JPH09511232A - 眼の疾患の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、概して、眼の疾患を治療する方法、特に、高眼圧および緑内障を予防するまたは治療する方法に関する。本発明は、更に、該方法において用いるのに適当な化合物および組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 眼の疾患の治療法 本発明は、少なくとも一部分は米国国立衛生研究所の国立眼科研究所からの援 助によって行われた（交付番号ＥＹ０１８９４）。政府が、本発明の当然の権利 を有する。 技術分野 本発明は、該して、眼の疾患を治療する方法、特に、高眼内圧（眼高血圧）を 特徴とする緑内障などの疾患を治療する方法に関する。本発明は、更に、該方法 において用いるのに適当な化合物および組成物に関する。 背景 緑内障は、眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。圧力の上昇は、小柱網 を介する眼の前眼房からの眼房水の流出の減損に起因する（トリパシ（Ｔｒｉｐ ａｔｈｉ）ら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．２７：１９１（１９９２） を参照されたい）。緑内障の治療は、眼内圧を減少させることによって視神経を 損傷させないことに焦点を合わせている。未処置のまま放置すると、緑内障は失 明をもたらすことがある。 多数の薬剤が緑内障の治療に用いられてきたが、しかしながら、多くは、眼の 痛みおよび限局性アレルギーなどの望ましくない副作用を伴う。このような薬剤 の例としては、アドレナリン作動性アミン、エピネフリンおよびコリンエステラ ーゼ阻害剤がある。局所適用が典型的に用いられるが、少なくとも若干のこれら の化合物の吸収は、頭痛、悪心等を含む悪い全身性作用を引き起こすことがある 。 米国特許第４，７５７，０８９号明細書は、眼の小柱網のスルフヒドリル基と 反応するエタクリン酸またはその類似体の眼に対する投与を含む緑内障の治療を 開示している。エリクソン（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ）−ラミー（Ｌａｍｙ）ら（Ｉｎ ｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ． ３３：２６３１（１９９２） は、ＳＨ反応性機序によって作用するエタクリル酸が、流出能について観察され る生理学的作用を引き起こす細胞骨格変化を誘導することを報告した。ＷＯ９２ ／１６１９９号明細書は、薬物が眼に入るにつれてスルフヒドリル反応性部位を 隠す薬剤の使用を含む米国特許第４，７５７，０８９号明細書に記載の方法の改 良を開示している。マスキング剤は眼において解離し、それによって小柱網と相 互作用するためのスルフヒドリル反応性部位を遊離する。このようなマスキング 剤の使用は、マスクの不存在下で生ずる副作用（例えば、角膜水腫）を妨げる。 （エプスタイン（Ｅｐｓｔｅｉｎ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１１ ：２５３（１９９２）も参照されたい）。 本発明は、緑内障治療のもう一つの方法を提供する。本方法は、眼房水流出を 増加させるが非ＳＨ反応性である化合物の使用を含む。したがって、本化合物の 作用機序は、米国特許第４，７５７，０８９号明細書およびＷＯ９２／１６１９ ９号明細書で開示されたエタクリン酸およびその類似体の作用機序とは異なると 考えられる。 発明の目的および概要 本発明の一般的な目的は、眼の疾患の治療方法を提供することである。 本発明の具体的な目的は、眼房水流出を増加させることによって緑内障すなわ ち高眼圧を治療する方法を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、白内障手術後などに緑内障が開始することを予防 する方法を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、緑内障すなわち高眼圧を予防するまたは治療する 場合に用いるのに適当な化合物および組成物を提供すること、並びにそれらを含 む容器手段を提供することである。 一つの実施態様において、本発明は、眼内圧を低下させる処置を必要としてい る温血動物の眼の眼内圧を低下させる方法に関する。該方法は、眼房水流出を増 加させることができるフェノキシ酢酸の非スルフヒドリル反応性誘導体を、該処 置を行うのに十分な量で該眼に対して投与することを含む。 もう一つの実施態様において、本発明は、緑内障の開始の予防を必要としてい る温血動物の眼の該予防方法に関する。該方法は、眼房水流出を増加させること ができるフェノキシ酢酸の非スルフヒドリル反応性誘導体を、該予防を行うのに 十分な量で該眼に対して投与することを含む。 もう一つの実施態様において、本発明は、フェノキシ酢酸の非スルフヒドリル 反応性誘導体および薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物であって、軟膏、 クリームまたはゲルの形である上記組成物に関する。 更にもう一つの実施態様において、本発明は、眼房水流出を増加させるフェノ キシ酢酸の非スルフヒドリル反応性誘導体の溶液が中に配置されている容器であ って、該容器から該溶液を小滴で投与するのに適当な流出口手段を含む上記容器 に関する。 本発明の更なる目的および利点は、以下の記載から明らかとなるであろう。 発明の詳細な説明 本発明は、高眼内圧を特徴とする眼の疾患、特に、緑内障の予防および治療方 法に関する。本方法は、眼房水流出の増加を引き起こし、したがって、視神経に 対して有害でありうる眼内圧の減少を引き起こす。 本方法で用いるのに適当な化合物としては、非ＳＨ反応性フェノキシ酢酸誘導 体、例えば、抗高血圧症薬インダクリノン（ｉｎｄａｃｒｉｎｏｎｅ）およびチ クリナフエン（ｔｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、並びに眼房水流出を増加させるそれら の非ＳＨ反応性誘導体がある。非ＳＨ反応性は、以下の実施例で記載のように、 化合物をシステインと組合せて投与することによって評価することができる。反 応性スルフヒドリル基を有するシステインは、眼房水流出に影響を与えるのに有 効ではないことが従来の研究で分かっている。しかしながら、エタクリン酸と組 み合わせて投与された場合、システインは流出能を増加させるその化合物の能力 を阻止し、したがって、エタクリン酸はスルフヒドリル関連機序によってその作 用に影響を及ぼすことが示される（米国特許第４，７５７，０８９号明細書を参 照されたい）。（エプスタインら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１１：２ ５３（１９９２）およびティンギー（Ｔｉｎｇｅｙ）ら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈ ａｌ． １１０：６９９（１９９２）も参照されたい）。非スルフヒドリル反応性 フェノキシ酢酸誘導体と組合せて用いられたシステインは、流出能を増加させる これらの化合物の能力を阻止しない（実施例を参照されたい）。 本発明において用いるのに適当な化合物の安全限界は少なくとも２．０、好都 合には少なくとも４．０である。その限界は、許容し得ない副作用を生じる眼房 水流出増加性化合物の投与量および進行した開放角緑内障に冒された患者におい て眼房水流出を臨床的に有意に増加させる投与量の比率として測定される。本方 法において用いるのに適当な化合物は、眼において永久的にまたは長期間有害な 変化を生じることがない。 本発明の化合物は、局所投与に適当な組成物中に配合することができる。この ような組成物は、典型的に、眼に１滴ずつ投与される水溶液の形をとる。或いは 、化合物は、眼の周囲組織に対して局所適用しうるゲル剤、軟膏剤またはクリー ム剤中に配合することができる。本発明の化合物は、更に、白内障手術時などに おいて緑内障の術後開始を避けるために、眼の前眼房への眼房内注入によって投 与するための滅菌溶液中に配合することができる。眼の小柱網への直接注入によ る投与もまた有効でありうる（例として、メラメド（Ｍｅｌａｍｅｄ）ら、Ａｍ ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ． １１３：５０８（１９９２）を参照されたい）。本発明 の化合物は、更に、イオン導入法によって眼に投与することができる（例えば、 グロスマン（Ｇｒｏｓｓｍａｎ）およびリー（Ｌｅｅ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ｏｇｙ ９６：７２４（１９８９）；サラフ（Ｓａｒｒａｆ）ら、Ａｍｅｒ．Ｊ ．Ｏｐｈｔａｈｌ． １１５：７４８（１９９３）；サラフら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏ ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ． ３４（ＡＲＶＯ補遺）：１４９１（１９ ９３）を参照されたい）。更に、本発明の化合物の全身性投与、すなわち経口投 与かまたは静脈内投与が考えられる。経口投与の場合、適当な組成物は単位剤形 であり且つ丸剤、カプセル剤、錠剤または類似のものである。静脈内投与に適当 な組成物は、典型的に、滅菌溶液として配合される。 どのような投与様式であれ、本発明の組成物は、活性剤としての非ＳＨ反応性 フェノキシ酢酸誘導体および薬学的に許容しうる担体を含む。本発明の組成物は 、更に、デリバリーを促進するまたは増強する薬剤、例えば、界面活性剤および 湿潤剤を含むことができ、ベンザルコニウムはこのような薬剤の一つである。組 成物はまた、保存寿命を延長する保存剤を含むことができる。 組成物中に包含される活性剤の量は、フェノキシ酢酸誘導体によって、用いら れる投薬計画によっておよび求められる作用によって変化する。好ましい濃度は 容易に決定されうる。同様に、任意の特定の患者に対して投与されるフェノキシ 酢酸誘導体の最適量は、過度の実験を行うことなく決定することができる。 本発明の化合物および組成物は、種々の容器手段で提供されうる。局所投与さ れる組成物は、眼に対する溶液の点滴投与を容易にする容器手段中の滅菌溶液と して提供されうる。例えば、容器手段は、直接的に点滴投与することを可能にす る流出口を含むことができるし、或いは、容器手段はそれに可逆的に結合した別 個のスポイトを含むことができる。クリーム剤、ゲル剤または軟膏剤として配合 されている局所投与用の組成物は、眼または周囲組織に対する投与を容易にする 容器手段で提供されうる。静脈内にまたは眼若しくは周囲組織への注入投与用の 組成物は、滅菌容器手段中の溶液として提供されうる。 本発明の化合物および組成物は、緑内障に冒されているいずれの哺乳動物で用 いるのにも適当である。ヒト治療が本発明の中心であるが、獣医学用途も考えら れる。 本発明のいくつかの態様を、以下の非制限実施例において更に詳細に記載する 。実施例で用いられる技術は、エリクソン−ラミーら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔ ｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ． ３３：２６３１（１９９２）；エプスタインら、Ｉｎ ｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ． ２２：７５２（１９８２）；およ びエプスタインら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０：６ ２５（１９８１）の一つまたはそれ以上で記載されている。エタクリン酸を用い る従来の研究は、これらの刊行物（および以下の実施例）において論評されたウ シ眼モデルを用いて得られた結果が、インビボでの（例えば、サルにおいて）同 等の効果を予言するものであることを実証した。 実施例 以下の実験プロトコルを、以下に記載の具体的な実施例で用いる。 摘出されたウシ眼球を地元の商用屠殺場から入手し、直ちに冷却した後、標準 的な定圧灌流技術を用いて２４時間以内に灌流した。１頭の動物からの眼球対を 各実験に用い、そして灌流実験眼における実験薬物以外は同様の操作を施した。 簡単にいうと、５ｍｍ中心角膜トレフィンボタンをそれぞれの眼から取出した。 放射状虹彩切開術を行って、灌流中に前眼房が不自然に深くならないようにした 。次に、前眼房を灌流媒質によって静かに灌注して、虹彩切開術によって遊離し た かもしれない色素を除去した。次に、グラント（Ｇｒａｎｔ）ステンレス鋼製取 付部品を角膜に取り付け、２３ゲージポリエチレンチューブによって灌流装置の 液体容器に連通した。 灌流媒質は、５．５ｍＭグルコースを加えたダルベッコリン酸緩衝塩溶液（Ｐ ＢＳ）（グランド・アイランド・バイオロジカル・カンパニー（Ｇｒａｎｄ Ｉ ｓｌａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ），グランド・アイランド ，ＮＹ）であった。溶液は全て、０．２μｍヌクレオポア（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒ ｅ）フィルターによって濾過された。 初期流量値は、１時間眼を灌流した後に決定された。この時間は、適当な安定 性を達成させるのに十分な時間である。角膜取付部品を除去し、前眼房を徐々に からにし、そして薬物または偽溶液を加えた新鮮灌流媒質によって再度満たした 。角膜取付部品を再度取り付け、そして眼を更に５時間灌流した。流出能（流量 ／圧力）を実験の最後に計算し且つ初期時間後の初期ベースライン（前薬物、両 眼は最初の時間に対照灌流媒質を与えられた）と比較した。実験眼の変化を、対 Ｔ試験により片方の対照眼の変化と比較した。対照眼は、薬物の代わりに浸透性 当量の塩化ナトリウムを灌流媒質に加えたこと以外は同様に処理された。灌流は 全て２２℃で行われ、灌流圧は１５ｍｍ水銀であった。 実施例Ｉ インダクリノンによるウシ眼の処置 １０対の摘出されたウシ眼を、偽対照に対して０．１２５ｍＭインダクリノン によって灌流した。ベースライン流出能（マイクロリットル／分／ミリメートル 水銀圧）は、対照眼において２．３５±０．２０（ＳＥＭ）対実験インダクリノ ン眼において２．２１±０．１９であった。実験の最後の流出能は、対照眼にお いて４３％±６％に対してインダクリノン処置眼において１１３％±２４％増加 した。これは、ｐ＜０．０１で統計的に有意であった。 別の組の実験において、６対のウシ眼を、偽操作対照に対して０．１２５ｍＭ インダクリンおよび０．６２５ｍＭシステイン（シグマ・ケミカル・カンパニー （Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ），セント・ルイス，ＭＯ） によって灌流した。対照は、浸透性当量の塩化ナトリウムを含んだ。これら６対 の眼において、流出能は対照眼において２．２５±０．０９および実験インダク リノン／システイン処置眼において２．４２±０．２３であった。実験の最後の 流出能は、対照眼において５２％±７および実験インダクリノン／システイン眼 において９１％±８増加した。対Ｔ試験は、これが、０．００５未満のｐ値によ って極めて有意の流出能増加であったことを示した。 実施例ＩＩ チクリナフェンによるウシ眼の処置 ６対のウシ眼を、偽対照に対して０．１２５ｍＭチクリナフェンによって灌流 した。ベースライン流出能は、対照眼において２．２８±０．２４および実験チ クリナフェン眼において１．８７±０．４１であった。灌流時間の最後の流出能 は、対照眼において５０％±２０％および実験チクリナフェン処置眼において１ ０２％±２３％増加した。ｐ値は０．０２５未満で有意を示した。 別の実験において、更に６対のウシ眼を、偽対照（塩化ナトリウムを加えた） 処置眼に対して０．６２５ｍＭシステインを加えた０．１２５ｍＭチクリナフェ ンによって灌流した。対照眼流出能は３．１２±０．１８であり且つ実験流出能 は３．１９±０．１１であった。灌流時間の最後に、対照眼は３２％±１１％増 加したが、０．１２５ｍＭチクリナフェン／０．６２５ｍＭシステイン眼は８０ ％±９％増加した。これは、０．０１未満のｐ値によって極めて有意であり、こ の組合せによる流出能増加を示した。 上記に引用された文献はいずれも、本明細書中にそのまま援用される。 当業者は、この開示を読むことにより、形式および詳細の様々な変化が、発明 の真の範囲を逸脱することなく行われうることを理解するであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 眼内圧を低下させる処置を必要としている温血動物の眼の眼内圧を低下 させる方法であって、眼房水流出を増加させるフェノキシ酢酸の非スルフヒドリ ル反応性誘導体を、該処置を行うのに十分な量で該眼に対して投与することを含 む上記方法。 ２． 前記誘導体が、インダクリノン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項１に記載の方法。 ３． 前記誘導体がインダクリノンである請求項２に記載の方法。 ４． 前記誘導体が、チクリナフェン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項１に記載の方法。 ５． 前記誘導体がチクリナフェンである請求項４に記載の方法。 ６． 前記誘導体を前記眼に対して局所投与する請求項１に記載の方法。 ７． 前記誘導体を前記眼または周囲組織に注入する請求項１に記載の方法。 ８． 前記誘導体を前眼房または前記眼の小柱網に注入する請求項７に記載の 方法。 ９． 患者において眼内圧の上昇を特徴とする疾患を予防する方法であって、 眼房水流出を増加させるフェノキシ酢酸の非スルフヒドリル反応性誘導体を、該 処置を行うのに十分な量で該患者の眼に対して投与することを含む上記方法。 １０．前記誘導体が、インダクリノン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項９に記載の方法。 １１．前記誘導体がインダクリノンである請求項１０に記載の方法。 １２．前記誘導体が、チクリナフェン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項９に記載の方法。 １３．前記誘導体がチクリナフェンである請求項１２に記載の方法。 １４．前記誘導体を前記眼の前眼房への房内注入によって投与する請求項９に 記載の方法。 １５．前記誘導体を前記眼の小柱網への注入によって投与する請求項９に記載 の方法。 １６．眼房水流出を増加させるフェノキシ酢酸の非スルフヒドリル反応性誘導 体および薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物であって、クリーム、ゲルま たは軟膏の形である上記組成物。 １７．前記誘導体が、インダクリノン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項１６に記載の組成物。 １８．前記誘導体がインダクリノンである請求項１６に記載の組成物。 １９．前記誘導体が、チクリナフェン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項１６に記載の組成物。 ２０．前記誘導体がチクリナフェンである請求項１６に記載の組成物。 ２１．眼房水流出を増加させるフェノキシ酢酸の非スルフヒドリル反応性誘導 体の溶液が中に配置されている容器であって、該容器から該溶液を小滴で投与す るのに適当な流出口手段を含む上記容器。 ２２．前記誘導体が、インダクリノン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項２１に記載の容器。 ２３．前記誘導体がインダクリノンである請求項２２に記載の容器。 ２４．前記誘導体が、チクリナフェン、または眼房水流出を増加させるその非 スルフヒドリル反応性類似体である請求項２１に記載の容器。 ２５．前記誘導体がチクリナフェンである請求項２２に記載の容器。