DE3724158A1 - Verfahren und loesung zur anwendung bei augenchirurgischen eingriffen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Verhinderung der Ausbildung von Fibrin während augenchirurgischer Ein­ griffe.

Es hat sich herausgestellt, daß sich, sobald das Auge bei einem chirurgischen Eingriff geöffnet wird, Fibrin im Inne­ ren des Ausges auszubilden beginnt. Bestimmte Personen haben eine übermäßige Fibrinausscheidung in der vorderen Augenkam­ mer. Diese Ausscheidungen verursachen vielfache Verklebungen und auf diese Weise Schwierigkeiten bei chirurgischen Ein­ griffen in die intraokulare Linse. Kinder gehören zu den Pa­ tienten mit aktiverer Fibrinausbildung, welche den chirurgi­ schen Eingriff erschwert. Diese Personen, die dazu neigen, mehr Fibrin als normal auszubilden, haben einen bedeutsamen Nachteil während augenchirurgischer Eingriffe.

Ein Stoff, der als gerinnungshemmendes Mittel vorgeschla­ gen worden ist, ist die als Heparin bekannte Substanz. Die Entdeckung eines phospholipiden gerinnungshemmenden Mittels im Jahre 1916 führte zur Entwicklung eines was­ serlöslichen Mukopolysacharids, dem der Name Heparin we­ gen seines reichlichen Vorhandenseins in der Leber gege­ ben wurde. Dennoch wurde Heparin erst Ende der 60er Jahre und Anfang der 70er Jahre in seiner Anwendung in der ge­ rinnungshemmenden Therapie bedeutsam.

Die ursprüngliche Verwendung von Heparin bestand darin, die Ausbildung von Gerinseln in Personen, die zu Thrombo­ phlebitis neigten, zu steuern. Die Behandlung von Lungen­ embolie ist ein Beispiel medizinischer Verwendung des Stoffs. Heparin wird normalerweise parenteral zugeführt. Eine intermittierende intravenöse Therapie wird am besten durchgeführt, indem eine Heparinsperre verwendet wird, in welcher eine Anfangsdosis von 10 000 Einheiten verab­ reicht wird, gefolgt von Dosierungen von 5000 bis 10 000 Einheiten alle vier bis sechs Stunden.

Die Hauptkomplikation der Therapie mit Heparin ist eine unkontrollierte Blutung. Vorsichtige Regelung der Dosie­ rung, die Auswahl von Patienten und Vermeidung von Aspi­ rin enthaltenden Medikamenten verringert im allgemeinen dieses Risiko deutlich. Das Arzneimittel ist normaler­ weise unwirksam, wenn die Dosierung zu niedrig ist.

Die Verwendung von Heparin in Rezepturen für die Augenchi­ rurgie ist nicht bekannt. US-PS 32 32 833 beschreibt bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine lokale Wirkung auf die Entzündung haben. Die hauptsäch­ liche Verwendung dieser Zusammensetzungen ist bei der Au­ genheilkunde. Heparin wird in Spalte 1, Zeilen 33 bis 41, als oft verwendetes chirurgisches Therapeutikum be­ schrieben. Die Druckschrift legt jedoch dar, daß die pharmakologischen Versuche and die klinische Erfahrung des Erfinders gezeigt haben, daß in der Augenpathologie praktisch keine merkliche heilende Wirkung bei der An­ wendung von Heparin oder von Verbindungen, welche die­ ses freisetzen, beobachtet werden kann. Die US-PS 32 32 833 beschreibt eine brauchbare Behandlung in der Augenheilkunde, ausgehend von einer Mischung einer Ver­ bindung, welche Heparin freisetzen kann, mit Phenyl­ ephrin, zusammen mit einer ophthalmologischen Träger­ substanz. Die Druckschrift lehrt tatsächlich, daß Hepa­ rin für die Augenchirurgie nicht brauchbar ist.

US-PS 33 71 012 und US-PS 35 47 904 beschreiben eine Er­ findung, die die Verwendung einer Lösung betrifft, wel­ che Galaktose, N-Azetylglukosamin und ein Sulfat enthält, um als ein Präservativ für Hornhauttransplantate zu wir­ ken. Die Wirkungsweise der Lösung besteht darin, eine Präservativlösung entweder für den Augapfel oder die Hornhaut des Auges zu bilden, welche vom Augapfel ent­ fernt worden ist, wobei der osmotische Druck auf der In­ nenseite und der Außenseite der Hornhaut des Auges gere­ gelt wird. Auf diese Weise wird der Wassergehalt in der Hornhaut des Auges auf einem konstanten Wert gehalten. Keine der Patentschriften beschreibt die Verwendung von Heparin bei augenchirurgischen Behandlungen.

US-PS 44 86 440 beschreibt ein neues medizinisches Arz­ neimittel zur Behandlung einer intraokularen Blutung und anderer verwandter Bereiche. Die Patentschrift be­ schreibt eine Mehrzahl herkömmlicher Behandlungen. He­ parin wird wegen seiner besonders thrombolytischen Wir­ kung erwähnt. Die US-PS 44 86 440 legt dar, daß keines dieser Mittel einschließlich Heparin in der Lage ist, die Membranstrukturen der Gefäßwand zu stabilisieren, auf die gerinnnungshemmenden und fibrinauflösenden Ei­ genschaften des Blutes einzuwirken und in die zersetzen­ den Prozesse, welche von vermehrter Oxidation herrühren, einzugreifen, insbesondere bei Lichtstimulation, wie Laserkoagulation. Von dem in US-PS 44 86 440 beschriebe­ nen Arzneimittel wird festgestellt, daß es schneller ist als eine Kombinationsbehandlung mit Heparin und Dexason. Diese letztere Kombination hat praktisch keine Auswirkung auf absorbierte hämorrhagische Zusammenhänge. Heparin ist nicht allein getestet worden. Es ist kein Hinweis darauf zu finden, daß Heparin auf die in der US-PS 44 86 440 beschriebene Tätigkeit irgendeine Auswirkung hat.

Dennoch wäre es für den Bereich der Augenchirurgie von großem Vorteil, wenn eine Zusammensetzung gefunden wer­ den könnte, welche die Verhinderung der Ausbildung von Fibrin während eines augenchirurgischen Eingriffs unter­ stützen würde.

Es hat sich gezeigt, daß die Ausbildung von Fibrin wäh­ rend eines augenchirurgischen Eingriffs im wesentlichen durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösung verhin­ dert werden kann. Die Ausbildung von Fibrin wird im we­ sentlichen verhindert, ohne das Auge unverantwortlichen oder wesentlichen Risiken der Blutung wegen eines Über­ maßes von anti-koagulierenden Faktoren auszusetzen.

Das besondere Verfahren zur Verhinderung der Ausbildung von Fibrin während eines augenchirurgischen Eingriffs ist gekennzeichnet durch das Beimischen von Heparin zu einer Irrigationslösung, welche der vorderen Augenkammer verträglich ist, gefolgt von einer Irrigation der vorde­ ren Augenkammer mit dieser Mischung, um genügend Heparin in Berührung mit dem Auge zu halten, um die Fibrinreaktion während des augenchirurgischen Eingriffs zu begrenzen.

Die Menge Heparin, welche der Lösung zugesetzt wird, kann im Bereich von 0,1 bis 10,0 USP-Einheiten/cm³ der Lösung und vorzugsweise von etwa 0,5 bis 2,0 USP-Ein­ heiten von Heparin liegen.

Wie oben erwähnt, besteht die Erfindung aus einem Ver­ fahren zur Verhinderung der Ausbildung von Fibrin wäh­ rend augenchirurgischer Eingriffe. Das Verfahren ist gekennzeichnet durch das Beimischen von Heparin zu einer Irrigationslösung, welche der vorderen Augenkam­ mer verträglich ist, gefolgt von einer Irrigation der vorderen Augenkammer, um genügend Heparin in Berührung mit dem Auge zu halten, um die Fibrinreaktion während des augenchirurgischen Eingriffs zu begrenzen.

Heparin ist als Arzneimittel verfügbar, wenn es auch nicht möglich ist, eine geeignete chemische Analyse zur Standardisierung zu erhalten. Die Standardisierung einer Heparinprobe basiert auf einem in-vitro-Vergleich mit einem bekannten Standard in einer nicht-spezifischen Probe mit gerinnungshemmender Wirkung. Eine USP-Einheit Heparin ist diejenige Menge, die 1,0 ml mit Zitrat versetz­ tes Schafplasma nach der Zugabe von 0,2 ml einer Kal­ ziumchloridlösung 1:100 eine Stunde lang am Gerinnen hindert. Aus der Lunge gewonnenes Heparin enthält min­ destens 120 USP-Einheiten/mg und mindestes 140 USP-Ein­ heiten/mg wenn es aus anderen Geweben gewonnen ist. Da die Wirksamkeit verschiedener Zubereitungen in einem großen Bereich schwanken kann, muß Heparin auf der Grund­ lage von Einheiten verschrieben werden.

Wenn Heparin ins Blut eingebracht wird, wird es in gro­ ßen Dosierungen von 10 000 Einheiten oder mehr verab­ reicht, gefolgt von Dosierungen von 5000 bis 10 000 Einheiten alle vier bis sechs Stunden. Die tägliche Ge­ samtdosis für Patienten würde sich auf bis zu 500 Ein­ heiten/kg Körpergewicht oder 20 000 Einheiten/m² Kör­ peroberfläche belaufen.

Die Menge Heparin, welche der erfindungsgemäßen Lösung zugesetzt wird, ist wesentlich kleiner als die für die Blutbehandlung erforderliche. Insbesondere werden jedem cm³ der Lösung 0,1 bis 10 USP-Einheiten zugesetzt. Vor­ zugsweise liegt dieser Zusatz im Bereich von 0,5 bis 2,0 Einheiten/cm³ der Lösung.

Die Irrigationslösung, welche angewendet werden soll und der vorderen Augenkammer verträglich ist, ist eine synthe­ tische Annäherung der im Auge enthaltenen wässrigen Flüs­ sigkeit. Diese wässrige Flüssigkeit im Auge ist dem Plas­ ma ähnlich, und es sind Lösungen im Handel erhältlich, welche durch eine der wässrigen Lösung dieses Auges an­ genäherte Formel charakterisiert sind. Es werden gegen­ wärtig mehrere im Handel erhältliche Lösungen verkauft. Alcon′s Lösung, welche unter dem Handelsnamen BSS® ver­ trieben wird, ist die geeignetste. Es sind auch andere Zubereitungen im Handel erhältlich, und jede von ihnen, welche die Lösung der vorderen Augenkammer gut nachahmt, ist wirksam.

Die Mischung wird dann gebildet, indem das Heparin zu dieser Irrigationslösung zugegeben wird. Es hat sich herausgestellt, daß Heparin mit diesen Lösungen verträg­ lich ist und den pH-Wert oder die Tonizität nicht nachtei­ lig beeinflußt. Bedeutende Veränderungen einer dieser Eigenschaften würden das Endothel beschädigen, aber es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß Hepa­ rin verträglich ist, ohne die Eigenschaften der Irriga­ tionslösung nachteilig zu beeinflussen.

Eine bevorzugte Anwendungstechnik der erfindungsgemäßen Lösung besteht darin, eine frische Lösung vor dem chi­ rurgischen Eingriff vorzubereiten und sie in einer Fla­ sche, wie sie für die intravenöse Behandlung verwendet wird, aufzubewahren. Eine bestimmte Menge der Lösung wird dann dem Auge während des chirurgischen Eingriffs zugeführt. Die Flüssigkeitszufuhr kann entweder aus einem kontinuierlichen Fluß oder aus ständigen Tropfen oder Tröpfchen bestehen. Die Behandlung kann am Ende des chi­ rurgischen Eingriffs mit der übrigen Lösungsmenge als Ersatz für die im vorderen Teil des Auges verlorene Flüs­ sigkeit fortgeführt werden.

Um die Wirksamkeit der Erfindung zu zeigen, wurde eine Anzahl von Versuchen mit der Implantation von intraoku­ laren Linsen in Kaninchen durchgeführt. Die Zugabe von Heparin in der Dosis von etwa 1,0 Einheiten USP/cm³ hatte eine bemerkenswerte Wirkung bei der Begrenzung der Fibrinreaktion in der vorderen Augenkammer des Kanin­ chens. Andere Versuche mit geringeren Dosierungen und höheren Dosierungen sind ebenfalls sehr wirksam.

Wenn ein augenchirurgischer Eingriff am Menschen durch­ geführt wird, haben bestimmte Personen eine äußerst ak­ tive Fibrinausscheidung in der vorderen Augenkammer, und diese Ausscheidung verursacht vielfach Verklebungen. Dies bereitet Schwierigkeiten bei intrakornealer Behandlung, wie der Implantation einer intraokularen Linse. Die An­ wendung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfin­ dungsgemäßen Zusammensetzung begrenzt die gebildete Fibrinmenge, so daß Verklebungen begrenzt werden.

Claims (6)

1. Lösung zur Anwendung bei augenchirurgischen Eingriffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Zusatz von Hepa­ rin in einer Irrigationslösung, welche der vorderen Au­ genkammer verträglich ist, enthält.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge Heparin, welche der Lösung zugesetzt wird, im Be­ reich von 0,1 bis 10 USP-Einheiten/cm³ der Lösung liegt.

3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Bereich des Heparin zwischen 0,5 und 2,0 USP-Einheiten/ cm³ der Lösung liegt.

4. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Irrigationslösung eine Salzlösung im Gleichgewicht ist, welche so aufgebaut ist, daß sie die normale wässrige Lö­ sung der vorderen Augenkammer nachahmt.

5. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge Heparin kleiner ist als diejenige Menge, welche den pH-Wert der Lösung beeinflußt.

6. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß­ die Menge Heparin kleiner ist als diejenige Menge, welche die Tonizität der Lösung beeinflußt.