DE1470422A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Benzodiazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Benzodiazepinen

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DE1470422A1
DE1470422A1 DE19641470422 DE1470422A DE1470422A1 DE 1470422 A1 DE1470422 A1 DE 1470422A1 DE 19641470422 DE19641470422 DE 19641470422 DE 1470422 A DE1470422 A DE 1470422A DE 1470422 A1 DE1470422 A1 DE 1470422A1
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benzodiazepines
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DE19641470422
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Wuest Heinz Moritz
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Warner Lambert Co LLC
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Warner Lambert Pharmaceutical Co
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    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

Warner-Lambert Pharmaceutical Comp. Morris Plains. N.J./USA
21 FR 1*4
T470422
Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Benzodlazepinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1,4-Benzodiazepinen öler Formel
in der R1 eine Cyoloalkylmethylgruppe, wie Cyclopropylmethyl, Qyclobutylsethyl oder Cyolopentylaethyl und R2 Wasserstoff, Ifledrlgalkyl, Niedrlgalkoxy oder Halogen, wie Chlor oder Bro» bedeuten.
Die neuen, erfindungegeaäö hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften als Beruhigungsmittel und wirken beispielsweise ohne unerwünschte Nebenwirkungen, wie x.B. Hypnose,gegen Angstzusttnde sowie sedativ. Diese Verbindungen können allein oder wahlweise zusammen mit anderen aktiven Bestandteilen cit festen oder flüssigen inerten pharaaxeutisehenUrägersubstanzen in Dosierungsfornen, wie Tabletten, Kapseln, Elexieren, Suspensionen oder parenteral
SO 9846/1139 BADORlGtNAL
U70A22
▼erabreichbaren Mitteln gebracht werden· Beiopielswcise werden sie gewöhnlich Patienten, die an Hypererapfindliohkeit leiden, als Atarafctifcum verabreicht. Darüberhinaus stellen sie nützliche Zwischenprodukte Zixc Herstellung anderer substituierter benzodiazepine dar.
Brfindungegeiiiäß werden die oben beachriebenen neuen Verbindungen durch direktes AJ-JCylieren von Verbindungen der Formel 1J* >^
hergestellt,
in der Rg die obige Bedeutung besitzt, wobei als geeignete Alkylierungsmittel beispielsweise Cyclopropylnethylbroald, Oyclopropyl-ß-naphthalineulfonat und Cyclopropyltosylat genarint seien. Die Alkylierung lässt sich am besten bei alkalischem pH-Wert durchführen, wobei nan vorzugsweise das gewünschte 1,4-Benzodiazepin, wie z.B. 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-on In einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Base, wie Natriuohydrid, behandelt und nach Zugabe des AlkylierungBBitteis die Gesantmischung etwa ein bis vier Stunden läng am Rückfluß kocht. Das Reaktionsprodukt kann durch herkömmliche Üxtraktioneverfahren in einfacher Weise'aus der ^eaktionamischung extrahiert werden. ßeaLgnete inerte Lösungsmittel für die obige Reaktion sind beispielsweise
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3 " U70A22
Diaethylforaaaid und Toluol.
Alkylierungeaittel und 1,4-Benzodiaeepin werden noroalerweise in äqulaolaren Verhältnis umgesetzt.
Unter Ziamerteaperatur soll Im folgenden eine Temperatur Ton 20 - 25°C verstanden werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Hereteilung Ton 1-Oyclopropylmethyl-5-Phenyl-7-ohlor-1H-1.4-bengodiazepin-2(3H)on
Beispiel 1
A· Durch AltarXieren ait Oyolopropylmethylbroaid Sa einer LOeuag τοη 5,63 g (0,020 Mol) 7-0hlor-5-phsnyl-3H-1,4-beneodia»epin-2-on in 70 al Toluol und 70 al Dinethylforaaaid werden 1,2 g (0,027 Mol) einer 53,2 ^igen Dispersion tob latriuahydrid in Mineralöl cugegeben. Die entstehende Lösung wird swsi Stundsn lang bei Zimmertemperatur gerührt und aneohlieBend wit 3,0g (0,022 Mol) Gyclopropylmethylbroaid, hergeetsl.lt geaäfi J.8.Meek und J.W.Rowe, J.Aa.Ohea.Soo. 77, Seite 6(76 (1955)· Tsrsetst. Die entstehende Mlsohung wird Tier Stunden lang aa RUckfluB gekocht, filtriert und dann dreiaal alt 5 jCiger Salss&ure extrahiert. Der Extrakt wird ait Xther gewaschen, nit 10biger Hatror.lauge alkälisoh gsaaeht und dreiaal ait Xther extrahiert. Die vereinten XtherlSsungen
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-4- 1470*22
«erden getrocknet und eingedampft. Dae zurückbleibende orangfarbene Ol liefert beim Kristallisieren aue 2 al Äthanol i-Cyelopropylmethyl-S-phenyl^-ohlor-IH-i,4-benzodiazepin-2(3H)on vom Schmelzpunkt 144-1450O.
Beispiel 2
B. Duron Alkylieren mit Oyolopropylmethyl-Q-naphthalin eulfonat
Zu einer Lösung von 5,3 g (0,019 Mol) 7-Ohlor-5-phenyl-3H-T,4-benzodiazepin-2-on in 65 ml Toluol und 65 oil Dimethylformamid werden 1,2 g (0,027 Mol) einer 522£igen Diapereion. Ton Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Die entstehende !lösung wird 2 1/2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 5,4 g (0,021 Hol) Cyolopropylmethyl-ß-naphthalinsulfonat, hergestellt gemäß R.A.Sheen etc., J.Am.Chea.Soc. 83, 3.4847 (1961), versetzt. Die entstehende lösung wird erwäret, eine Stunde lang as Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Has 711trat wird eingeengt, wobei ein glasiger Rücketand rerblelbt, der bei Aufnahme in Xther spontan auskrlstalllsiert und dabei i-0yolopropylmethyl-5~phenyl-7-ohlor-iH-1,4-ben*odiazepin-2(3H)on vom Schmelzpunkt 145°~145°C liefert, das nach Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 145°-145,5°C besitet.
Die obige Beschreibung dient lediglich zur Erläuterung der Erfindung, wobei für den Fachmann viele Änderungen im Rahmen der Erfindung möglich sind.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    H70422
    1· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    In der R1 Cycloalkylmethyl und R2 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalfcyl oder Hledrigalkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daee man eine Verbindung der Formel
    mit einem Oycloalkylmethylierungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallhydride umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ale Oyoloalkylmethylierungetnittel Gyclopropylmethj Jbromid, Oyclopropylmethyi-JS-naphthalinsulfonat oder Cyolopropyltosylat verwendet.
    -6-
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    U70422
    3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ale Alkaliraetallhydrld Hatriuahydrld verwendet·
    4· Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, dass man das Alkylierungemittel and die al· Auegangematerial benuteten 1,4~&en2odiazepinverbindungen vorzugsweise in äquinolarera Verhältnis umeetst.
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DE19641470422 1963-03-05 1964-02-24 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Benzodiazepinen Pending DE1470422A1 (de)

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US262846A US3192200A (en) 1963-03-05 1963-03-05 1-cycloalkyl methyl derivatives of 1, 4-benzodiazepine
US410790A US3326757A (en) 1963-03-05 1964-11-12 Compositions and method for producing skeletal muscle relaxation

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BE (1) BE644705A (de)
BR (1) BR6457243D0 (de)
CH (1) CH427830A (de)
DE (1) DE1470422A1 (de)
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US8911676B2 (en) 2010-10-21 2014-12-16 Guy L. McClung, III Treatment systems for fluids
US8778264B2 (en) 2010-10-28 2014-07-15 Guy L. McClung, III Fluid treatment systems

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GB1029741A (en) 1966-05-18
BE644705A (de) 1964-09-04
BR6457243D0 (pt) 1973-07-17
CH427830A (de) 1967-01-15
FR3452M (fr) 1965-07-26
SE309779B (de) 1969-04-08
US3326757A (en) 1967-06-20

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