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Diese
Erfindung wurde zumindest teilweise mit der Unterstützung des
National Eye Institute der National Institutes of Health (Zuschuss
Nr. EY01894) gemacht. Die Regierung hat bestimmte Rechte an dieser
Erfindung.
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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Verfahren zur Behandlung
von Störungen
an den Augen und insbesondere Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen,
die durch erhöhten
Innendruck im Auge (okularen Überdruck)
gekennzeichnet sind, wie z.B. Glaukome. Außerdem betrifft die Erfindung
Verbindungen und Zusammensetzungen, die sich zur Verwendung bei
solchen Verfahren eignen.
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Hintergrund
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Ein
Glaukom ist eine Augenerkrankung, die durch einen erhöhten Augeninnendruck
gekennzeichnet ist. Diese Erhöhung
des Drucks ist auf eine Beeinträchtigung
im Abfluss wässeriger
Flüssigkeiten
aus der vorderen Kammer des Auges über das Trabekelwerk zurückzuführen (siehe
Tripathi et al., "Drug
Develop. Res." 27:
191 (1992)). Behandlungen für
Glaukome konzentrieren sich auf die Senkung des Augeninnendrucks,
um dadurch Schädigungen des
Sehnervs zu vermeiden. Ein unbehandeltes Glaukom kann zur Blindheit
führen.
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Es
sind zahlreiche Mittel die die Behandlung von Glaukomen verwendet
worden, doch viele haben unerwünschte
Nebenwirkungen wie Augenschmerzen und lokalisierte Allergien. Beispiele
solcher Mittel umfassen adrenergisches Amin, Epinephrin und Cholinesterasehemmer.
Obwohl die Anwendung typischerweise topisch erfolgt, kann die Absorption
zumindest bestimmter dieser Verbindungen zu nachteiligen systemischen
Wirkungen führen,
darunter Kopfschmerzen, Übelkeit
und dergleichen.
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US-A-4,757,089
offenbart eine Behandlung für
Glaukome, die die Verabreichung von Ethacrynsäure oder eines Analogons davon,
die bzw. das mit Sulfhydrylgruppen des Trabekelwerks des Auges reagiert,
ins Auge beinhaltet. Erickson-Lamy et al. ("Invest. Opthal mol. Vis. Sci." 33: 2631 (1992))
haben berichtet, dass Ethacrynsäure,
die über
einen SH-reaktiven
Mechanismus wirkt, cytoskeletale Veränderungen hervorruft, die zu
den beobachteten physiologischen Effekten einer Abflusserleichterung
führen. WO
92/16199 offenbart eine Verbesserung an dem in US-A-4,757,089 beschriebenen
Verfahren. Diese beinhaltet die Verwendung von Mitteln, die die
mit Sulfhydryl reaktive Stelle maskieren, wenn das Medikament ins
Auge gelangt. Das Maskierungsmittel dissoziiert im Auge und macht
dadurch die mit Sulfhydryl reaktive Stelle für die Interaktion mit dem Trabekelwerk
frei. Die Verwendung solcher Maskierungsmittel verhindert Nebenwirkungen
(wie Hornhautödeme), die
in Abwesenheit der Masken auftreten können (siehe auch Epstein et
al., "Current Eye
Res." 11: 253 (1992)).
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Die
vorliegende Erfindung stellt einen weiteren Ansatz für die Behandlung
von Glaukomen zur Verfügung.
Das erfindungsgemäße Verfahren
beinhaltet die Verwendung von Verbindungen, die den Abfluss des
(Kammer)-Wassers erhöhen,
aber nicht SH-reaktiv sind. Der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen
scheint sich daher von dem von Ethacrynsäure und deren Analogen zu unterscheiden,
die in US-A-4,757,089 und WO 92/16199 offenbart sind.
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Es
ist eine allgemeine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung
von Störungen des
Auges zur Verfügung
zu stellen.
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Eine
spezifische Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Behandlung von Glaukomen oder erhöhtem Augendruck durch Erhöhung des
Abflusses der wässrigen
Flüssigkeit.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Verhinderung der Entwicklung eines Glaukoms, z. B. nach chirurgischer
Entfernung des grauen Stars.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung Verbindungen und Zusammensetzungen,
die sich zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung von
Glaukomen oder erhöhtem
Augendruck eignen, und Behälter
zu deren Aufnahme zur Verfügung
zu stellen.
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Die
Erfindung stellt daher die Verwendung eines nicht-sulfhydrylreaktiven
Derivats von Phenoxyessigsäure
zur Verfügung,
das den (Kammer)-Wasserausfluss erhöht, bei der Herstellung eines
Medikaments zur Senkung des intraokularen Drucks eines Warmblüters, der einer
solchen Behandlung bedarf. Typischerweise wird das Derivat dem Auge
topisch verabreicht. Alternativ kann das Derivat in das betreffende
Auge oder das umgebende Gewebe injiziert werden. Vorzugsweise wird
das Derivat in die vordere Kammer oder das Trabekelwerk dieses Auges
injiziert.
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In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung eines nichtsulihydrylreaktiven
Derivats von Phenoxyessigsäure
zur Verfügung,
das den (Kammer)-Wasserausfluss
erhöht,
bei der Herstellung eines Medikaments, das bei einem Patienten einer
Erkrankung, die durch eine Erhöhung des
intraokularen Drucks charakterisiert ist, vorbeugt. Typischerweise
wird das Derivat in einer weiteren Ausführungsform durch intrakammerale
Injektion in die vordere Kammer des Auges verabreicht. Vorzugsweise
wird es durch Injektion in das Trabekelwerk dieses Auges verabreicht.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend
ein nicht-sulfhydrylreaktives Derivat von Phenoxyessigsäure, welches
den (Kammer)-Wasserausfluss erhöht,
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei diese Zusammensetzung
in Form einer Salbe, einer Creme oder eines Gels vorliegt.
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Weitere
Aufgaben und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung
hervor.
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Die
Erfindung betrifft Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von Störungen am
Auge, die durch einen erhöhten
Augeninnendruck gekennzeichnet sind, insbesondere von Glaukomen.
Das erfindungsgemäße Verfahren
führt zu
einem erhöhten (Kammer)-Wasserausfluss und
somit zu einer Verringerung des Augeninnendrucks, der den Sehnerv schädigen kann.
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Verbindungen,
die sich zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren eignen, umfassen nicht-SH-reaktive
Derivate von Phenoxyessigsäure wie
die Antihochdruckmittel Indacrinon und Ticrynafen sowie deren nicht-SH-reaktive
Derivate, die den (Kammer)-Wasserausfluss
erhöhen.
Die mangelnde Reaktivität
mit SH kann wie in den folgenden Beispielen beschrieben bewertet
werden. Dazu verabreicht man die Verbindungen in Kombination mit
Cystein. Cystein, das eine reaktive Sulfhydrylgruppe enthält, hat
sich in früheren
Studien als ineffektiv bei der Beeinflussung des (Kammer)-Wasserabflusses
erwiesen. Wenn es jedoch in Kombination mit Ethacrynsäure verabreicht
wird, blockiert Cystein die Fähigkeit
dieser Verbindung, den Abfluss zu erleichtern. Dies zeigt an, dass
Ethacrynsäure
ihre Wirkung durch einen mit Sulfhydryl zusammenhängenden Mechanismus
entfaltet (siehe US-A-4,757,089; sowie auch Epstein et al., "Current Eye Res." 11: 253 (1992) und
Tingey et al., "Arch.
Ophthal." 110: 699 (1992).
In Kombination mit nichtsulihydrylreaktiven Phenoxyessigsäurederivaten
blockiert Cystein die Fähigkeit
dieser Verbindungen, den Abfluss zu erleichtern, nicht (siehe Beispiele).
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Verbindungen,
die sich zur Verwendung in der Erfindung eignen, haben eine Sicherheitsspanne von
mindestens 2,0 und vorteilhafterweise von mindestens 4,0. Diese
Spanne wird als das Verhältnis der
Dosis einer den (Kammer)-Wasserabfluss erhöhenden Verbindung, die inakzeptable
Nebenwirkungen hervorruft, und der Dosis, die eine klinisch signifikante
Erhöhung
im (Kammer)-Wasserabfluss bei einem Patienten, der an einem fortgeschrittenen
Weitwinkelglaukom leidet, gemessen. Verbindungen, die sich zur Verwendung
beim erfindungsgemäßen Verfahren
eignen, rufen keine anhaltenden oder langfristigen schädlichen
Veränderungen
im Auge hervor.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zu Zusammensetzungen formuliert werden, die sich für die topische
Verabreichung eignen. Solche Zusammensetzungen haben typischerweise
die Form wässeriger
Lösungen,
die dem Auge tropfenweise verabreicht werden. Alternativ können die
Verbindungen zu Gels, Salben oder Cremes formuliert werden, die
topisch auf das das Auge umgebende Gewebe aufgebracht werden können. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch zu sterilen Lösungen
zur Verabreichung durch intrakammerale Injektion in die vordere
Kammer des Auges, z.B. bei einer Operation des Grauen Stars zur
Vermeidung einer nachoperativen Entwicklung eines Glaukoms, formuliert
werden. Die Verabreichung durch direkte Injektion in das Trabekelwerk
des Auges kann ebenfalls effektiv sein (siehe z.B. Melamed et al., "Am. J. Ophthal." 113: 508 (1992)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
dem Auge auch durch Iontophorese verabreicht werden (siehe z.B.
Grossman und Lee, "Ophthalmology" 96: 724 (1989);
Sarraf et al., "Amer.
J. Ophthal." 115:
748 (1993); Sarraf et al., "Invest.
Ophthal. Vis. Sci." 34 (ARVO
Suppl.): 1491 (1993)). Auch eine systemische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird in Betracht gezogen, und zwar entweder eine orale oder eine
intravenöse
Verabreichung. Im Falle der oralen Verabreichung liegt eine geeignete Zusammensetzung
in Einheitsdosisform vor und ist eine Pille, Kapsel, Tablette oder
dergleichen. Zusammensetzungen, die sich für die intravenöse Verabreichung
eignen, werden typischerweise als sterile Lösungen formuliert.
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Welcher
An die Verabreichung auch ist, die Zusammensetzungen enthalten als
Wirkstoff das nicht-SH-reaktive Phenoxyessigsäurederivat und einen pharmazeutisch
verträglichen
Träger.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
auch Mittel enthalten, die die Abgabe beschleunigen oder verbessern,
wie z.B. Tenside oder Benetzungsmittel. Benzalkonium ist ein solches
Mittel. Die Zusammensetzungen können
auch Konservierungsstoffe enthalten, die die Haltbarkeit verlängern.
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Die
Menge des Wirkstoffs, die in die Zusammensetzung eingearbeitet wird,
schwankt mit dem Phenoxyessigsäurederivat,
dem Dosierungsschema und der gewünschten
Wirkung. Bevorzugte Konzentrationen können auf einfache Weise bestimmt
werden. Ähnlich
kann die optimale Menge des Phenoxyessigsäurederivats, das einem speziellen
Patienten verabreicht werden soll, ohne übermäßiges Experimentieren festgelegt
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
und Zusammensetzungen können
in verschiedenen Behälterarten
zur Verfügung
gestellt werden. Zusammensetzungen, die topisch verabreicht werden
sollen, können
als sterile Lösungen
in einem Behälter bereitgestellt
werden, der die Verabreichung der Lösung in das Auge in Tropfen
erleichtert. Beispielsweise kann der Behälter einen Auslass enthalten,
der die Abgabe von Tropfen direkt ins Auge ermöglicht. Alternativ kann der
Behälter
eine separate Tropfvorrichtung enthalten, die reversibel damit verbunden ist.
Zusammensetzungen für
die topische Verabreichung, die als Cremes, Gels oder Salben formuliert sind,
können
in Behältern
zur Verfügung
gestellt werden, die die Verabreichung an das Auge oder das umgebende
Gewebe erleichtern. Zusammensetzungen, die durch Injektion, intravenös oder in
das Auge bzw. das umgebende Gewebe, verabreicht werden sollen, können als
Lösungen
in einem sterilen Behälter
bereitgestellt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich zur Verwendung bei einem Säuger, der an einem Glaukom
leidet. Zwar steht die Behandlung von Menschen im Mittelpunkt der
Erfindung, doch auch ein Einsatz in der Veterinärmedizin wird in Betracht gezogen.
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Bestimmte
Aspekte der Erfindung sind in den folgenden, nicht einschränkenden
Beispielen näher beschrieben.
Die in den Beispielen verwendeten Techniken sind in einer oder mehreren
der Veröffentlichungen
von Erickson-Lamy et al., "Invest.
Ophthal. Vis. Sci." 33:
2631 (1992), Epstein et al. "Invest.
Ophthal. Vis. Sci." 22:
752 (1992) und Epstein et al. "Invest.
Ophthal. Vis. Sci." beschrieben.
Frühere
Studien mit Ethacrynsäure
haben gezeigt, dass die erzielten Ergebnisse unter Verwendung des
Rinderaugenmodells, auf das in diesen Veröf fentlichungen (und den folgenden
Beispielen) Bezug genommen wird, vergleichbare Effekte in vivo (z.B.
bei Affen) vorhersagen können.
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Beispiele
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Die
folgenden Versuchsprotokolle werden in den weiter unten dargestellten
spezifischen Beispielen verwendet.
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Enukleierte
Kuhaugen wurden von einem örtlichen
Schlachthof bezogen, sofort gekühlt
und dann innerhalb von 24 Stunden mit einer Standardperfusionstechnik
bei einem konstanten Druck benetzt. Bei jedem Experiment verwendete
man Augenpaare von einem Tier und verfuhr identisch damit mit Ausnahme
des experimentellen Medikaments im experimentellen Perfusionsauge.
Kurz gesagt wurde aus jedem Auge in der Mitte ein 5 mm "Knopf' aus Hornhauttrephin
entnommen. Man führte
eine radiale Iridotomie durch, um eine künstliche Vertiefung der vorderen
Kammer während
der Perfusion zu verhindern. Die vordere Kammer wurde dann vorsichtig
mit Perfusionsmedium gespült,
um Pigment zu entfernen, das möglicherweise
durch die Iridotomie freigesetzt worden war. Dann wurde ein Passteil
von Grant aus rostfreiem Stahl in die Hornhaut eingesetzt und durch
einen Polyethylenschlauch des Maßes Gauge 23 mit dem Fluidreservoir
des Perfusionsapparates verbunden.
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Das
Perfusionsmedium war Dulbecco's phosphatgepufferte
Salzlösung
(PBS; Grand Island Biological Company, Grand Island, NY), die 5,5
mM Glucose zuführte.
Sämtliche
Lösungen
wurden durch einen 0,2 μm
Nuclepore-Filter filtriert.
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Der
anfängliche
Strömungswert
wurde bestimmt, nachdem die Augen eine Stunde lang durchtränkt worden
waren, was ausreichend Zeit zum Erreichen angemessener Stabilität ließ. Das Hornhautpassteil
wurde entfernt, die vordere Kammer vorsichtig geleert und dann wieder
mit frischem Perfusionsmedium gefüllt, dem man das Medikament
oder eine Scheinlösung
zugesetzt hatte. Das Hornhautpassteil wurde wieder eingesetzt und
das Auge weitere fünf Stunden
durchtränkt.
Die Erleichterung des Abflusses (Fluss/Druck) wurde am Ende des
Experiments berechnet und mit der Anfangsgrundlinie nach der ersten
Stunde (vor Verabreichung des Medikaments erhielten beide Augen
in der ersten Stunde ein Kontrollperfusionsmedium) verglichen. Die
Veränderung im
Versuchsauge wurde mit der Veränderung
im zugehörigen
Kontrollauge durch einen gepaarten T-Test verglichen. Die Kontrollaugen
wurden ähnlich behandelt
mit dem Unterschied, dass dem Perfusionsmedium anstelle des Medikaments
eine osmotisch äquivalente
Menge Natriumchlorid zugesetzt wurde. Sämtliche Perfusionen wurden
bei 22°C
und einem Perfusionsdruck von 14 mm Quecksilber durchgeführt.
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Beispiel 1
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Behandlung
von Rinderaugen mit Indacrinon
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10
Paare enukleierte Rinderaugen wurden im Vergleich zu einer Scheinkontrolle
mit 0,125 mM Indacrinon durchtränkt.
Die Grundwerte für
den Abfluss (μl
pro Minute pro mm Quecksilberdruck) betrugen 2,35 ± 0,20
(SEM) im Kontrollauge verglichen mit 2,21 ± 0,19 im experimentellen
Indacrinonauge. Am Ende dieses Experiments hatte sich der Abfluss
im Kontrollauge um 43 % ± 6
% im Vergleich zu 113 % ± 24
% in dem mit Indacinron behandelten Auge verbessert. Dies war statistisch
signifikant bei p < 0,01.
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In
einer separaten Versuchsreihe wurden sechs Paar Rinderaugen im Vergleich
zu einer Scheinkontrolle mit 0,125 mM Indacrinon plus 0,625 mM Cystein
(Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) durchtränkt. Die Kontrolle enthielt
eine osmotisch äquivalente
Menge Natriumchlorid. Bei diesen sechs Augenpaaren betrug die Erleichterung
des Abflusses 2,25 ± 0,09
bei den Kontrollaugen und 2,42 ± 0,23 bei den experimentellen,
mit Indacrinon/Cystein behandelten Augen. Am Ende des Versuchs hatte sich
der Abfluss in den Kontrollaugen um 52 % ± 7 und in den experimentellen
Indacrinon/Cystein-Augen um 91 % ± 8 verbessert. Der gepaarte
T-Test zeigt, dass dies eine hochsignifikante Verbesserung beim
Abfluss mit einem p-Wert von weniger als 0,005 war.
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Beispiel 2
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Behandlung
von Rinderaugen mit Ticrynafen
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Sechs
Rinderaugenpaare wurden im Vergleich zu einem Scheinversuch mit
0,125 mM Ticrynafen getränkt.
Die Grundlinie für
den Abfluss betrug 2,28 ± 0,24
in den Kontrollaugen und 1,87 t 0,41 in den experimentellen Ticrynafen-Augen.
Am Ende des Perfusionszeitraums hatte sich der Abfluss in den Kontrollaugen
um 50 % ± 20
% und in den experimentellen, mit Tricrynafen behandelten Augen
um 102 % ± 23
verbessert. Der p-Wert zeigte eine Signifikanz von weniger als 0,025
an.
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In
einem separaten Experiment wurden sechs zusätzliche Rinderaugenpaare mit
0,125 mM Ticrynafen, dem 0,625 mM Cystein zugesetzt worden waren,
im Vergleich zu mit einer Scheinkontrolle behandelten Augen (Zusatz
von Natriumchlorid) durchtränkt.
Der Abfluss hatte sich bei den Kontrollaugen um 3,12 ± 0,18
und bei den experimentellen Augen um 3,19 ± 0,11 erhöht. Am Ende des Perfusionszeitraums
betrug der Anstieg bei den Kontrollaugen 32 % ± 11 %, während er bei den mit 0,125
mM Ticrynafen/0,625 mM Cystein behandelten Augen 80 % ± 9 % betrug.
Dies war hochsignifikant bei einem p-Wert von weniger als 0,01 und
zeigt eine Erleichterung bei Verwendung dieser Kombination an.