DE2140099A1 - Isoindole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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Dr. F. Zumstcir» sen. - Dr. ΕΞ. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

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Isoindole und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue und nützliche Isoindole und Verfahren zu deren Herstellung.

Sie betrifft insbesondere 1-(X)-I-(X')-3-(Y)-5-(Z)-6-(Z»)-1Η-Isoindole der allgemeinen Formel

X⁽

worin X Wasserstoff, eine nicht-tertiäre AlJcylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenj eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, X^f ein Wasserstoffatom bedeuten oder X und X' gemeinsam eine Benzyliden-₅ a=Chlorbenzyliden- oder a~Brombenzyliden-Gruppe darstellen, * NQQ¹ oder MHN=CRR¹, worin Q Wasserstoffs eine Alkylgruppe mit 1 bis 6.Kohlenstoffatomens eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CH_?) -T_s i-jorin. η

*% f\ -©ι P f% Q / 1 Q 1 ι

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2 oder 3 und T eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylgruppen Dicht-tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, bedeuten, eine Alkanoylgruppe rait I bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine Phenylalkanoylgruppe mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet, Q¹ Wasserstoff oder eine nicht-tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder Q und Q^f gemeinsam mit dem Stickstoffatom N eine 1-Azacycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringatomen und 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkenylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R* Wasserstoff oder eine nicht-tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und R¹ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom C eine Cycloalkylidengruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, Z und Z¹, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, nicht-tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Hydroxygruppen oder nicht-tertiäre Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Z und Z¹ gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen, und worin, wenn einer der genannten Reste eine Benzylidengruppe, eine a-Chlorbenzyliden, eine oc-Brombenzylidengruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis "10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkenylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylalkanoylgruppe bedeutet, der Benzolring dieser Gruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, nicht-tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atwHien, nicht-tertiäre Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkoxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine nicht™tertiäre Alkylthiogruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen und ß-Dialkylarainoäthoxygruppen, wobei die Alkylgruppe der Dialkyl aiaino-

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gruppe eine nicht-tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Nitro— oder SuIfamoylgruppen substituiert sein kann, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen,

Die Isoindole der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen eine antibakterielle Aktivität, eine antihypertensive und/oder äntiinflammatorisehe Aktivität und stellen nützliche antibakterielle und antihypertensive und/oder äntiinflammatorische Mittel dar.

Die Isoindole der oben angegebenen Formel I, bei denen Y eine Gruppe NQQ¹, wie sie oben angegeben wurde, darstellt und Q nicht eine Alkanoyl-, Benzoyl- oder Phenylalkanoyl-Gruppe bedeutet, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1-(X")-: 1_(X«)_3-(OQ··')_5-(Z)-6-(Z')-lH-Isoindol der Formel II oder ein 1-CX¹ « · jX^IMt-Methylen)-3-(X^fI")-5(Z)-6-(Z· )-lH-isoindol der Formel III

II

oder

X""

III

X"

worin Q¹¹¹ eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, X¹¹' eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, wie sie bezüglich der Formel I definiert wurde, und X"" ein C.nlor- oder Bromatom bedeuten, mit einem Amin, einem Hydrazin oder einem Hydroxylamin der Formel HNQ¹Q" kondensiert. Die Verbindungen der Formel I, worin X und X¹ gemeinsam eine a-Chlor-

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benzyliden- oder a-Brombenzylidengruppe bilden, erhält man, wenn man die Ausgangsverbindungen der Formel III einsetzt» Diese letzteren Ausgangsmaterialien erhält man durch Chlorieren oder Bromieren eines 3-(X^ff'-Methylen)-5-(Z·)~6-(Z)-phthaliraidins der Formel

IV

Die Verbindungen der Formel I,' worin Y eine Gruppe der Formel NQQ¹ bedeutet und Q eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylalkanoylgrup— pe mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Acylchlorid (QCl) oder Acylbromid (QBr) oder mit einem Säureanhydrid (QpO) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel NHN=CRR' darstellt, erhält man nach einem Verfahren, das darin besteht, daß man ein 1-(X)-I-(X¹)-5-(Z)-6-(Z·)-3-HydrazinolH-isoindol der Formel

NHNH₂ ·

mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel O=CRR¹ kondensiert.

In den oben angegebenen Definitionen der Substituents car allgemeinen Formeln bedeutet die nicht-tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek.-Butyl-Gruppe. Nichttertiäre Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind

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Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoy-, Butoxy-, Isobutoxy- oder sek.-Butoxy-Gruppen. Nicht-tertiäre Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen schließen Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio- oder sek.-Butylthio-Gruppen ein.

Wenn X, Q, Q" oder R Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, so können dies z.B. Benzyl-, 1—Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 1-Methyl-l-phenyläthyl-Gruppen . sein.

Wenn Q, Q" oder R Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, so können diese Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- öder Hexyl-Gruppen bedeuten.

Wenn Q oder Q"" Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, so stellt die Alkanoylgruppe beispielsweise eine Formyl—, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pivalyl- oder Caproyl-Gruppe dar.

Wenn Q oder Q"" Phenylalkanoylgruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeuten, so können dies z.B. Phenylacetyl-, ß-Phenylpropionyl- oder ß-Phenylbutyryl-Gruppen sein.

Wenn Q und Q¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom N eine 1-Azacycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen" bilden, kann die 1-Azacycloalkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidi-no-, 4-Methyl-l-piperidinyl- oder l~Hexahydroazepinyl-Gruppe bedeuten»

Wenn R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so kann die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und eine Vinyl-, Allyl=, l-Methyl»I~propenyl~ oder 2-Hexeny!-Gruppe sein.

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Wenn R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringatomen und 3 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, so kann die Cycloalkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl- oder Cycloheptyl-Gruppe sein.

Bedeutet R eine Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, so kann die Cycloalkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und eine 1-Cyclopentenyl-, 3-Cyclohexenyl-, ^Methyl-S-cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenyl-Gruppe sein.

Stellt R eine Phenylalkenylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen dar, so bedeutet sie z.B. eine Styryl-, α-Methylstyryl- oder ß-Methylstyryl-Gruppe.

Bilden R und R¹ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom C eine Cycloalkylidengruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, so kann die Cycloalkylidengruppe geradkettig oder verzweigt sein und eine Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, 4—Methylcyclohexyliden— oder Cycloheptyliden-Gruppe bedeuten«

Als Substituenten des Benzolrings können die Halogenatome Fluoratome, Chloratome, Bromatome oder Jodatome sein, und die Phenylalkoxygruppe kann eine Benzyloxy-, ß-Phenyläthoxy- oder ß-Phenylp.ropoxy-Gruppe sein.

Im folgenden sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung näher erläutert werden.

Die Kondensation von 1-(X")-l~(X')-3-(0Q'··)-5-(Z)-6-(Z')-lH-Isoindol der Formel II mit einem Amin, Hydrazin oder Hydroxylamin der Formel HNQ¹Q" oder einem Säureaddition^salz davon erfolgt mit oder ohne Verdünnungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150 C. Verwendet man ein Verdünnungsmittel, so kann dies irgendein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel sein, wie z.B. Methanol, Äthanol,

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_mml *i _1—

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2—Propanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, N,N-Dimethylformamid oder" Mischungen dieser Lösungsmittel.

Die Chlorierung oder Bromierung der 1~(X«''-Methylen)-5-(Z)~ 6-((Z')-phthalimidine der Formel IV erfolgt unter Verwendung eines Chlorierungs- oder Bromierungsmitteis, vorzugsweise unter Verwendung von Thionylchlorid oder Thionylbromid, wobei man mit oder ohne Verdünnungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C arbeitet. Wird ein Verdünnungsmittel eingesetzt, so kann es irgendein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel sein, wie z.B. Chloroform, Benzol oder Chlorbenzol.

Die Kondensation der 1-(X« " ,X""-Methylen)-3-(X"")-5-(Z)-6-(Z')-lH-isoindole der Formel III mit einem Amin, einen Hydrazin oder einem Hydroxylamin der Formel HNQ¹Q" wird unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C bewerkstelligt. Äther ist das bevorzugte Lösungsmittel, obwohl Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol oder Dioxan oder Mischungen dieser Lösungsmittel eingesetzt werden können.

Die Acylierung der 1-(X)-I-(X')-3-(NHQ^f)-5-(Z)-6-(Z·)-lH-Isoindole der Formel I mit einem Acylchlorid, einem Acylbromid oder einem Säureanhydrid erfolgt unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, wie z.B. Te-' trahydrofuran, Chloroform, Benzol, Dioxan, Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder Mischungen davo-n, und unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C.

Die Kondensation der 1-(X)-I-(X¹)-5-(Z)-6-(Z')-3~hydrazino-1H-Isoindole der Formel V mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel O=CRR' erfolgt mit oder ohne Verdünnungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C. Wird ein Verdünnungsmittel verwendet, kann es irgendein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel sein, wie z.B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Mischungen die-

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ser Lösungsmittel.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Isoindole der Formel I können mit irgendeiner pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für anorganische Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Sulfamidsäure.. Beispiele für organische Säuren sind z.B. Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Chinasäure, Hydrozimtsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsaure oder Pikrinsäure.

Für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zwecke sind die Isoindole der allgemeinen Formel I in freien Basen-Form als auch in der Form ihrer entsprechenden Säureadditionssalze äquivalent. Die Tatsache, daß die protonische Säure pharmazeutisch verträglich ist, bedeutet, daß die in der freien Base inhärent vorhandenen günstigen Eigenschaften nicht durch den Anionen zuzusprechende Nebeneffekte beeinträchtigt werden.

Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz kann z.B. zu Identifizierungs- oder Reinigungszwecken oder zur Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustausch- Verfahr en nützlich sein.

Wenn die Isoindole der Formeln I bis X und deren Säureadditionssalze kristallin sind, werden sie durch Umkristallisation gereinigt und sind durch ihre Schmelzpunkte (F) charakterisiert. Die flüssigen Isoindole der Formeln I bis XI werden durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt und durch ihre Siedepunkte (Kp./mm Hg) charakterisiert, »"»ie Strukturen der Isoindole der Formel I ergeben sich aus dem Syntheseweg und werden durch Infrarot-Spektralanalyse, Kernresonanz— Spektralanalyse und durch die berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalyse repräsentativer Proben bestätigt.

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Wie oben bereits angegeben wurde, besitzen die Isoindole der Formel I eine antibakterielle Wirkung. Diese Aktivität wurde durch Verfahren der Standard-Fleckenplatte und durch Brühenverdünnungs-Testverfahren bestimmt.

Die fiei den Brühenverdünnungs-Untersuchungen verwendeten Organismen waren Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia cbli und Proteus vulgaris. ·

Wie oben bereits angegeben wurde, besitzen die Isoindole der allgemeinen Formel I eine antihypertensive Wirkung, die an nicht-anästhetisierten nierenhypertensxven Ratten unter Verwendung des photoelektrischen Tensometerfußverfahrens von Kersten, Brosene, Ablondi und SubbaRow, Journal of Laboratory

wurde. and Clinical Medicine 3_2_, 1090 (1947) bestimmt/ Es zeigte sich, daß die Isoindole der Formel I, wenn sie nach diesem Verfahren untersucht wurden, in einer Dosierung von 5 bis 50 mg pro kg aktiv sind. . ■ "

Wie oben bereits angegeben,, besitzen die erfindungsgemäßen Isoindole der Formel I eine antiinflaminator!sehe Wirkung. Diese Wirkung wurde nach zwei Testverfahren bestimmt*

Das erste Verfahren ist das Karraghenin - Ödem-Verfahren und ist wesentlichen das von VanArman, Begany, Miller und Pless, Journ. of Pharmacology and Experimental Therapeutics 150, 328 (1965), modifiziert durch Winter, Risley und Nuss, Proceedings of the Society for Experimental Biology-and Medicine 111, 544 (1962).

Das zweite Verfahren ist das Verfahren der durch ein Adjuvans induzierten Arthritis und ist im wesentlichen das Verfahren von Pearson, Journal of Chronic Diseases 16,· 863 (1963) und Glenn und Gray, American Journal of Veterinary Research j26_, 1180, (1965). Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Isuindole der Formel I bei dieser Untersuchung bei Dösen im Bereich von 50 bis 300 mg pro kg wirksam sind. "" "

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Im folgenden wird die Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln II und .IV beschrieben.

Die Alkylierung eines 3-(X")-3-(X')-5-(Z)-6-(Z·)-Phthalimidins der Formel

VI

mit einem (Q¹¹¹KO -(Trialkyloxonium)-salz führt zu einem 1-(X")-1-(X·)-3-(0Q'··)-5-(Z)-6~(Z·)-lH-Isoindol der Formel Das bevorzugte Trialkyloxoniumsalz ist Triäthyloxoniumfluoborat

Die Phthalimidine der Formel VI, worin X" und X· Wasserstoffatome bedeuten, erhält man z.B. durch Reduktion der entsprechenden Phthalimide mit Hilfe von Zink und Essigsäure.

Die Phthalimidine der Formel VI, worin X" eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet, erhält man z.B. aus den entsprechenden 3-(Z·)-4-(Z)-Phenyl-(X")■ ketoximen der Formel

X"

NOH

VII

durch Behandlung mit Kohlenmonoxyd und Wasserstoff unter Druck, wobei man als Katalysator Kobaltoctacarbonyl verwendet. Die Phthalimidine der Formel VI, worin X" eine Benzylgruppe bedeutet, erhält man ebenfalls durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Phthalimidine der Formel VI, worin X" und X¹ gemeinsam eine Benzylidengruppe darstellen.

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Die Phthalimidine der Formel VI, worin X" und X' gemeinsam eine Benzylidengruppe oder eine am Benzolring substituierte Benzylidengruppe bedeuten, sind die durch die Formel IV dargestellten Phthalimidine und werden z.B. durch Kondensieren der entsprechenden Phthaisäureanhydride mit den entsprechenden OC-(X''')-Essigsäuren unter Verwendung von Natriumacetat als Katalysator und Behandeln der entstehenden 3-(X¹·'-Methylen)-5-(Z·)-6-(Z)-phthalide mit Natriumhydroxyd, Chlorwasserstoffsäure und Ammoniak hergestellt.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1 .

Eine Mischung von 17,5 g 3—Äthoxy—IH-isoindol -fluoborat (Formel II: X"=X'=Z=Z^I=H, Q¹^=C₂H₅), 25 ml ß-(Dimethylamine)-äthylamin und MethylendiChlorid wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Woche im Eisschränk stehengelassen, an— schließend unter Kühlen mit 30 ml 50%-iger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft,und eine Mischung des entstehenden Öls mit 300 ml Äther wurde mit ätherischer Chlorwasserstoff sä ure angesäuert. Die zweimalige UmkristalIisation des entstehenden Feststoffs aus Isopropylalkohol ergab.4,5 g. 3-{[2-(Dimethylamine)-äthyl]-amino} -lH-xsoindol-dihydrochlorid, F = 258 bis 26O°C (Zers.) (Formel I: Χ=Χ·ΧΖ=Ζ'=Η, Y=NQQ% )₂, Q'=H>.

Beispiel 2

Die Kondensation von l-Methyl-3-äthoxy-lH-isoindpl (Formel II: X"=CH₃, Χ·=Ζ=Ζ·=Η, Q'"=C₂H₅) mit ß-(Dimethylamino)-äthylamin ergab l-Methyl-3-{[2-(dimethylamino).äthylj-amino}-IH-isoindol (Formel I: X=CH₃, Χ·=Ζ=Ζ·=Η, Y=NQQ¹, Q=CH₂CH₂N(CH₃>₂, Q'=H).

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Beispiel 3

Die Kondensation von l-Äthyl-3-äthoxy-lH-isoindol (Formel II: _Xit_Q»ii_{=c H} X'=Z=Z'=H) mit ß-(Dimethylamine» )-äthylamin ergab l-Äthyl-3-f [2-(dimethylamino)-äthyl]-aminoj- -IH-iroindol (Formel I: X=C₂H₅, X'=Z=Z'=H_$ Y=NQQ¹, Q=CH₂CH₂N(CH₃>₂, Q'=H).

Beispiel 4

Die Kondensation von l-Isopropyl-3-äthoxy-lH-isoindol (Formel II: X"=CH(CH₃)₂, X'=Z=Z'=H, Q¹^=C₃H₅) mit ß-(Dimethylamino)-äthylamin ergab l-Isopropyl-3-£[ 2-dimethylamino)-äthyl]-amino] IH-isoindol (Formel I: X=CH(CH₃)₂, X'=Z=Z'=H, Y=NQQ', )₂, Q'=H).

Beispiel 5

Die Kondensation von l-Butyl-3-äthoxy-lH-isoindol (Formel II: X" = (CH₂)₃CH₃, X'=Z=Z'=H, Q¹^=C₂H₅) n.it ß-(Dimethylamine)-äthylamin ergab l-Butyl-3-|,[2-(dimethylamino )-äthyl]-amino} -lH-isoindol (Formel I: X=(CH₃J₃CH₃, X'=Z=Z'=H, Y=NQQ¹, J₂, Q'=H).

Beispiel 6

Eine Mischung von 14 g l-Phenyl-3-äthoxy~lH-isoindol (Formel II: X"=C₆H₅, X^r=Z=Z«=H, Q'^=C₂H₅), F = 118 bis 120°C und P 20 ml ß-(Dimethylamino)-äthylamin wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Ein Teil (11,5 g) des kristallinen Feststoffs (14,3 g), der sich nach dem Abkühlen der Mischung abschied, wurde in 140 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 23,2 g Cyclohexansulfamidsäure in 90 ml absolutem Äthanol behandelt. Der entstehende Feststoff wurde aus Isopropylalkohol/Äther umkristallisiert und ergab 8,4 g l-Phenyl-3-^[2-(di methylaminoJ-äthylj-aminol-lH-isoindol-tris-tcyclohexansulfamat), F = 152 bis 154°C (Fcrmel I: X=CgH₅, X'=Z=Z'=H, Y=NQQ', Q=CH₂CH₂N(CH₃)₂, Q'=H).

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Beispiel 7

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 6 beschriebenen ergab die Kondensation von 17,3 g 1—Benzyl-3-äthoxy-lH-isoindol (Formel II: X^CH₂C₅H₅, X'=Z=Z'=H, Q' ^=C₃H₅) mit ß-(Dimethylamino)-äthylamin und die Behandlung des entstehenden Harzes, in 300 ml Äthanol, gelöst, mit 30 g Pikrinsäure 16,9 g 1-Benzyl-3-[[2-dimethylamino)-äthyl]-aminoj-lH-isoindol-dipikrat, F= 196 bis 197°C (Formel I: X=CH₂C₅H₅, X'=Z=Z'=H, Y=NQQ¹, )₂, Q'=H).

Die Behandlung von l-Benzyl-3-|[2-(dimethylamine)-äthyl]-amino| —IH-isoindol mit Cyclohexansulfamidsäure ergab 1—Benzyl-3— ί[2-(dimethylamino)-äthyl]-aminoj-lH-i soindo1-tri s-(cyclohexansulf amat), F = 146 bis 148°C.

Beispiel 8

Die Kondensation von 1—(1—Phenyläthyl)—3-äthoxy—lH—isoindol (Formel II: X¹^CH(CH₃)C₅H₅, X'=Z=Z'=H, Q· ^=C₃H₅) mit B-(Dimethylamino)-äthylamin ergab 1-(1-Phenyläthyl)-3-| [2-(dimethylamino)-äthyl]-amino] -lH-isoindol (Formel I: X=CH(CH₃)C₅H₅, X'=Z=Z'=H, Y=NQQ¹, Q=CH₂CH₂N(CH₃)₂, Q'=H).

Beispiel 9

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen ergab die Kondensation von 24,9 g l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol (F = 102 bis 105⁰C) (Formel II: X"+X^CHC₅H₅, Q=C₃H₅, Z=Z*=H) mit 40 ml ß-(Dimethylamino)-äthylamin und die Behandlung des entstehenden Produktes mit Chlorwasserstoffsäure 16,0 g 1—Benzyliden-3— }[ 2-(dimethylamino)—ä thyl]— amino I -lH-isoindol— dihydroChlorid, F= 240 bis 241 C (Formel 1: X+X'=CHC₆H₅, Y=NQQ', Q=CH₂CH₃N(CH₃)₂, Q'=H, Z=Z·=Η).

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Beispiel 10

Al Eine Mischung von 72 g 2—Benzylidenphthalimidin (Formel IV: X·¹^=CgH₅, Z=Z·=Η) und 300 ml Thionylchlorid wurde 2 Tage am Rückfluß erhitzt und dann von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde mit Skellysolve A (82,6 g, F = 122 bis 123°C) digeriert. Ein Teil (35 g) des digerierten Rückstands wurde aus Skellysolve B umkristallisiert, und ein Teil (1 g) des umkristallisierten Materials wurde erneut aus Skellysolve B umkristallisiert, so daß man 0,7 g l-(a-Chlorbenzyliden)-3-chlor-lH-isoindol," F = 126 bis 128°C erhielt (Formel III: X¹¹^=C₅H₅, X""=C1, Z=Z·=Η).

B. Eine Mischung von 32,8 g l~(cc-Chlorbenzyliden)-3-chlor-lH-isoindol, 21,1 g ß-(Dimethylamino)—äthylamin und 350 ml Äther wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Verdampfen des Äthers aus dem Filtrat ergab 40,1 g eines viskosen Öls, und die Lösung dieses Öls in Äther wurde mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die zweimalige Umkristallisation des entstehenden Feststoffs (34,0 g, F= 159 bis 160°C) aus Isopropylalkohol ergab 12,0 g l-(a-Chlorbenzyliden)-3-j[2-(dimethylamine)-äthyl]-amino}-lH-isoindol-dihydrochlorid, F = 272 bis 273°C (Zers.) (Formel I: X+X¹=CC1C₆H₅, Y=MQQ¹, Q=CH₂CH₂N(CH₃)₂, Q=Z=Z·=Η).

Beispiel 11

Ersetzt man in der Stufe A von Beispiel 10 Thionylchlorid durch Thionylbromid und führt man das entstehende l-(a-Brombenzyliden)-3-brom-lH-isoindol durch die Stufe B, so erhält man l-(a-Brombenzyliden)-3-f[2-{dimethylamine)-äthyl]-amino}-IH-isoindoldihydrochlorid (Formel I: X+X¹^CBrC₅H₅, Y=NQQ¹, Q=CH₂CH₂N(QI₃)₂, Q=Z=Z·=Η).

Beispiel 12

Eine Mischung von 20,0 g l~Ben2yliden-3-äthoxy~lH~isoindol und 40 ml Piperidin wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Mischung wurde mit Methanol digeriere und filtriert.

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Die Umkristallisation des Feststoffs (18,3 g, F = 145 bis aus Skellysolve B ergab 16,5 g l-Benzyliden-3-piperidino-lH isonindol, F = 145 bis 147°C (Formel I: X+X^=CHC₆H₅, Y=NQQ¹ , Z=Z'=H).

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 12 beschriebenen wurden unter Ersatz von l-Eenzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol durch die geeigneten 1-(X)-I-(X¹)-3-äthoxy-lH-indole der Formel II, worin Q¹'¹ eine Xthylgruppe und-Z und Z¹ Wasserstoff bedeuten, die folgenden 1-(X)-I-(X¹)-3-piperidino-lH-isoindole der Formel I, worin Y als Gruppe der Formel NQQ¹ eine Piperidinogruppe bedeutet und Z und Z¹ Wasserstoffatome darstellen, hergestellt.

Beispiele 13 bis 23

Beispiel	X + X1	CHC6H4Cl-P	F (°	C)
13	CHC6H4OH-P	174 bis	175
14	CHCC H .CH0-Xn
15	CHC6H4OCH3-P
16	CHC6H2(OCH3)-3,4,5	152 bis	154
17	CHC6H4OCH2C6H5-P
18	CHC6H4SCH3-P	141 bis	142
19	CHC6H4N(CH3)2-p
20	CHC6H4OCH2CH2N(C2H5)2-p
21	CHC6H4NO2-P
22	CHC6H4SO2NH2-P
23	24
Beispiel

Eine Mischung von 22 g l-(a-Chlorbenzyliden)-3-chlor-lH-isoindol, 13,6 g Piperidin und 400 ml Äther wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Die Mischung wurde daraufhin filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation des Rückstands aus Skellysolve A ergab 17,6 g l-(a-Chlor-

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BAD ORIGINAL

_ ₁₆ _ 2H0099

benzyliden)-3-piperidino-lH-isoindol, F = 62 bis 63°C (Formel I: X+X ¹^CClCcH₁- Y=NQQ ' =N (CH₀ )„CH„ , Z=Z·=Η).

Beispiel 25

Eine Mischung von 50 g l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol, 20 g Ammoniumchlorid und 1000 ml Methanol wurde 2,5 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Verdampfen des Methanols und die Umkristallisation des Rückstands zunächst aus Äthanol und schließlich aus Isopropylalkohol ergab 12,0 g 1-Benzyliden-S-amino-lH-isoindol-hydrochlorid, F = 256 bis 257°C (Zers.) (Formel I: X+X^=CHC₆H₅, Y=NQQ¹, Q=Q¹=Z=Z·=H).

Beispiel 26

Die Kondensation von l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol mit Methylammoniumchlorid ergab l-Benzyliden-3-(methylamine)-1Η-isoindol-hydrochlorid (Formel I: X+X^CHC₆H₅, Y=NQQ¹, Q=CH₃, Q«=Z=Z'=H).

Beispiel 27

Die Kondensation von l-Benzyliden-3-äthoxy-^.H-isGindol mit Isopropylammoniumchlorid ergab 1-Benzyliden—3-<isopropylamino )■ . IH-isoindol-hydrochlorid (Formel I: X+X^CHC₆H₅, Y=NQQ·, Q=CH(CHo)₉, Q'=Z=Z'=H).

Beispiel 28

Die Kondensation von l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol mit Pentylammoniumchlorid ergab l-Berizyliden-3-(pentylamino)-lH-isoindol-hydrochlorid (Formel I: X+X^CHC₆H₅, Y=NQQ¹, , Q«=Z=Z'=H).

Beispiel 29

Eine Mischung von 16 g 3-Äthoxy-lH-isoindol und 15 g Ben^ylamin wurde 1 l/2 Stunden auf 130 bis 135°C erhitzt. Das überschüssige Benzylamin wurde dann unter Vakuum abdestilliert. Die Utokristal!isation des kristallinen Rückstands aus Skelly-

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- ■ 2U0099

solve B ergab 11,0 g 3-(Benzylamino)-lH-isoindol, F = 104 bis 105°C (Formel I: X=X'=Z=Z'=H, Y=NQQ', Q=CH₂C₅H₅, Q'=H).

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 29 beschriebenen wurden durch Ersatz des Benzylamins durch ein geeignet substituiertes Benzylamin oder ein Säureadditionssalz davon die folgenden 3-(Y)-lH-isoindole der Formel I hergestellt, worin X, X¹, Z und Z¹ Wasserstoffatome, Y eine Gruppe der Formel NQQ¹, worin Q¹ Wasserstoff darstellt, bedeuten.

Beispiele 30 bis 40

Beispiel	(CH	:2)	3c	Q	:6H5
30	CH2	C6	H4	Cl-p
31	CH2	C6	H4	OH-p
32	CH2	C6	H4	OCH3-P
33	CH2	C6	H2	(OCH3)3-3,4,5
34	CH2	C6	H4	OCH2C6H5-P
35	CH2	G6	H4	SCH3-P
36	CH2	C6	H4	N(CH3)2-p
37	CH2	C6	H4	OCH—CH~N ν C0Hr/^ 2 2 2 5 2
38	CH2	C6	H4	NO2-p
39	CH2'	C6		SO2NH2-P
4O	41	■
Beispiel

Salz F (⁰C)

Hydrochlorid 227 bis 228

Hydrochlorid
Hydrochlorid

Dihydro- 250 bis 252 _cnlorid-hydrat

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 9 beschriebenen wurden 24,9 g l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol und 30 ml ß-(Diathylamino)-äthylamin kondensiert, und die Behandlung des entstehenden Produktes mit Chlorwasserstoffsäure ergab. 18,1 g l-Benzyliden-3-[[2-(diäthylamino)-äthyl]-aminoj-lH-isoindoldihydrochlorid, F = 202 bis 2O4°C (Zers.) (Formel I: X+X'=CHC₆H₅, Y=NQQ', Q=CH₂CH₂N(C₂H₅J₂, Q'=Z=Z'=H).

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_₁₈_ 2U0Q.99

Beispiel 42

Die Acylierung von l-Benzyliden-3-amino-lH-isoindol-hydrochlorid mit einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und Pyr— idin ergab l-Benzyliden-S-acetamido-lH-isoindol (Formel I: H₅, Y=NQQ¹, Q=COCH₃, Ο'=Ζ=Ζ·=Η).

Beispiel 43

Die Acylierung von l-Benzyliden-3-amino-lH-isoindol-hydrochlorid mit einer Mischung aus Isobutyrylchlorid und Pyridin ergab l-Benzyliden-3-(isobutyrylamino)-lH-isoindol (Formel I: X+X^CHCgH₅, Y=NQQ¹, Q=COCH(CH₃J₂, Ο'=Ζ=Ζ·=Η).

Beispiel 44

Die Acylierung von 1-Benzyliden—3-amino-lH-isoindol-hydro-Chlorid mit einer Mischung aus Benzoylbromid und Pyridin ergab l-Benzyliden-3-benzamido-lH-isoindol (Formel I: X+X¹= CHC₅H₅, Y=NQQ¹, Q=COC₆H₅, Q'=Z=Z'=H).

Beispiel 45

Eine Mischung, von 20,2 g 1—Benzyliden—3-amino—IH-isoindolhydrochlorid, 13,6 g p-Chlorbenzoylchlorid, 17,5 g Triäthylamin und 200 ml trockenem Chloroform wurde 7 Stunden bei Raum— temperatur gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2 χ 400 ml Benzol extrahiert. Das Verdampfen des Benzols ergab 27 g eines Feststoffs, F = 174 bis 175°C, der aus Skellysolve C umkristallisiert wurde und 18,0 g 1—Benzyliden—3—(p—chlorbenzamido)—IH-isoindol, F =171 bis 172°C, ergab (Formel I: X+X'=CHC₆H₅, Y=NQQ', Q=COC₆H₄Cl-P, 0·=Ζ=Ζ·=Η).

Durch Ersatz von p-Chlorbenzoylchlorid durch ein geeignet substituiertes Benzoylchlorid oder ß-Phenylpropionylrhlurid in Beispiel 45 erhielt man die folgenden 1-Benzyliden-3-(Y)-lH-isoindole der Formel I, worin X+X¹ eine Benzylidengruppe, Z und Z¹ Wasserstoffatome und Y NQQ¹, wobei Q¹ ein Wasserstoffatom darstellt, bedeuten.

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-ig- 2H0099

Beispiele 46 bis 55

Beispiel
46

47 . COC₆H₄OCH₃-P

48 ■ COCgH₂(OCH₃)₃-3,4,5 49

50 COC₆H₄SCH₃-P

51 COC₆H₄N(CH₃J₂-P

52 COC₆H₄OCH₂CH₂NCC₂H₅)₂-p

53 COC₆H₄NO₂-P %?:

54 COC₆H₄SO₂NH₂-P

55 ' COCH^CH_OC_CH_C

Beispiel 56

Die Kondensation von l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol mit Dimethylammoniumchlorid ergab l-Benzyliden-3-(dimethylamino)-lH-isoindol-hydrochlorid (Formel I: Χ+Χ·=Η, Y=NQQ¹, Q=Q^=CH₃, Z=Z·=Η).

Beispiel 57

Die Kondensation von l-Benzylideh-3-äthoxy-lH-isöindol mit Dibutylammonium ergab l-BenEyliden-3-ίdibutylamino)-lH-isoindol-hydrochlorid (Formel I: X+X'=CHC₆H₅, Y=NQQ¹, Q=Q»= , Z=Z'=H).

Beispiel 58

Eine Mischung aus 24,9 g l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol und 40 ml Pyrrolidin wurde über Nacht am Rückfluß Ärhitrt. Der entstehende Feet stoff wurde mit Äth«r g«ii>a*chen und ·*- gab 19,7 g l-Benzyliden-3-(l-pyrroiidinyl)-lH-isoindol, F = 212 bis" 213°C (Formel I: X+X'=CHC₆H , Y=NQQ', Q+Q'=N(CH J-CH Z=Z»«H).

BAD ORIGINAL

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Beispiel 59

Eine Mischung aus 22,1 g 3-Äthoxy-lH-isoindol, 17,8 g Hydrazin (97 %) und 160 ml absolutem Äthanol wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol und das überschüssige Hydrazin wurden abgestreift, und der Rückstand wurde mit Skellysolve A verrieben. Der entstehende Feststoff (17,5 g, F = 139 bis 141°C) wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 13,0 g 3-Hydr-azino-lH-isoindol, F = 145 bis 146°C (Zers.) (Formel I: X=X«=Z=Z«=H, Y=NQQ', Q=NH₂, Q«=H).

Ersetzt man in Beispiel 59 3-Äthoxy-lH-isoindol durch die geeigneten 1-(X)-I-(X¹)-5-(Z)-6-(Z')-3-Äthoxy-lH-isoindole der Formel III, worin Q^1l' eine Äthylgruppe bedeutet, so erhält man die folgenden 1-(X)-I-(X¹)-5-(Z)-6-(Z^f)-Hydrazino-lH-isoindole der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel NQQ¹ bedeutet, wobei Q eine Aminogruppe und Q' ein Wasserstoffatom bedeuten.

Beispiele 60 bis 69

Beispiel	X	CH3	X«	Z	H	Z1	H
60	(CH2)3CH3	H	H	H
61	C6H5	H	H	H
62	C6H5CH2	H	H	H
63	H	H	H	CH3
64	H	H	Cl	H
65	H	H	HO	H
66	H	H	CH3O	H
67	H	H	CH3°	CH3°
68	H	H	O-CH.	-0
69	H

209808/1 91 1

Beispiel 70

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 59 beschriebenen führte die Kondensation von 24,9 g l-Benzyliden-3-äthoxy-lH-isoindol mit 14,2 g Hydrazin (95 %) zu 18,7 g eines Feststoffs (F = 117 bis 120°C), der nach der Umkristallisation aus Benzol 9,0 g l-Benzyliden-3-hydrazino-lH-isoindol, F = 175 bis 176°C ergab (Formel I: X+X'=CHCgH₅, Y=NQQ*, Q=NH₃, Q'=Z=Z'=H).

Beispiel 71

Die Kondensation von 3-=Ä"thoxy~-lH-isoindol mit Hydroxylaminhydrochlorid ergab S-Hydroxylamino-lH-isoindol-hydrochlorid (Formel I: X=X^f=Z=Z'=H, Y=NQQ', Q=OH, Q'=H).

Die Kondensation von 3-Hydrazino-lH-isoindol mit dem geeigneten Aldehyd der Formel O=CRR¹, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ergab die folgenden 3-(Y)-IH-Isoindole der Formel Ϊ, worin X, X', Z und Z¹ Wasserstoffatome und Y eine Gruppe der Formel NHNf=CRR¹, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, bedeuten. ■ '

! Beispiele 72 bis 89

Beispiel R

72 ! H

⁷³ i.

74 ''■■■' CH(CH₃)P

75 ^CCCH3⁾3

76 C(CH₃)-CHCH₃

77 CH(CH₂)₃CH₂

78 79 80 81 82

209808/19 11

in	H4Br-P	CHCH2	CH2
r* ~6	H4OH-In
!CH2CH=	6%
V
CHiCH3)C
C6
C6

2H0099

Beispiel _j ■_ R

. · 83 - C₆H₄CH₃-P

84 C₆H₂₃₂,

85 C₆H₄SC₂H₅-P

86 . CgH₄NCCH₃)₂-p

87 CgH₄OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂~

88 CgH

89 - CgH

Beispiel 9O

Eine Mischung aus 8,5 g 3-Hydrazino-lB-isoindol und 8,7 g a-Methylzimtaldehyd in 300 ml Äther wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die zweimalige Umkristallisation des entstehenden Feststoffs (18,5 g, F = 215 bis 217°C) aus Methanol ergab 11,0 g 3~[2-(2-Methyl-3-phenylallyliden)-hydrazino]-lH-isöindol-hydrochlorid, F = .220 bis 222°C (Formel I: Χ=Χ·=Ζ=Ζ*=Η, Y=NHN=CRR', R=C(CH₃)= CHCgH₅, R'=H) als das Monohydrat.

Beispiel 91

Eine Mischung aus 15 g 3-Hydrazino-lH-isoindol, 530 ml Aceton und 10 g Schwefelsäure wurde 1 Stunde bei 15°C gerührt. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Xther gewaschen und getrocknet und ergab 19,5 g 3-(2-Isopropylidenhydrazino)-lH-isoindol-sulfat, F = 138 bis 140⁰C (Formel I: Χ«Χ·=Ζ=Ζ'=Η, Y=NHN=CRR¹, R=R^f=CH₃).

Beispiel 92

Die Kondensation von 3—Hydrazine»-IH-isoindol mit Methylisopropy!keton ergab 3-[2-(l,2-Dimethylpropvliden)-hydrazino]-IH-isoindol (Formel Is Χ=Χ'=Ζ=Ζ·=Η, Y=NHN=CRR¹, R R'=CH(CH₃)₂).

209808/1911 BADORIG.NAL

2H0099

Beispiel 93 -

Die Kondensation von 3-Hydrazino-lH-isoindol mit Cyclohexanon ergab 3—(2-Cyclohexylidenhydrazino)-lH-isoindol (Formel I: Χ=Χ·=Ζ=Ζ'=Η, Y=NHN=CRR¹, R+R'=C

Die Kondensation der geeigneten l~(X)-5-(Z)-6-(Z')-3-Hydrazino-IH-isoindole der Formel X, worin X¹ Wasserstoffatome bedeuten, mit Aceton ergab die folgenden 1-(Χ)-3-(Υ)-*5-(Ζ)-6-(Ζ· )-1Η-isoindole der Formel I, worin X' Wasserstoff und Y eine Gruppe der Formel NHN=CRR' bedeuten, wobei R und R' Methylgruppen darstellen.

Beispiele 94 bis 103

Beispiel	X	CH3	Z	0-CH2O	Z1
94	(CH2)3CH3	H		H
95	C6H5	H	H
96	C6H5CH2	H	H
97	H	H	H
98	H	CH3	H
99	H	H	Cl
100	H	H	HO
101	H	H	CH3O
102	H	CH3O	CH3O
103	104
Beispiel

Eine Mischung aus 16 g l-Benzyl-3-äthoxy-lH-isoindol und 20 ml ß-(Diäthylamino)-äthylamin wurde 2 Stunden auf 8O⁰C erhitzt und dann im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befrciit. Die Behandlung eines Teils (19,2 g) des entstehenden rohen Öls (21,2 g) mit Cyclohexansulfamidsäure (n/2 in Isopropylalkohol, 260 ml) und die ümkristallisation des entstehenden Feststoffs

--,..-,>■- -ν- 209808/1911

aus Isopropylalkohol ergab 9,5 g l-Benzyl-3-^[2-(diäthylamino)-äthylj-aminol-lH-isoindol-bis-icyclohexansulfamat), F = 159 bis 16O°C (Formel I: X=CH₃C₆H₅, X'=Z=Z'=H, Y=NQQ¹,

)₂, Q'=H).

Beispiel 105

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 81 beschriebenen ergab die Kondensation von 14,7 g 3~Hydrazino-lH-isoindol mit 13,8 g trans-Zimtaldehyd und die Behandlung des entstehenden Produkts mit Chlorwasserstoff 16,0 g 3-[2-(3-Phenylallyliden)-hydrazino] IH-isoindol-hydrochlorid, F = 212 bis 214°C (Zers.) (Formel I: Χ=Χ·=Ζ=Ζ·=Η, Y=NHN=CRR', R=CH=CHC₆H₅, R'=H).

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Claims (10)

1. Patentansprüche ) 1-(X)-I-(X')-3-(Y)-5-(Z)-6-(Z»)-lH-Isoindole der Formel

   worin X Wasserstoff, eine nicht-tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, X· Wasserstoff bedeuten oder X und X' gemeinsam eine Bensyliden-, a-Chlorbenzyliden- oder a-Brombenzyliden-Gruppe bilden_t Y -eine Gruppe der Formel NQQ' oder.NHN=CRR* darstellt, wdrin Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel (CHp)-T, worin η 2 oder 3 und T eine Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe der Dialkylaminogruppe eine nicht-tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, eine A^kanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine Phenylalkanoylgruppe mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, Q¹ Wasserstoff oder eine nicht-tertiäre Alkylgruppe _;mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder Q und Q¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom N eine !«Agaeycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Älkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 7 Ringatomen und 3 bis 10·Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine j?henylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkenylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und R» Wasserstoff oder eine nichttertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R¹ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom C

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   eine Cycloalkylidengruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, Z und Z¹, die gleichartig . · · oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, nicht-tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Hydroxygruppen oder nicht-tertiäre Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,oder Z und Z¹ gemeinsam die Methylendioxygruppe bilden, wobei bei den Benzylidengruppen, a-Chlorbenzylidengruppen, a-Brombenzylidengruppen, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen mit 7 bis Kohlenstoffatomen, Phenylalkenylgruppen mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppen oder Phenylalkanoylgruppen, deren Benzolring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, " Hydroxygruppen, nicht-tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, nicht-tertiäre Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkoxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine nicht—tertiäre Alkylthio» gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen und ß-Dialkylaminoäthoxygruppen, wobei die Alkylgruppe der Dialkylaminogruppe eine nicht—tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Nitrogruppen oder SuIfamoylgruppen substituiert sein kann, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. ) 3-j [2-(Dimethylamino)-äthyl3-amino}-lH-isoindol ·
3. 3.) l-Benzyliden-3-amino-lH-isoindol. " -
4. 4·) 3-(Benzylamino>-lH-isoindol.
5. 5.) 3-(2-Isopropylidenhydrazino)-lH-isoindol.
6. 6.) 3-[2-(2-Methyl-3-phenylallyliden)-hydrazino]-lH-isoindol.
7. 7.) 3-[2-C3-Phenylallyliden)-hydrazino]-lH-isoindol.
8. 8.) Verfahren zur Herstellung der Isoindole gemäß Anspruch 1, worin Y eine Gruppe der Formel NQQ¹ bedeutet, worin Q und Q· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, da-

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   durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   IL-

   < t t

   oder der Formel

   χ« · ι I

   X"¹¹

   III

   χ ii«.

   worin Z, Z* und X' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, X" die für X in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, Q^IM eine Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Gruppe, X'·' eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe und X"" ein. Chlor- oder Bromatom bedeuten, mit einem Amin, einem Hydrazin oder einem Hydroxylamin der Formel HNQ'Q"j worin Q'und Q" die in Anspruch 1 für Q und Q¹ angegebenen Bedeutungen aufweisen, kondensiert, wobei X und X¹ zusammen eine a-Chlorbenzyliden- oder a-Brombenzyiiden-Gruppe bilden, wenn die Ausgangsverbindung die Formel III aufweist, und man gewünschtenfalls eine Verbindung, worin Q Wasserstoffatome bedeutet, mit einem geeigneten Acylchlorid. oder Acylbromid oder einem Säureanhydrid acyliert, so daß man eine Verbindung erhalt, worin Q eine Alkanoyl-, Benzoyl— oder Phenylalkanoyl-Gruppe bedeutet, und man gewünschtenfalls die erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.
9. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III durch Chlorieren oder Bromieren eines 3-(X«·'-Methylen)-5-(Z¹)-6-(Z)-phthalimidins der Formel

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   CH-X" ·

   II Jh ^iv

   worin Z und Z¹ die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹¹¹ eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, bedeutet, erhält. »"_"_..
10. 10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,

    worin Y eine Gruppeder Formel NHN=CRR¹ bedeutet, dadurch Ψ gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

    worin Z, Z¹, X und X¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel O=CRR¹, worin R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert und gewünschtenfalls die erhaltene freie Base ih ein Säureadditionssalz überführt.

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