y uso para el tratamiento de glaucoma.
EP1547599B1 (en) 2002-09-09 2017-11-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transparent eye drops containing latanoprost
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
CA2502914A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. 2-pyrrolidones as ep4 receptor agonists
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1581503A4 (en) * 2002-11-08 2007-07-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR TREATING OCULAR HYPERTENSION
US20080004311A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
RU2324483C2 (ru) * 2002-11-12 2008-05-20 Алькон, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения дегенеративных заболеваний глаз
KR101103141B1 (ko) 2002-11-18 2012-01-04 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
AU2003300915B2 (en) * 2002-12-13 2008-08-28 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US20040225014A1 (en) * 2003-02-14 2004-11-11 Sucampo Ag Method for treating ocular hypertension and glaucoma
EP1646614A4 (en) * 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
EP1664011A4 (en) * 2003-09-02 2009-02-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
WO2005025568A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2004272546B2 (en) * 2003-09-04 2007-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20050058730A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-17 Xushan Wan Compositions and methods for preventing or treating eyestrain
WO2005041872A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 University Of Rochester Use of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (pparϝ) and/or retinoic acid receptor (rxr) agonists to inhibit platelet functions
WO2005044276A1 (ja) * 2003-11-07 2005-05-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. プロスタグランジン含有医薬組成物
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
WO2005053688A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
AR046890A1 (es) * 2003-12-15 2005-12-28 Alcon Inc [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma.
EA010595B1 (ru) 2004-01-05 2008-10-30 Никокс С.А. Производные простагландинов
BRPI0506983A (pt) 2004-01-20 2007-07-03 Allergan Inc composições para terapia localizada dos olhos, compreendendo preferencialmente acetonida de triancinolona e ácido hialurÈnico
KR20110091600A (ko) * 2004-04-26 2011-08-11 알콘, 인코퍼레이티드 고안압증과 녹내장의 치료용 스타틴
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8591885B2 (en) 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US8425929B2 (en) 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8512738B2 (en) 2004-04-30 2013-08-20 Allergan, Inc. Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20050244458A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
CA2574078A1 (en) 2004-07-20 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7183310B2 (en) 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
SE0402029D0 (sv) * 2004-08-17 2004-08-17 Synphora Ab Prostaglandin a derivatieves for the treatment of psoriasis
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20080097108A1 (en) * 2004-10-13 2008-04-24 Ying-Duo Gao Ophthalmic Compositions for Treating Ocular Hypertension
EP1802299A2 (en) * 2004-10-13 2007-07-04 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7425572B2 (en) * 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
WO2010102078A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
PL1864666T3 (pl) 2005-03-31 2013-02-28 Agc Inc Czynnik ochronny dla komórki neuronalnej siatkówki zawierający jako składnik aktywny pochodną prostaglandyny F2 alfa
JPWO2006112313A1 (ja) 2005-04-13 2008-12-11 宇部興産株式会社 インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
WO2007002670A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Method of lowering intraocular pressure
CA2613748A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin derivatives
JP2009502982A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 メルク フロスト カナダ リミテツド Ｅｐ４受容体アゴニスト、この組成物および方法
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
CA2628413C (en) 2005-11-03 2014-09-23 Allergan, Inc. Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure
EP2004193A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7666912B2 (en) * 2006-03-23 2010-02-23 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Compositions and methods for reducing body fat
WO2007146136A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US7642370B2 (en) 2006-08-07 2010-01-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
JP5378219B2 (ja) 2006-10-02 2013-12-25 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
EP2077991B1 (en) 2006-10-03 2014-02-26 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
US20100120908A1 (en) 2007-02-07 2010-05-13 Teika Pharmaceutical Co., Ltd Eye drop preparation comprising latanoprost
US20090018204A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
US20090170944A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-02 Novagali Pharma Sa Ophthalmic micellar compositions with enhanced stability
EP2077105A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Novagali Pharma SA Ophthalmic Micellar Compositions with Enhanced Stability
US20090169629A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-02 Novagali Pharma Sa Micellar compositions with ophthalmic applications
EP2077104A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Novagali Pharma SA Micellar compositions with ophtalmic applications
EP2135860A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Sandoz AG Improved process for the production of bimatoprost
EP2143712A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-13 Sandoz AG Improved Process for the Production of Prostaglandins and Prostaglandin Analogs
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
AU2009340420A1 (en) 2008-10-29 2010-08-26 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) * 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20100204335A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-12 Allergan, Inc. Kit and composition for eyelash growth
IT1392492B1 (it) 2008-12-24 2012-03-09 Ind Chimica Srl Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
WO2010112615A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Dsm Ip Assets B.V. Lysine derivatives functionalised with lipids
CA2760562C (en) 2009-05-01 2016-07-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
RU2012115103A (ru) 2009-09-17 2013-10-27 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Водные глазные капли, содержащие латанопрост, и способ ингибирования адсорбции латанопроста полимером
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
EP3421030A1 (en) 2009-11-09 2019-01-02 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
ES2613698T3 (es) * 2010-01-11 2017-05-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combinación, kit y método de reducción de la presión intraocular
WO2011095990A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Fdc Limited Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof
SG184221A1 (en) 2010-03-26 2012-10-30 Inotek Pharmaceuticals Corp Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof
CN103052406A (zh) * 2010-07-19 2013-04-17 印斯拜尔药品股份有限公司 双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用
CA2807081C (en) 2010-07-29 2018-09-18 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
US9061034B2 (en) 2010-07-29 2015-06-23 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
BR112013002584A2 (pt) 2010-08-02 2016-06-07 Pharma Patent Holding Inc composição, processo de kit para aperfeiçoamento de cabelo
JP2014500275A (ja) 2010-12-06 2014-01-09 フォリカ，インコーポレイテッド 禿頭症を治療するため、および毛髪の成長を促進するための方法
CA2824317C (en) 2011-01-19 2014-12-16 Terakine Therapeutics, Inc. Uses of certain f-series prostaglandin analogs for treating diabetes and dyslipidemia
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
TW201729813A (zh) 2011-02-04 2017-09-01 Kowa Co Ltd 青光眼預防或治療之藥物療法
EP2495235B1 (en) 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
CN102690219A (zh) * 2011-03-24 2012-09-26 天津信汇制药股份有限公司 纯化贝美前列素的方法
WO2012149278A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Allergan, Inc. Sustained release latanoprost implant
CA3209613A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 CHINOIN Zrt. Novel processes for the preparation of prostaglandin amides
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
KR20140128974A (ko) 2012-01-26 2014-11-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 ((2r,3s,4r,5r)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9h-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트의 무수 다형체들 및 이들의 제조 방법들
WO2013133730A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Instytut Farmaceutyczny PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2α ANALOGUES
MX2015006390A (es) 2012-11-21 2015-08-05 Topokine Therapeutics Inc Metodos y composiciones para incrementar localmente la grasa corporal.
US9120738B2 (en) 2012-12-28 2015-09-01 Allergan, Inc. Crystalline forms of bimatoprost acid, methods for preparation, and methods for use thereof
JP6511401B2 (ja) 2013-02-15 2019-05-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 持続型薬物送達インプラント
CN105263494A (zh) 2013-03-15 2016-01-20 爱瑞制药公司 联合治疗
NZ630759A (en) 2013-03-15 2017-07-28 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations comprising an a1 agonist
NO2753788T3 (fi) 2013-05-10 2018-06-16
WO2014186504A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
ITMI20132193A1 (it) * 2013-12-23 2015-06-24 Ind Chimica Srl Processo microbiologico per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di prostaglandine
HU231214B1 (hu) * 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
US10188661B2 (en) 2014-06-27 2019-01-29 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
JP6704400B2 (ja) 2014-10-20 2020-06-03 センティス・ファーマ・プライヴェート・リミテッド 眼科用液剤
KR102511830B1 (ko) 2014-11-25 2023-03-17 엑시모어 엘티디. 단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법
EP3981337A1 (en) 2015-09-27 2022-04-13 Follica, Inc. Needling device
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
BR112019003945A2 (pt) 2016-08-31 2019-05-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. composições oftálmicas
CN110506037A (zh) 2017-03-31 2019-11-26 爱瑞制药公司 芳基环丙基-氨基-异喹啉酰胺化合物
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN112142703A (zh) * 2020-09-30 2020-12-29 东北制药集团股份有限公司 一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15-酮及其制备方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
JPS4920766B1 (fi) † 1970-11-10 1974-05-27
JPS4924911B1 (fi) † 1970-12-07 1974-06-26
BE786251A (fr) * 1971-07-14 1973-01-15 Ici Ltd Nouveaux derives du cyclopentane
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
US4304907A (en) * 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
US4011262A (en) * 1972-07-13 1977-03-08 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
US3956284A (en) * 1972-07-13 1976-05-11 Pfizer Inc. Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US3962312A (en) * 1972-09-21 1976-06-08 Ono Pharmaceutical Company 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues
JPS5720305B2 (fi) * 1973-02-28 1982-04-27
IT1053781B (it) * 1974-09-25 1981-10-10 Erba C S P A Ora Farmitalia Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine
US4001300A (en) * 1975-02-24 1977-01-04 The Upjohn Company 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs
US4117119A (en) * 1975-03-11 1978-09-26 Ono Pharmaceutical Company 15-cyclobutyl-prostaglandins
US4097489A (en) 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
US4131738A (en) * 1977-07-05 1978-12-26 The Upjohn Company 6-Hydroxy-PGE1 compounds
US4115586A (en) * 1977-07-18 1978-09-19 The Upjohn Company Antihyperthermic use for prostaglandins
US4128713A (en) * 1977-12-15 1978-12-05 The Upjohn Company 6,7-Didehydro-PGI1 compounds
US4599353A (en) * 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
JPS6147459A (ja) * 1984-07-31 1986-03-07 シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体
US5057621A (en) * 1984-07-31 1991-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
DE3510978A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4820728A (en) * 1985-11-25 1989-04-11 G. D. Searle & Co. Tetraenyl prostaglandins
US4883819A (en) * 1986-07-31 1989-11-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
JPH0643313B2 (ja) * 1986-03-13 1994-06-08 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 緑内障の局所治療用組成物
EP0238135B1 (en) * 1986-03-21 1992-12-02 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Hot melt sealant compositions
US4824857A (en) * 1986-05-16 1989-04-25 Yasumasa Goh Use of prostaglandin D2 -active substances
CA1322749C (en) * 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
US5166178B1 (en) * 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
EP0308135B1 (en) * 1987-09-18 1992-11-19 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
JPH0739343B2 (ja) * 1988-10-01 1995-05-01 株式会社アールテック・ウエノ 眼圧降下剤
JPH0739344B2 (ja) * 1988-10-01 1995-05-01 株式会社アールテック・ウエノ 眼圧降下剤
US5151444B1 (en) * 1987-09-18 1999-07-06 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
JP2597629B2 (ja) * 1988-02-26 1997-04-09 株式会社 上野製薬応用研究所 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化
EP1224935A3 (en) * 1988-09-06 2003-03-26 Pharmacia Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
DE68918391T2 (de) * 1988-10-01 1995-01-19 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensive Mittel.
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK175842B1 (da) 2005-03-29
US5578618A (en) 1996-11-26
EP0364417B1 (en) 1994-02-09
US6030999A (en) 2000-02-29
EP1224935A3 (en) 2003-03-26
FI902258A0 (fi) 1990-05-04
ES2317964T5 (es) 2015-02-20
EP1348437A3 (en) 2003-11-19
JP2955213B2 (ja) 1999-10-04
EP1225168B8 (en) 2015-03-18
HK1048251A1 (zh) 2003-03-28
NL970039I1 (nl) 1998-02-02
ES2193901T1 (es) 2003-11-16
EP1224935A2 (en) 2002-07-24
EP1224934A2 (en) 2002-07-24
JP3612178B2 (ja) 2005-01-19
DK112190A (da) 1990-05-04
DK112190D0 (da) 1990-05-04
EP0364417A1 (en) 1990-04-18
DE68913000T3 (de) 2004-10-21
JPH08109132A (ja) 1996-04-30
FI92690C (fi) 1994-12-27
DE03014533T1 (de) 2004-07-15
AU4189889A (en) 1990-04-02
DE68913000T2 (de) 1994-06-16
EP0364417B2 (en) 2004-04-14
ATE420857T1 (de) 2009-01-15
EP1348437A2 (en) 2003-10-01
ES2213504T1 (es) 2004-09-01
JPH1081624A (ja) 1998-03-31
ATE227576T1 (de) 2002-11-15
HK1048106A1 (zh) 2003-03-21
EP1225168A3 (en) 2003-03-26
DE68929435D1 (de) 2002-12-19
NL970039I2 (nl) 1998-04-01
DE68929563D1 (de) 2009-03-05
ES2317964T3 (es) 2009-05-01
DE68929435T2 (de) 2003-07-17
HU211593A9 (en) 1995-12-28
WO1990002553A1 (en) 1990-03-22
LU91541I2 (fr) 2009-05-11
EP0569046A1 (en) 1993-11-10
ES2062102T3 (es) 1994-12-16
US5627208A (en) 1997-05-06
EP0569046B1 (en) 2002-11-13
ATE101342T1 (de) 1994-02-15
EP0364417B9 (en) 2004-10-06
US5849791A (en) 1998-12-15
US5422368A (en) 1995-06-06
AU625096B2 (en) 1992-07-02
EP1225168B1 (en) 2009-01-14
US6429226B1 (en) 2002-08-06
EP1224934A3 (en) 2003-03-26
EP1225168B2 (en) 2015-01-21
JPH03501025A (ja) 1991-03-07
EP1225168A2 (en) 2002-07-24
DE1300150T1 (de) 2003-09-18
DE68913000D1 (de) 1994-03-24
JP2721414B2 (ja) 1998-03-04
ES2062102T5 (es) 2004-12-01
ES2186670T3 (es) 2003-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92690B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2 -alkyyliestereiden valmistamiseksi
US5321128A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA1339132C (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1995026729A1 (en) New prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
DK176053B1 (da) Prostaglandinderivater til behandling af glaukom eller foröget okulært tryk
NZ230619A (en) Ophthalmological composition comprising a prostaglandin derivative for treating glaucoma
IE892976A1 (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP1300151A2 (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB

BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L122

Extension date: 20110717

FG Patent granted

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB

SPCX Supplementary protection certificate: correction

Free format text: DURATION OF SUPPLEMENTARY PROTECTION CERTIFICATE RECTIFIED

Spc suppl protection certif: 122

Extension date: 20120117