DE2036113B2 - Wäßriges Tetramisolpräparat - Google Patents
Wäßriges TetramisolpräparatInfo
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Description
15
Die Erfindung bezieht sich auf ein wäßriges Tetramisolpräparat das sich zur Injektion für die
Bekämpfung der Helminthiasis bei Warmblütern, wie z. B. Rindern, Schweinen, Schafen oder Geflügel, eignet
das in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet ist
Aus der GB-PS 10 43 489 ist es bekannt daß D,L-23^,6-Tetrahydro-6-phenyIimidazo-<2,l-b-)-thiazol
(welches in der Folge als D.L-Tetramisol abgekürzt wird) und seine therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze wirksame Antihelmintica sind. Es ist auch
bekannt daß linksdrehendes Tetramisol, welches in der Folge als L-Tetramisol bezeichnet wird, als Antihelmintica nahezu zweimal so aktiv wie D.L-Tetramisol ist, das jo
heißt daß L-Tetramisol für nahezu die gesamte oder den größten Teil der antihelmintischen Wirkung
verantwortlich ist In der DE-OS 17 95217 ist ein Verfahren zur Herstellung von L-Tetramisol in hochreiner Form beschrieben. Da die bei Warmblütern a
zulässige Menge an rechtsdrehenden Tetramisol (in der Folge als D-Tetramisol bezeichnet) nahezu gleich der
zulässigen Menge an L-Tetramisol ist macht es die Herstellung von reinem L-Tetramisol möglich, das
Risiko von toxischen Reaktionen beim behandelten Tier beträchtlich zu verringern. Zwar besitzt das L,D-Tetramisol-Racemat bei den meisten Tierarten eine hohe
Sicherheitsgrenze, aber die praktisch doppelte Sicherheitsgrenze des L-Isomers hat einen großen Wert, wenn
dieses L-Isomer draußen auf dem Lande unter einer « mehr oder weniger guten Kontrolle verabreicht wird,
und zwar insbesondere unter den extremen Bedingungen der Schaf- und Rinderzucht im australischen
Hinterland oder in den weiten Gebieten der USA, wo längere Dürreperioden die Widerstandsfähigkeit der r>o
einzelnen Tiere in unvorhersehbarer Weise verringern können. Außerdem erleichtert die Herstellung von
reinem L-Tetramisol die Verabreichung durch subkutane Injektion, da niedrigere Dosen erforderlich sind.
Zwar kann Tetramisol per os verabreicht werden, ■■«
aber die Verabreichung durch Injektion wird bevorzugt. Rinder und insbesondere im Freien gezüchtete Rinder
widersetzen sich einer Verabreichung von medizinischen Präparaten per os, weshalb komplizierte Gestelle
und Geschirre erforderlich sind, um diese Verabrei- &o
chung durchführen zu können. Die Verabreichung von medizinischen Präparaten an Rinder durch Injektion ist
viel einfacher, erlaubt die Verabreichung an viel mehr Tiere je Zeiteinheit und beinhaltet weniger Risiko für
Mensch und Tier. Auch bei Schafen, Schweinen und Geflügel wird zur Zeit die Injektion bevorzugt. Jedoch
hat sich die Verabreichung von Tetramisollösungen durch Injektion als nicht ganz zufriedenstellend
erwiesen. Die injizierte therapeutische Dosis ist dem Körpergewicht proportional und deshalb bei Rindern
verhältnismäßig groß. Ein sehr kleiner Anteil der Tiere zeigt an der Injektionsstelle eine Empfindlichkeit und
unter Umständen sogar unerwünschte pathologische Reaktionen, die von einer schwachen Reizung bis zur
Bildung von Knoten reichen, welche einen Durchmesser von einigen mm bis mehrere cm aufweisen können,
Zwar ist die statistische Häufigkeit dieser Erscheinung äußerst gering, aber trotzdem hat sie die
Verabreichung durch Injektion an vielen Orten verhindert Deshalb ist die Beseitigung dieser Erscheinung nach wie vor äußerst erwünscht Die in vielen
Ländern weit verbreitete Verabreichung von Tetramisol erfolgt nahezu ausschließlich in Form seines
Halogenid- und insbesondere Chloridsalzes in wäßrigen Präparaten, wobei häufig kleine Zugaben eines Phosphat- oder Citratpuffers erfolgen, und zwar gewöhnlich
weniger als 0,03 Mol/l, um den pH etwas geringer zu halten als der normale pH des Hydrochlorids, der
ungefähr 4 beträgt Diese pH-Einstellung erfolgte nur zu dem Zweck, die Lagerfähigkeit der Lösungen zu
erhöhen, da Tetramisol einer basisch katalysierten Hydrolyse in ein inaktives Derivat unterliegt
Die phathologische Empfindlichkeit die bei bestimmten Tieren nach der Injektion des Hydrochlorids und
auch des Acetats beobachtet wurde, wurde bisher allergischen Reaktionen gegen das organische Tetramisolmolekül zugeschrieben, wie z. B. Reizwirkung oder
Histaminabsonderung.
Aus diesem Grunde haben sich Überlegungen bezüglich der biologischen Verträglichkeit insbesondere der Verträglichkeit bei Injektionen, bisher auf die
Wirkung des Tetramisolmoleküls oder von Analogen desselben konzentriert
Es wurde nunmehr gefunden, daß die Erfordernisse für die therapeutische Verträglichkeit von Tetramisolsalzen für Injektionen sich von denjenigen für
Verabreichung per os unterscheiden. Insbesondere wurde festgestellt daß die Natur und die Konzentration
weiterer in der Lösung anwesender Ionen das lebende Gewebe in verschiedenem Ausmaß beeinflussen. Es
wird angenommen, daß osmotische und elektroosmotische Effekte bei gewissen empfindlichen Tieren die
Triebkraft für Beschädigungen in den Zellwandungen sind und daß diese durch den Zusatz einer geeigneten
Menge gewisser Zusätze beseitigt werden kann.
So wird also gemäß der Erfindung ein wäßriges
Tetramisolpräparat, das zur Injektion für die Bekämpfung der Helminthiasis bei Warmblütern geeignet ist,
vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Tetramisolacetat oder -hydrochlorid entsprechend
mindestens 6% (G/V) der Tetramisolbase und zusätzlich 0,1 bis 0,5 Mol eines Natriumsalzes von Zitronen-, Weinoder Phosphorsäure pro Liter Lösung enthält
In völlig überraschender Weise wurde gefunden, daß
die erfindungsgemäße Auswahl der Salze eine Unterdrückung unerwünschter Begleitreaktionen beim Injiziere» bewirkt.
Es hat sich gezeigt, daß ein Maß für die therapeutische Verträglichkeit von Injektionen aus wäßrigen
Tetramisoladditionssalzlösungen durch einen einfachen
Hämolysetest erhalten werden kann. Wenn eines der Tetramisolsalze, welches für subkutane Injektionen
weniger geeignet ist, unter Standardbedingungen mit Rinderblut gemischt wird, dann erleidet ein Teil der
roten Blutkörperchen eine Hämolyse und das Blutserum verfärbt sich in einem Ausmaß, das vom Hämolysegrad
abhängt Bei den erfindungsgemäßen Präparaten ist
dagegen nur eine geringe oder gar keine solche Hämolyse zu beobachten. Wenn die roten Blutkörperchen
dann durch Zentrifugierung der Lösung abgetrennt werden, dann ist die verbleibende Farbe des
Blutserums ein quantitatives Maß für die Hämolyse, Es ist nicht bekannt, ob in vivo eine gewisse Hämolyse im
Gewebe des Tieres auftreten kann oder ob die Hämolyse, welche das Blut im in vitro-Test zeigt, bloß
eine Erscheinung ist, die mit der Schädigung des Gewebes in vivo zusammenhängt, aber es wurde
gefunden, daß der Grad der Hämolyse weitgehend mit dem Auftreten einer Empfindlichkeit gegen Injektionen
bei solchen lebenden Tieren zusammenhängt, die eine Empfindlichkeit gegenüber Tetramisolhydrochlorid-
oder Tetramisolacetatinjektionen zeigen.
Der Hämolysetest
Der Test wird mit einem heparinierten vernösen Blut
ausgeführt, das entweder von einzelnen Tieren oder vorzugsweise vco mehreren Tieren, die später injiziert
werden sollen, stammt.
Verfahren
In eine Reihe von Zentrifugengläschen mit einem Fassungsvermögen von mindestens 1OmI werden 2 ml
der wäßrigen Lösung des zu prüfenden Tetramisolsalzes einpipettiert, worauf rasch unter Rühren 4 ml eines
ganzen heparinierten venösen Bluts zugesetzt werden und das Zentrifugengläschen 20 min in ein Wasserbad jo
mit 38°C eingebracht wird. Hierauf wird unmittelbar mit
mindestens der 1500fachen Erdbeschleunigung zentrifugiert,
um die roten Blutkörperchen abzuscheiden, worauf die Farbe des überstehenden Plasmas mit einer
Reihe von Standards verglichen wird, die wie folgt hergestellt werden:
Lösung 1
Es wird eine Menge Rinderserum (vorzugsweise aus dem gleichen Blut) durch Zentrifugierung von nichthämolysiertem
Blut wie oben beschrieben hergestellt.
Lösung 2
Es wird hämolysiertes Blut hergestellt, indem 4 Volumina Blut mit 2 Volumina 15%ige (G/V) Tetramisolhydrochloridlösung
verdünnt werden und die Mischung 20 min auf 38° C gehalten wird.
Hierauf werden Standards durch Mischung der Lösungen 1 und 2 in den in der Folge angegebenen
Verhältnissen hergestellt.
Hämolyseeinstufung
Mischung
ml Lösung 1
ml Lösung 1
ml Lösung 2
brauchbar
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
2
3
4
5
6
7
8
9
10
nicht brauchbar
10
9,95
9,95
9,9
9,75
9,0
7,5
6,0
4,5
3,0
1.5
0,5
0
0,05
0,05
0,1
0,25
1,0
2,5
4,0
5,5
7,0
8,5
9,5
10
0,25
1,0
2,5
4,0
5,5
7,0
8,5
9,5
10
■30
55
b0
b5 Die Einstufung O wird gegeben, wenn überhaupt
keine Hämolyse auftritt. Die Einstufung S zeigt einen vernachlässigbaren Effekt an. Diese Einstufungen
charakterisieren die erfindungsgemäßen Präparate. Die Einstufungen von 1 bis 10 bezeichnen verschiedene
Hämolysegrade bis zur vollständigen Hämolyse. Sie treten bei den bisher verwendeten Hydrochlorid- und
Acetatsalzen auf.
Der Zusatz von Natriumdihydrogenphosphat wird besonders bevorzugt Gewöhnlich wird ein Mononatriumsalz
verwendet obwohl vom Standpunkt der therapeutischen und biologischen Verträglichkeit die
stärker alkalischen Salze nicht ungeeignet sind. Im Hinblick auf die Lagerungserfordernisse sind sie jedoch
nicht praktisch, da Tetramisol hydrolytisch instabil ist Ei können auch Gemische der erwähnten Salze
verwendet werden.
Da L-Teiramisol therapeutisch wirksamer ist als das
Racemat kann es in kleineren Mengen Injektionsflüssigkeit verabreicht werden. Das erfindungsgemäße
Präparat enthält deshalb das Tetramisol vorzugsweise in der L.-Form.
Wenn als Folge der Auswahl eines bestimmten Natriumsalzes der pH das Optimum von 4 überschreitet,
dann kann der pH durch Zusatz einer Säure mit einem therapeutisch verträglichen Anion, beispielsweise
Weinsäure, Zitronensäure oder vorzugsweise Phosphorsäure, eingestelltv/erden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert in denen alle Verhältnisse als Gewicht/
Volumen-Äquivalent zur freien Tetramisolbase angegeben sind, sofern nichts anderes erwähnt ist
Beispiele 1 bis 3
Sterile wäßrige Lösungen, die sich für Injektion eigneten, wurden aus verschiedenen Tetramisolsalzlösungen
mit verschiedenen Konzentrationen, wie sie in den Tabellen 1 und 2 angegeben sind, hergestellt.
Zusätzlich zu diesen Salzen wurdrn die folgenden Verbindungen, die üblicherweise in Tetramisolpräparaten
des Standes der Technik verwendet werden, zugesetzt: 2 g Natriummetabisulfit 0,5 g Methyl-paraoxybenzoat
und 0,05 g Propyl-para-oxybenzoat/1000 ml
Wasser.
Aus verschiedenen großen Herden wurden Rinder ausgewählt welche während früherer Versuche eine
Empfindlichkeit gegen Tetramisolhydrochloridinjektionen zeigten. Diese Auswahl war nötig, da der größte
Teil der Tiere keinerlei ungünstige Reaktion gegen die Injektion von Tetramisol zeigt und die Häufigkeit einer
Empfindlichkeit unter normalen Rindern so extrem gering ist, daß eine sehr große Anzahl von Rindern
behandelt werden müßte, bevor irgendeine wesentliche Neigung für eine Reizung beobachtet werden kann. Es
ist bekannt, daß die Empfindlichkeit gegen Injektionen irgendwelcher Medikamente zwischen verschiedenen
Tieren verschieden ist und daß sie sogar bei einem einzigen Tier von Injektionsstelle zu Injektionsstelle
sich ändert. Um diese Nebeneffekte zu beseitigen oder gering zu halten, v/urden verschiedene Behandlungen
willkürlich an verschiedenen Stellen, wie auch an verschiedenen Tieren vorgenommen, wobei soweit wie
möglich Paare von identischen linken und rechten Stellen ausgewählt wurden. Die sterilen Präparate
wurden subcutan injiziert, nachdem an der Injektionsstelle die Haare abrasiert worden waren, um die
Beobachtung zu erleichtern.
Eine Überprüfung der Gewebereaktion an der Injektionsstelle wurde in regelmäßigen Abständen
während 14 Tage durchgeführt Die Art der Reaktion an jeder Stelle wurde wie folgt eingestuft:
0 keine Reaktion,
1 schwache Hautverdickung und leichte Schwellung des subcutanen Gewebes, unterste Grenze, die nur
durch Palpation feststellbar ist,
2 ähnlich wie Einstufung 1, aber etwas ausgeprägter, ι ο
4 Schwellung bis zu ungefähr 25 mm Durchmesser sichtbar, leichte Erhebung über die Körperoberfläche,
C starke Schwellung bis zu 10 cm Durchmesser mit einer Erhebung von ungefähr 6 bis 25 mm von der
Körperoberfläche,
16 größere Schwellung als bei 8.
16 größere Schwellung als bei 8.
Die exponentiell Zunahme der Einstufungswerte
stellt das zunehmende Ausmaß der Reizung in Rechnung.
Die Einstufungen 0 bis 4 wären ohne Abrasieren der Haare in der Praxis überhaupt nicht zu bemerken, aber
Einstufungen von 8 und darüber sind merklich und unerwünscht; die Einstufung 16 ist unannehmbar.
Da eine große Anzahl von Behandlungen nicht gleichzeitig in zufriedenstellender Weise paarweise und
mit einer ausreichenden Anzahl Tieren statistisch durchgeführt werden kann, und um einen Hinweis auf
die statistischen Veränderungen auf Grund des Klimas, jo
der Biologie (Alter, physischer Zustand, Geschlecht) und andere zufällige Faktoren zu erhalten, wurden verschiedene
Gruppen von Versuchen ausgeführt, und ihre Ergebnisse wurden in gesonderten Tabellen festgehalten.
Die Summe der Einstufungen der Tiere in einer jeden Gruppe (gesamte Einstufung), dividiert durch die
Anzahl der Tiere ergab den Parameter Einstufung/Tier, der ein umgekehrt proportionaler Ausdruck für die
Verträglichkeit des injizierten Präparats ist. Einstufun-
gen unter 4,0 sind zufriedenstellend, unter 2,0 sind sie gut und unter 1,5 sind sie vorzüglich. Alle in den Tabellen
angegebenen Zahlen sind statistisch beim 1 in 100-Wert
oder noch höher bedeutsam.
In den Versuchen 1 bis 3 wurden 3 Präparate aus einem L-Tetramisolsalz des Standes der Technik,
nämlich L-Tetramisolhydrochlorid, hergestellt und durch Injektion in die ausgewählten Testtiere geprüft.
Da das Auftreten einer Reizung bei den üblicherweise verwendeten Konzentrationen (638% [G/V], ausgedrückt
als freie Base) sogar bei ausgewählten empfindlichen Testtieren so selten ist, daß sie nur bei sehr groß
angelegten Versuchen demonstriert werden kann, wurde die Konzentration des L-Tetramisolhydrochlorids
um 30%, nämlich auf 8,5% (GiV) freie Base erhöht,
um die Empfindlichkeit zu steigern. Diese Lösung A wurde als Vergleich (Stand der Technik) verwendet
Eine Natriumdihydrogencitratmenge (0,072 Mol), entsprechend mehr als dem Doppelten der üblicherweise
als Puffer verwendeten Menge, wurde als Puffer in der Lösung B zugesetzt (als Vergleich gemäß dem Stand Her
Technik). Diese Menge ist groß'- als das Maximum, das
man normalerweise für eine Pufferwirkung verwendet. Schließlich wurde auch noch eine Lösung gemäß der
vorliegenden Erfindung hergestellt indem eine große Menge, nämlich 0,290 Mol, Mononatriumdihydrogencitra*
zugesetzt wurde. Diese 3 Präparate wurden in 24 Tiere injiziert (jeweils mit 2 identischen Injektionsstellen
rechts und links), und zwar entsprechend einem statistischen Schema, wobei die 3 Behandlungen auf
Gruppen von 8 Tieren in Paaren Ober identische rechte
und linke Stellen an einem jeden Tier verteilt waren, so daß 16 Injektionen für jede Behandlung verwendet
wurden. Auf diese Weise wurden Zufallseffekte klein gehalten, indem identische Stellen willkürlich und in
Paaren verwendet wurden. Die Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefaßt
Die Unterschiede zwischen den Einstufung/Tier-Werte waren statistisch beim 1 in 100-Wert bedeutsam.
Bsp. Nr. | Präparat | Einstufung 10 8 |
4 | 2 | 1 | 0 | Anzahl der Tiere |
Zusatz | Gesamte Ein stufung |
Ein stufung/ Tier |
Relative Ein stufung |
1 2 3 |
Lösung A Lösung B Lösung C |
2 2 |
7 3 |
5 3 1 |
0 2 6 |
2 6 10 |
16 16 16 |
54 36 8 |
3,4 2,3 0,5 |
6,8 4,6 1 |
|
Lösung | L-Tetramisolsalz |
A L-Tetramisolhydrochlorid
B L-Tetramisolhydrochlorid
C L-Tetramisolhydrochlorid
8,5% (G/V), bezogen auf freie Base = 0,41JMoI
8,5% (G/V), berechnet als freie Base = 0,415MoI
8,5% (G/V), berechnet als freie Base = 0,415MoI nichts
plus 1,55% (G/V) Mononatriur-
dihydrogencitrat
(= 0,0725 Mol)
plus 6,2% (G/V) Mononatriurr.-
dihydrogencitrat
(= 0,290 Mol)
Beispiele 4bis6
Die Versuche 1 bis 3 wurden mit einer kleineren Gruppe von Rindern (21) wiederholt, wobei ein
ähnliches statistisches Schema verwendet wurde ('4 Behandlungen je Lösung). Zusätzlich zu den obigen
wurden Hämolyseversuche mit den Lösungen A, B und C ausgeführt, um den Zusammenhang mit der
Verträglichkeit der Lösungen zu bestimmen. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
T;ibelle 2
Versuch | I | r.i|l;ll;lt | Λ | I in |
Il | U. | |||
4 | I | ösung | C | ■> |
.^ | I | .ösung | I | |
ί) | i | .ösung | ||
I | (I | Λ η /.ι hi | C ics.imt- | 1 in- | |
Il | 0 | der | cinsiutun^ | sliili | |
I | I | I icic | her | ||
Il | I | 6 | Il | I Il I | 7.4 |
4 | Il | >7 | 4.1 | ||
■j | Il | Il | I | ||
Kine statistische Auswertung der Kesult.ilc der tibereinstimmlen. die bei liiisuchlichcn I
I iibelle I. 2 υ nil 3 eigiib, du 1.1 die I läm<il\s^ 1S ι ei ns lulu η ,ml der Hü sis dieser Se nc gefunden wurden
gen Kesulliile eigüben. die mn den l.insluliingen
Claims (1)
- Patentansprüche:1, Wässeriges Tetramisolpräparat, das zur Injektion für die Bekämpfung der Helminthiasis bei Warmblütern geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß es Tetramisolacetat oder -hydrochlorid entsprechend mindestens 6% (G/V) der Tetramisolbase und zusätzlich 0,1 bis 0,5 Mol eines Natriumsalzes von Zitronen-, Wein- oder Phosphorsäure pro 1 Lösung enthältZ Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH durch Zusatz von Weinsäure, Zitronensäure oder Phosphorsäure auf einen Wert von 2 bis 4 eingestellt worden ist
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---|---|---|---|
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