ES2253744T3 - Metodo de tratamiento para trastornos del ojo. - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE, EN GENERAL, A UN METODO DE TRATAMIENTO PARA TRASTORNOS OCULARES Y, EN PARTICULAR, A METODOS PARA PREVENIR Y TRATAR EL AUMENTO DE LA PRESION OCULAR Y EL GLAUCOMA. LA INVENCION TAMBIEN SE RELACIONA CON LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES ADECUADOS PARA UTILIZARSE CON ESTOS METODOS.
Description
Método de tratamiento para trastornos del
ojo.
Esta invención se hizo, al menos en parte, con
ayuda del Instituto Nacional del Ojo de los Institutos Nacionales de
la Salud (Beca Nº EY01894). El Gobierno tiene ciertos derechos en la
invención.
La presente invención se refiere, en general, a
métodos para tratar trastornos del ojo y en particular a métodos
para tratar enfermedades caracterizadas por presión intraocular
elevada (hipertensión ocular), tales como glaucoma. La invención
además se refiere a compuestos y a composiciones, adecuados para su
uso en tales métodos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo que se
caracteriza por una elevación en la presión intraocular. La
elevación de la presión resulta de una deficiencia en la salida de
humor acuoso de la cámara anterior del ojo vía la malla trabecular
(véase Tripathi et al., Drug Develop. Res. 27:191 (1.992)).
Los tratamientos para el glaucoma se centran en disminuir la presión
intraocular y de ese modo evitar el daño al nervio óptico. El
glaucoma dejado sin tratar puede conducir a ceguera.
Se han usado numerosos agentes para el
tratamiento del glaucoma, sin embargo, muchos están acompañados por
efectos secundarios no deseables, tales como dolor ocular y alergia
localizada.
Los ejemplos de tales agentes incluyen: amina
adrenérgica, epinefrina e inhibidores de la colina esterasa. Aunque
se usa típicamente aplicación tópica, la absorción de al menos
algunos de estos compuestos puede dar como resultado efectos
sistémicos adversos incluyendo dolores de cabeza, nauseas y
similares.
En la patente de EE.UU. 4.757.089 se describe un
tratamiento para el glaucoma que implica la administración al ojo de
ácido etacrínico o análogos del mismo que reaccionan con grupos
sulfhidrilo de la malla trabecular del ojo.
Erickson-Lamy et al (Invest. Opthalmol. Vis.
Sci. 33: 2.631 (1.992)) han indicado que el ácido etacrínico, que
actúa vía un mecanismo reactivo de SH, induce a cambios del
citoesqueleto que dan como resultado los efectos fisiológicos
observados en la posibilidad de salida. En la patente internacional
WO 92/16199 se describe una mejora en el método descrito en la
patente de EE.UU. 4.757.089 que implica el uso de agentes que
enmascaran el sitio reactivo de sulfhidrilo a medida que el fármaco
pasa al ojo. El agente enmascarante se disocia en el ojo liberando
de ese modo el sitio reactivo de sulfhidrilo para la interacción con
la malla trabecular. El uso de tales agentes enmascarantes evita los
efectos secundarios (tales como edema corneal) que tiene lugar en
ausencia de los enmascaramientos. (Véase también Epstein et
al., Current Eye Res. 11:253
(1.992)).
(1.992)).
La presente invención proporciona una propuesta
adicional al tratamiento del glaucoma. El presente método implica el
uso de compuestos que incrementan la salida de humor acuoso pero no
son reactivos de SH. El mecanismo de acción de los compuestos
presentes parecería así distinto del del ácido etacrínico y los
análogos del mismo descritos en la patente de EE.UU. 4.757.089 y la
patente internacional WO 92/16199.
Es un objeto general de la invención proporcionar
un método para tratar trastornos del ojo.
Es un objeto específico de la invención
proporcionar un método para tratar el glaucoma o presión ocular
elevada, incrementando la salida de humor acuoso.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
método para prevenir el comienzo del glaucoma, por ejemplo,
siguiendo al tratamiento quirúrgico de cataratas.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar compuestos y composiciones adecuados para su uso para
prevenir o tratar el glaucoma o presión ocular elevada y
proporcionar medios de envase que los incluya.
La presente invención proporciona por lo tanto el
uso de un derivado de ácido fenoxiacético, no reactivo de
sulfhidrilo, que incrementa la salida de humor acuoso en la
fabricación de un medicamento para disminuir la presión intraocular
en un ojo de un animal de sangre caliente con necesidad de tal
tratamiento. El derivado se administra típicamente por vía tópica a
dicho ojo. Alternativamente, el derivado se puede inyectar en dicho
ojo o tejido circundante. Preferiblemente el derivado se inyecta en
la cámara anterior o malla trabecular de dicho ojo.
En una realización adicional la invención
proporciona el uso de un derivado de ácido fenoxiacético, no
reactivo de sulfhidrilo, que incrementa la salida de humor acuoso en
la fabricación de un medicamento que previene, en un paciente, un
trastorno caracterizado por una elevación en la presión intraocular.
Típicamente, en la realización adicional, el derivado se administra
por inyección intracameral en la cámara anterior de dicho ojo.
Preferiblemente se administra por inyección en la malla trabecular
de dicho ojo.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
derivado de ácido fenoxiacético, no reactivo de sulfhidrilo, que
incrementa la salida de humor acuoso y un portador farmacéuticamente
aceptable, en el que dicha composición está en la forma de un
ungüento, una crema o un gel.
Los objetos y las ventajas adicionales de la
presente invención estarán claros a partir de la descripción que
sigue.
La presente invención se refiere a métodos para
prevenir y tratar trastornos del ojo caracterizados por presión
intraocular elevada, en particular, glaucoma. El presente método da
como resultado un incremento en la salida de humor acuoso y así una
reducción en la presión intraocular que puede ser perjudicial para
el nervio óptico.
Compuestos adecuados para uso en el presente
método incluyen derivados de ácido fenoxiacético, no reactivos de
SH, tales como los agentes antihipertensivos indacrinona y
ticrinafeno, así como derivados no reactivos de SH de los mismos que
incrementan la salida de humor acuoso. Se puede evaluar la no
reactividad de SH, como se describe en los Ejemplos a continuación,
administrando los compuestos en asociación con cisteína. La
cisteína, que contiene un grupo sulfhidrilo reactivo, se ha mostrado
en estudios previos que es ineficaz en influenciar la salida de
humor acuoso. Cuando se administra en asociación con ácido
etacrínico, sin embargo, la cisteína bloquea la capacidad de ese
compuesto para incrementar la posibilidad de salida, indicando así
que el ácido etacrínico ejerce sus efectos por un mecanismo
relacionado con sulfhidrilo (véase la patente de EE.UU. 4.757.089).
(Véase también Epstein et al., Current Eye Res. 11:253
(1.992) y Tingey et al., Arch. Ophthal. 110:699 (1.992)). La
cisteína usada en asociación con derivados de ácido fenoxiacético,
no reactivos de sulfhidrilo, no bloquea la capacidad de estos
compuestos para incrementar la posibilidad de salida (véanse los
Ejemplos).
Los compuestos adecuados para uso en la invención
tienen un margen de seguridad de al menos 2,0 y ventajosamente, al
menos 4,0. Ese margen se mide como la relación de la dosis de una
salida de humor acuoso que incrementa compuesto que produce efectos
secundarios inaceptables y la dosis que produce un incremento
clínicamente significativo en la salida de humor acuoso en un
paciente que padece glaucoma de ángulo abierto avanzado. Los
compuestos adecuados para uso en el método presente no producen
alteraciones perjudiciales permanentes o a largo plazo, en el
ojo.
Los compuestos de la invención se pueden formular
en composiciones adecuadas para administración tópica. Tales
composiciones toman típicamente la forma de soluciones acuosas que
se administran gota a gota al ojo. Alternativamente, se pueden
formular los compuestos en geles, ungüentos o cremas que se pueden
aplicar por vía tópica al tejido que rodea al ojo. También se pueden
formular los compuestos de la invención en soluciones estériles para
su administración por inyección intracameral en la cámara anterior
del ojo, por ejemplo, en el momento del tratamiento quirúrgico de
las cataratas para evitar el comienzo posoperatorio del glaucoma.
También puede ser eficaz la administración por inyección directa en
la malla trabecular del ojo (por medio de ejemplo, véase Melamed
et al., Am. J. Ophthal. 113:508 (1.992)). Los compuestos de
la invención también se pueden administrar al ojo por iontoforesis
(véase, por ejemplo, Grossman and Lee, Ophthalmology 96: 724
(1.989); Sarraf et al., Amer. J. Ophthal. 115:748 (1.993);
Sarraf et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34 (ARVO Suppl):
1.491 (1.993)). También se considera la administración sistémica de
los compuestos de la invención, bien administración oral o
administración intravenosa. En el caso de administración oral, una
composición adecuada es la forma de dosis unitaria y es una píldora,
cápsula, comprimido o similar. Las composiciones adecuadas para
administración intravenosa se formulan típicamente como soluciones
estériles.
Cualquiera que sea el modo de administración, las
composiciones de la invención incluyen, como agente activo, el
derivado de ácido fenoxiacético no reactivo de SH y un portador
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención
también pueden incluir agentes que fomenten o exalten la
distribución, tales como tensioactivos y agentes humectantes, siendo
uno de tales agentes el benzalconio. Las composiciones también
pueden incluir conservantes que prolonguen el tiempo de
durabilidad.
La cantidad de agente activo que se tiene que
incluir en la composición variará con el derivado de ácido
fenoxiacético, con la pauta posológica usada y con el efecto
buscado. Las concentraciones preferidas se pueden determinar
fácilmente. Asimismo, se puede determinar la cantidad óptima de
derivado de ácido fenoxiacético que se tiene que administrar a
cualquier paciente particular, sin excesiva experimentación.
Los compuestos y las composiciones de la
invención se pueden proporcionar en diversos medios de envase. Las
composiciones que se tienen que administrar por vía tópica se pueden
proporcionar como soluciones estériles en un medio de envase que
facilite la administración de la solución al ojo en gotas. Por
ejemplo, el medio de envase puede incluir una salida que permita la
distribución de gotas directamente o alternativamente, el medio de
envase puede incluir un medio cuentagotas independiente asociado de
manera reversible con el mismo. Las composiciones que se tienen que
administrar por vía tópica, que se formulan como cremas, geles o
ungüentos, se pueden proporcionar en medios de envase que faciliten
la administración al ojo o tejido circundante. Las composiciones que
se tienen que administrar por inyección, por vía intravenosa o en el
ojo o tejido circundante, se pueden proporcionar como soluciones en
medios de envase estériles.
Los compuestos y las composiciones de la
invención son adecuados para uso en cualquier mamífero que padezca
glaucoma. Al tiempo que el tratamiento de seres humanos es el centro
de la invención, también se considera el uso veterinario.
Ciertos aspectos de la invención se describen en
mayor detalle en los Ejemplos no limitantes que siguen. Las técnicas
usadas en los Ejemplos se describen en uno o más de:
Erickson-Lamy et al, Invest. Ophthal. Vis.
Sci. 33:2.631 (1.992), Epstein et al., Invest. Ophthal. Vis.
Sci. 22:752 (1.982) y Epstein et al, Invest. Ophthal. Vis.
Sci. 20:625 (1.981). Los estudios previos con ácido etacrínico han
demostrado que los resultados obtenidos usando el modelo de ojo
bovino referido en estas publicaciones (y en los Ejemplos a
continuación) son predecibles de efectos comparables in vivo
(por ejemplo, en monos).
Los protocolos experimentales que siguen se
utilizan en los Ejemplos específicos expuestos a continuación:
Se obtuvieron ojos de vaca extraídos de un
matadero comercial local, se enfriaron inmediatamente y se
perfundieron después en veinticuatro horas usando una técnica de
perfusión a presión constante, clásica. Se usaron para cada
experimento parejas de ojos de un único animal y se sometieron a la
misma manipulación excepto el fármaco experimental en el ojo
experimental de perfusión. En pocas palabras, se retiró de cada ojo
un botón de trefina de la córnea central, de 5 mm. Se llevó a cabo
iridotomía radial para evitar la profundización artificial de la
cámara anterior durante la perfusión. La cámara anterior se irrigó
poco a poco después con medio de perfusión para retirar pigmento
que se podría haber liberado por la iridotomía. Después se puso un
ajuste de acero inoxidable de Grant en la córnea y se conectó por
tubos de polietileno de calibre veintitrés al depósito de fluido del
aparato de perfusión.
El medio de perfusión fue solución de sal
tamponada de fosfato, de Dulbecco (PBS, por sus siglas en inglés).
(Grand Island Biological Company, Grand Island, NY) con glucosa 5,5
mM añadida. Todas las soluciones se filtraron por un filtro
Nuclepore de
0,2 \mum.
0,2 \mum.
Se determinó el valor del flujo inicial después
de que se hubieron perfundido los ojos durante una hora, que
permitió tiempo suficiente para conseguir la estabilidad adecuada.
Se retiró el ajuste corneal y se vació poco a poco la cámara
anterior y se rellenó con medio de perfusión fresco con fármaco
añadido o solución de blanco. Se reemplazó el ajuste corneal y se
perfundió el ojo durante unas cinco horas adicionales. La
posibilidad de salida (flujo/presión) se calculó al final del
experimento y se comparó con la línea de referencia inicial después
de la hora inicial (prefármaco, ambos ojos recibieron medio de
perfusión de control durante la primera hora). El cambio en el ojo
experimental se comparó con el cambio en el ojo de control asociado
por un ensayo T por parejas. Los ojos de control se trataron de
manera similar excepto que se añadió una cantidad osmóticamente
equivalente de cloruro de sodio, al medio de perfusión, en lugar del
fármaco. Todas las perfusiones se llevaron a cabo a 22º centígrados
y la presión de perfusión fue 15 mm de mercurio.
Se perfundieron diez parejas de ojos de vaca
extraídos, con indacrinona 0,125 mM frente a blanco de control. Las
posibilidades de salida de la línea de referencia (microlitros por
minuto por milímetro de mercurio de presión) fueron 2,35 \pm 0,20
(SEM) en el ojo de control frente a 2,21 \pm 0,19 en el ojo de
indacrinona experimental. Al final del experimento, la posibilidad
de salida había aumentado 43% \pm 6% en el ojo de control, frente
a 113% \pm 24% en el ojo tratado de indacrinona. Esto fue
estadísticamente significativo a p<0,01.
En una serie de experimentos independientes, seis
parejas de ojos de vaca se perfundieron con indacrinona 0,125 mM más
cisteína 0,625 mM (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) frente a
control manipulado de blanco. El control contenía una cantidad
osmóticamente equivalente de cloruro de sodio. En estas seis parejas
de ojos, la posibilidad de salida fue 2,25 \pm 0,09 en los ojos de
control y 2,42 \pm 0,23 en los ojos tratados de
indacrinona/cisteína, experimentales. Al final del experimento, la
posibilidad de salida había aumentado 52% \pm 7 en el ojo de
control y
91% \pm 8 en los ojos de indacrinona/cisteína experimentales. El ensayo T por parejas indicó que éste fue un incremento altamente significativo en posibilidad de salida con un valor de p menor que 0,005.
91% \pm 8 en los ojos de indacrinona/cisteína experimentales. El ensayo T por parejas indicó que éste fue un incremento altamente significativo en posibilidad de salida con un valor de p menor que 0,005.
Se perfundieron seis parejas de ojos de vaca con
ticrinafeno 0,125 mM frente a blanco. La posibilidad de salida de la
línea de referencia fue 2,28 \pm 0,24 en los ojos de control y
1,87 \pm 0,41 en los ojos de ticrinafeno experimentales. Al final
del periodo de perfusión, la posibilidad de salida había
aumentado
50% \pm 20% en los ojos de control y 102% \pm 23% en los ojos tratados de ticrinafeno experimentales. El valor p indicó una significación a menos de 0,025.
50% \pm 20% en los ojos de control y 102% \pm 23% en los ojos tratados de ticrinafeno experimentales. El valor p indicó una significación a menos de 0,025.
En un experimento independiente, seis parejas
adicionales de ojos de vaca se perfundieron con ticrinafeno 0,125 mM
con cisteína 0,625 mM añadida frente a ojos tratados con blanco
(cloruro de sodio añadido). La posibilidad de salida de los ojos de
control fue 3,12 \pm 0,18 y la posibilidad de salida experimental
fue 3,19 \pm 0,11. Al final del periodo de perfusión los ojos de
control habían aumentado 32% \pm 11% mientras los ojos de
ticrinafeno 0,125 mM/cisteína 0,625 mM habían aumentado
80% \pm 9%. Esto fue altamente significativo con un valor de p menor que 0,01, que indica un incremento de posibilidad con esta asociación.
80% \pm 9%. Esto fue altamente significativo con un valor de p menor que 0,01, que indica un incremento de posibilidad con esta asociación.
Claims (12)
1. Uso de un derivado de ácido fenoxiacético, no
reactivo de sulfhidrilo, que incrementa la salida de humor acuoso,
en la fabricación de un medicamento para disminuir la presión
intraocular en un ojo de un animal de sangre caliente con necesidad
de tal tratamiento.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicho derivado se administra por vía tópica a dicho ojo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en
el que dicho derivado se inyecta en dicho ojo o tejido
circundante.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que dicho derivado se inyecta en la cámara anterior o malla
trabecular de dicho ojo.
5. Uso de un derivado de ácido fenoxiacético, no
reactivo de sulfhidrilo, que incrementa la salida de humor acuoso,
en la fabricación de un medicamento que previene, en un paciente, un
trastorno caracterizado por una elevación en la presión
intraocular.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que dicho derivado se administra por inyección intracameral en la
cámara anterior de dicho ojo.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que dicho derivado se administra por inyección en la malla
trabecular de dicho ojo.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho derivado es
indacrinona o un análogo no reactivo de sulfhidrilo del mismo que
incrementa la salida de humor a-
cuoso.
cuoso.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho derivado es
ticrinafeno o un análogo no reactivo de sulfhidrilo del mismo que
incrementa la salida de humor acuoso.
10. Una crema, un gel o un ungüento que se puede
administrar directamente al ojo o tejidos circundantes y que
comprende un derivado de ácido fenoxiacético, no reactivo de
sulfhidrilo, que incrementa la salida de humor acuoso y un portador
farmacéuticamente aceptable.
11. Una crema, un gel o un ungüento de acuerdo
con la reivindicación 10, en el que dicho derivado es como se define
en las reivindicaciones 8 ó 9.
12. Una crema, un gel o un ungüento de acuerdo
con la reivindicación 10 u 11, en que la crema, el gel o el ungüento
también comprende un tensioactivo y/o un agente humectante.
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
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|---|---|---|---|
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