DE1617540A1 - Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Thyroxinpraeparates - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen ThyroxinpraeparatesInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
Description
Patentanwältin * '' S Köln-Braunsfeld,2
Aachener Straße 431 Postfach 11B Ruf4323oe·
3. Februar 1967
Anmelder: ■ Murray ISRAEL M, D.
265 Locust Lane, East Hills, Roslyn Heights, '"■ New York, '(V;St.A.)
meine Akte: 4-19 .
Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Thyroxinpräparates '
Die iHrfiudung bezieht sich auf die Herstellung -eines../InJizierbaren
pharmazeutischen Thyroxinpräparates,.das .für.parenterale
Heilbehandlungen mit Thyroxin .verwendet werden kann.
Erfindungsgemäß herstellbare Präparate lassen sich für viele
Zwecke der menschlichen-Heilbehandlung und der Heilbehandlung von Tieren einsetzen, und sind insbesondere brauchbar
für die Behandlung von HypercholesterolaHiie- und: verwandten
Störungen des Stoffweohselgleichgewichtes sowie der unter
solchen Umständen auftretenden Hyperveritilation.
Ss ist bekannt, daß man Thyroxin als parenteral anwendbares
therapeutisches Mittel bei der menschlichen Heilbehandlung
. BAD
.... , 109815/1835
nicht über eine längere Zeitspanne einsetzen darf. Tatsächlich
ist es nicht möglich, eine solche pareuterale Anwendung über
längere Zeit durchzuführen, da das Thyroxin, wenn-es als
solches verabreicht wird, das Wärmegleichgewicht des menschlichen Körpers und das vegetative Nervensystem beeinträchtigt.
Bei den meisten Menschen treten, wenn Thyroxin in 'größen Dosen
oder häufig wiederholt in Normaldosen gegeben wird, Herzklopfen,
starke Nervosität und Zittern auf, und man beobachtet eine erhöhte Hitzeproduktion des Körpers. Diese Erscheinungen
treten bei manchen Menschen selbst darin auf, wenn übliche
Dosen relativ wenig häufig gegeben werden. · '
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Machteile
zu beheben und ein injizierbares Thyroxinpräparat zu schaffen, das solche Nebenwirkungen nicht hat. Man erreicht dies mit
dam erfindungsgemäßen Verfahren' zur Herstellung eines injizierbaren
pharmazeutischen Thyroxinpräparates, das auch bei längerer und/oder stärkerer Gabe, wenn Thyroxin an sich
toxisch wirkt, verträglieh ist, und das' dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein wasserlösliches Thyroxinsalz mit einer' mindestens 5-fachen Gewichtsmenge eines Macroanions und einer
mindestens 2O-fachen Gewichtsmenge Calciumgluconat in einem
Lösungs- oder Extraktionsmittel, wie Wasser, bei einem "pH-V/ert von etwa 6 bis 11, vorzugsweise 7 bis 10, koniplexiert.
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■Es wurde gefunden, daß sich Thyroxin in eine für parenterale
Gabe therapeutisch verträgliche Form bringen la'3t, in der es
selbst in großen Dosen gegeben werden oder bei Verabreichung
von üblichen Dosen in sehr häufiger Folge angewendet werden kann, wenn man das Thyroxin in Form eines solchen Präparates
einsetzt, bei dem Thyroxin koraplexgebunden an eine makromolekulare
Substanz fflit einer elektrischen Ladung und zusammen
mit" Caleiumgluconat vorliegt. Das Caleiumgluconat xvirkt in
Verbindung mit den anderen Bestandteilen dahingehend, daß
der Hjrperventilation längere Zeit entgegen gewirkt wird.
Die .beim- erfindungsgeinäSen Verfahren ainsetzbaren makromolekularen
Substanzen sind therapeutisch vei'trägliche elektronegative
Kolloide, die in wäßriger Dispersion vorliegen. Sie weisen ein sehr hohes Molekulargewicht, wenigstens etwa
100 000, auf und werden nachstehend kurz als Makroanionen bezeichnet.
Diese Makroanionen laden sich, wenn sie in Lösung oder Dispersion in einem Lösungs- oder Extraktionsmittel
vorliegen, infolge Ionisation der funktionellen sauren Gruppen, die sie enthalten, elektronegativ auf. Ein/solches
Makroanion ist beispielsweise Heparin, das SuIfamido- und
Sulfat-Gruppen im Molekül· enthält und infolgedessen
dissoziiert. Ein anderes Makroanion ist beispielsweise . Carboxymethylcellulose, und diese Substanz, die sehr große
kolloidal disperglerbare Moleküle darstellt, lädt sich in
109015/1835 .
wäßriger Dispersion elektronegativ auf, weil die Carboxylgruppen
ionisieren. In praktisch gleicher V/eise wirken andere
Makroanionen, die in ihrem Molekül sonstige saure oder potentiell saure Gruppen enthalten, wie beispielsweise
Ifitrit-, Nitro-, SuIfon-, Imino-Gruppen oder freie tertiäre
Phosphat-Gruppen.
Vorzugsweise setzt man als Makroanion beim erfindungsgernaßen
Verfahren eine aus Vitamin B12 und Gelatine gebildete Substanz
mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa JOO 000, ein. Man kann auch eine aus Vitamin B,2 und einem anderen nicht
allergisch wirkenden Protein bestehende Substanz als Makroanion verwenden. Ein solches Makroanion ist zusammengesetzt aus
gereinigtem oder kristallinem Vitamin B12 und einer demgegenüber
größeren Menge an Gelatine oder einem sonstigen nicht
allergisch wirkenden Protein. Man kann solche Makroanionen
dieser Art einsetzen, die aus einem stöchiometrischcn Gemisch äquimolarer Mengen, beispielsweise 15 Gewiohtsteile Gelatine
und 1 Gewichtsteil Vitamin B12, gebildet sind. Da es sich jedoch
bei Vitamin B,o um eine im Vergleich zu Gelatine sehr
aufwendige Substanz handelt und da Gelatine in jeder Hinsicht
uncchädlich ist, setzt man vorzugsweise mit einem Überschuß
an Gelatin über die theoretisch erforderliche Menge gebildete Makroanionen ein und erreicht damit, da 3 auf jeden Fall das
vorhandene Vitamin B1n vollständig genutzt wird. Besonders
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vorteilhaft ist es, Makroanionen einzusetzen, in.denen
Gelatine und Vitamin B12 in einem Gewichtsverhältnis von
20 zu 1 kombiniert vorliegen. .
Der am stärksten aktive Bestandteil des erfindungsgemäß hergestellten
Präparates ist das Thyroxin und dieses wird zweckmäßig
"in einer solchen Menge verwendet, daß die geringste
wirksame Menge je Dosis des erfindungsgemäß·hergestellten
Präparates etwa 0,3 mg Thyroxin beträgt. Bevorzugt liegt die
Sinze-ldosis bei 0,5 mg. Im erfindungsgemäß. hergestellten
Präparat wirkt das Thyroxin nicht toxisch, und zwar.-^unabhängig davon, "wiehoch die vorhandene Menge an Thyroxin ist.
Die Bindungskraft des Makroanions zu dem Thyroxin ist so
stark, daß durch die Komplex-Bildung jede therapeutisch verabreichte
Dosis an Thyroxin erfaßt wird. Die Begrenzung der Thyroxin-Menge beim erfindungsgemäßen Verfahren wird demzufolge nicht durch Thyroxin-Unvertraglichke.it, sondern durch
sonstige Faktoren gesetzt. -
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten. Mengen an
Makroanion und an Thyroxin müssen aufeinander abgestimmt sein;
dabei muß das Makroanion in größerer Menge gegenüber d.em -"
Thyroxin vorliegen,- Es hat sich gezeigt, daß das Makroanion
in nicht weniger als der 5-fäohen Gewichtsmenges bezogen auf
Thyroxin, eingesetzt werden sollte und vorteilhaft in wenig-
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stens 10-facher Menge, besonders zweckmäßig in einem
Konzentrationsverhältnis von 20 z\x 1, bezogen auf Thyroxin,
benutzt warden soll.
Auch die Menge an Calciumgluconat wird beim erfindungsgemäßen
Verfahren auf die Thyroxin-Menge bezogen eingesetzt. Es hat sich gezeigt, daß Gluconat in wenigstens der 20-fachen Menge
zu Thyroxin vorhanden sein sollte und vorteilhaft in der wenigstens 50-fachen i*fenge, insbesondere zweckmäßig in
xvenigstens 100-facher Menge, bezogen auf Thyroxin, eingesetzt werden soll. Umgerechnet in absolute Mengen sollte jede
Dosis wenigstens 20 mg, vorteilhafter wenigstens 50 mg, Calciumgluconat enthalten. Die günstigste Dosis liegt bei
etwa 100 mg; es können jedoch auch höhere Mengen von bei-spielsweise
etwa 1000 mg verabreicht werden. Jedoch -wurde beobachtet, daß mit Mengen von mehr als 100 mg bis zu 1000 mg
offensichtlich keine nennenswerte Steigerung der Wirkung erzielt
werden kann, obwohl andererseits eine solche Mehrgabe
unschädlich ist.
Es ist weiterhin vorteilhaft, die prozentuale Menge an beim
erfindungsgemäßen Verfahren' eingesetzter Flüssigkeit in geeigneter
Welse zu begrenzen. Da ein injizierbares Präparat in der Regel in Einzeldosen verabreicht wird, deren Menge
im Minimum bei 0,1 ml liegt, da geringere Mengen mit
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klinischen Einrichtungen nicht mehr exakt abgemessen werden
können., und im Maximum aus offensichtlichen Gründen nicht
mehr als 5 ml beträgt, die' bevorzugte Einzeldosis in der
Größenordnung von 1 bis 2 ml liegt, und ferner die geringste
Menge an Thyroxin, die mit einer Dosis verabreicht wird,
Oj3 «Us sein soll, ergibt sich bei Berücksichtigung des
maximalen Plüssigkeitsyolumens von 5 ml* dass man beim erfindungsgemäßen
Verfahren das Thyroxinsalz in einer Menge von nicht weniger als etwa 0,06 mg /ml in- dem Lösungs- :oder
Extraktionsmittel vorsieht. Dabei muß dann das Makroanion
mit wenigstens etwa 0,3 mg/mlbeim erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt worden. Nach oben ist die Zusatzmenge an Makroanion
lediglich durch diejenige Konzentration begrenzt, bei der das wäßrige Medium zur Gelbildung neigt. Vorzugsweise verwendet
man daher das Maleroaaion in einer Menge von 1,5 mg je
Dosis. Wenn man als Makroanion eine aus Vitamin B,ρ und
Gelatine zusammengesetzte Substanz verwendet, dann liegt der Minimum-Vitamin B,p-*Anteil bei etwa 0,1 mg, für ein Maximal-,
verhältnis von Thyroxin zu Vitamin B,ο von J zu 1. Jedoch
sind diese extremen Verhältnisse nicht die optimalen. Vielmehr
liegt das bevorzugte Verhältnis von Thyroxin zu Vitamin B12 bei Verwendung eines aus Vitamin B12 und Gelatine zusammengesetzten
Makroanions beim erfindungsgemäßen Verfahren bei 1 zu 1,'und es ist sehr vorteilhaft, wenn eine Einzeldosis
des erfindungsgemäS hergestellten Präparates im wesentlichen
0,5 mg Vitamin B12-Anteil, 0,5 mg des Natriumsalzes von
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Thyroxin, 30 mg an Gelatine-Anteil und 100 mg Calciurnglueanat,
in 1 bis 2 ml einer physiologischen Salzlösung (0,9 ^ige
wäSrige Lösung von Natriumchlorid) enthält. Man bewahrt das
erfindungsgernäß hergestellte Präparat zweckmäßig in solchen
Einzeldosen-Mengen der Flüssigkeit, abgefüllt in versiegelten
Ampullen, auf, so daß für jede einzelne parenterale Applikation eine einzige Ampulle verbraucht wird. Bei der
Verabreichung des c-rf indüngsgemäS heigeste] lten Präparates
.".rann*man zu Beginn der Behandlung zweckmäßig auch mit Teilmengen
einer solchen iirxrmaldosis anfangen und diese steiger^,
bis die NormaldcsiF. erreicht ist. . "
'Als L-'Jsungs- oder1- Extraktionsmittel setzt man beim erfindungsgemäßen
Vt. r fahr cn vorteilhaft eine wäßrige Flüssigkeit,
möglichst eine solche, die wenigstens 50 'Jo Wasser enthalt,
ein. Geeignete Mittel sind beispielsweise V/asser, physiologische
Kochsalzlösung,. Lösungen von Glykolen, buispielsWclse
eine Lösung mit bis zu 50^ Polyäthylenglykol, und verschiedene
athanol-Wasser-Gcmiache. Dei1 pH-Wort kann" beim erfindungsgemäßen
Verfahren -zvnsehen schwach sauer und stark alkalisch
schwanken. Es ist unzweckmäßig, bei einem pH-Wert oberhalb
11 zu arbeiten, da die starke Älkal'initat bei tier injektion
des erf indungsgem" 13 hergestellten' Präparates das K'^rpernewebe
beschädigen "öder auf den Blutstrom, "in den es eingeführt wird,
ungünstig wirken kann. -Ein -pll-Wirrt unterhalb etwa 6 ist IVi. m
-■««. !„,,ω 9 81 B/183 S-
erf ladungsg^r läßeii Verfahren nicht_ zweeknKißlg,». weil: im sauren.
Bereich Ia den Makroanionenventhaiteiies Protein ausgefällt
wird,. ausgenommen:-, für: Phthaloeyanine,, die Mt SuIfoxrnmwe- .
Derivaten stabilisiert- sind* Bevorzugt arbeitet -'-mäsi. beim! erflndungsgerfläßen
Verfahren -in einem pü-Berelail· voiir: feutralwert
υ!«. 1-Q, dabei zweakmäSlg nahes der »nter-en als Jer oberen
Grenze, dieses Bereiehes^ Ein weiterer fort eil des; ©rf iaiduingsgemälen
Verfahrens; besteht iJariii* daß bei new Weptö&iidttxig, eines
aus ¥itaffiln B^2 U^ Gelatine gebildeten Matlcroanlons; pH-Werte
zwischen 6 und 9 trotz der Anwesenheit vou stark aücallseheB·
Thyroxinsal^en in einfacher Weise sufreehterhaltett werden ...
können, ., . . . /
Zunächst wwpä,em lQO aT einer 1 $%Eßn wS%lgen ES
gelatine In der ifelse her^este/Hfcär ä&ß I $,
aur parenteralen B^nufezwjg Bwsfeisiien^en Qaa^ifelt6_ |ft: der e-atspFechenden
Menge. Wasser- idispe/rgie^ri;. mti I» RM&@kia?r bshanieifc
wurde, Dmzw wurden unter Ri&ren 5öjng krisfeailIfie^-
nachdem sielj Äeses iZM ßteat ffeife©a;iii:effly. l
/ 1817548
während der Reaktion bei pH 7 belassen» Das ßeraiseh v/urdo
stark gerührt,, bis sich die Komplexverbindung p-ebildet hatte.
Danach wurde durch Filtration durch ein Seicz-Fiiaer
sterilisiert,, und dann wurde die Flüssigkeit in oernsteinfarbene
Ampullen eingefüllt und diese versiegelt* Die Flüssigkeit
wurde in 1 ml-Dosen parenteral ^erabreleht» Dieses
Präparat konnte über eine lang dauernde Heilbehandlung gegeben
'//erden,,, ohne da:? die geringste toxische iJirkung von
Thyroxin auftratv
IiS wurde gefunden, daß x^iederaolte parenterale Verabreichung
des gernaß dem vorstehenden Beispiel hergestellten Präparates
den Cholesterinspiegel im menschlichen Blut für lange Zeiten niedriger und in engeren Bereichen zu halten veroia^» ohne daß
ein iiückf^li eintritt.
Claims (3)
1. Vorfahren zur Herstellung eines Injizierbaren
pharmazeutischen Thyroxlnpräparates, das auch bei längeren
und 'oder stärkeren Gaben, in denen Thyroxin an sieh toxisch
wirkt, vei'tr'iglich ist, dadurch gekennzeichnet, da? man ein
wasserlösliches Thyroxinsalz mit einer mindestens 5-fachen
Gowiehtsmenxo einer makroanionischen Substanz und einer
mindestens £ü-faehen GeWiishtsiTionge Calciumgluconat, jeweils
uo::w;^ii auf Jas G-3X'?icht an Th^roxin, In einem Lösunis- oder
lixtraktionsrait-tely wie Wasser, bei eineiü pH-V/cr%. von etv;a
6 bis II, vorzugsweise 7 bis IG, koanplaxiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, -da?
man als Makroanion eine aus VItanin B,ρ und Gelatine gebildete
Substanz mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 100 00υ
einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
da3 man das Thyroxinsalz in einer Menge von aiclit
weniger als etwa O, Go mg 'ml; in dem Lösungs- oder Extraktionsmittel vorsieht. -
-^:? BAD
109815/ 1-:Ä3-S,
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OI | Miscellaneous see part 1 |