DE2157309A1 - l^-Diliydro-S-aryl-M-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-IHG. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

/ADNCHEN HAMBURG

TELEFON: 55547ί TEtEGRAMME: ΚΑΡ.ΡΛΤΕΝΤ

8000 MÖNCHEN 15,

NUSSBAUMSTRaSSEIO

18. November 1971

W. '1078*1/71 7/RS

A» H. Robins Company, Incorporated Ei chmo nd, Vi rg ini a (V. S t. A.)

5-arylr-l 14~b'enzodiaiiepih-2---one und Verfahren zu deren Herstellung

Hie Erfindung bezieht sich auf noue 1, ^-Dihydro··^-- aryl-l,4~benzodiäzepin-2~one und betrifft insbesondere

zodlazepin-2~one ssowie deren Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. ··,

Die neuen 1,3~Mhydro~l~/""3~(p~Il «benzoyl)propyl7-5-aryl"l,4-benzodiazepin-2-one haben die allgemeine Formel

209822/1062

(D

in der

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl ist,

R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und

ρ
R Wasserstoff, Fluor-, Chlor oder Brom· darstellt.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten 1,3~Dihydro~5-aryl-1,4~benzodiazepin-2-one.

Der der Erfindung zugrundeliegende neue Gedanke be-

2
steht in der Einführung des p-R -Benzoylpropylrestes in die 1-Stellung des l,3-Dihydro~5-aryl-l,4-benzodiazepih-2-on-Kerns, um neue Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, die stark wirkende krampflösende Eigenschaften (anticonvxilsanteEigenschaften) besitzen. Die Verbindungen sind besonders wirksam hinsichtlich der Blockierung von konvulsiven Anfällen, die bei Laboratoriumstieren durch Elektroschock und Cardiaca (Metrazol) herbeigeführt 3ind. Die Verbindungen besitzen auch gev/isse beruhigende und sedative Eigenschaften.

209822/1062

4&Λ BAD ORIGINAL

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung durch Einverleibung in pharmazeutische Standard-Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Injektionszubereitungen, die o,l bis 5oo mg/kg enthalten·, formuliert werden, wobei die genaue Dosierung mit dem Gewicht und dem Alter des zu behandelnden Lebewesens und der Strenge der Bedingungen variiert. Als pharmazeutische Excipiens oder Bindemittel können G-elatine. Lactose, Magnesiumcarbonat und Fatriumearboxymethy!cellulose Anwendung finden.

Die neuen Verbindungen gemäß der J¹ ärmel I bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen Säuren und starken organischen Säuren, und derartige Salze liegen im Rahmen der Erfindung. Die Salze werden durch Anwendung anorganischer Säuren, wie Salzsäure,Bromwasserstoff säure und Schwefelsäure, und mit starken organischen Säuren, wie Yfeinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure, gebildet.. Die Salze werden 'durch in'der Technik an sich bekannte Verfahren hergestellt.

Es ist demgemäß. Zweck der Erfindung, neue und brauchbare l,3-Dihydro-l-/~3-(p-R -benzoyl)propyl7-5-ary1-1,4-benzodiazepin-2-one,. Zusammensetzungen davon und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zu schaffen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man in geeigneterWeise substituierte l,3-Dihydro-5-aryl-l,4-benzoäia2epin-2-one mit 2-(p~. E. -Phenyl)-2-(3-halogenpropyl)-l,3-dioxolanen umsetzt und die so erhaltenen l,3~Dihydro-lV^(p-R²-phenyl)-l, 3-dioxolan-2~;ylpropyl7-5·-aryl~l, 4~bon:oOöiasepin-2~one milden sauren Bedingungen untervri.rf t, um do.s freie Keton zu rugenerioren.

20 9 822/1062
BAD ORIGINAL

Andere Zwecke der Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich..

Herstellungsverfahren

Die Herstellung der neuen l,3-Dihydro-l-/~;5-(p-R benzoyl)propyl7-5-aryl-l,4-benzodiazepin-2-one (I) kann im einzelnen dadurch bewerkstelligt werden, daß man die geeigneten substituierten l,3-Dihydro-5--ary1-1,4-benzo— diazepin-2-one (II) mit p-R -Benzoylpropy!halogeniden (III) mischt und umsetzt. Die Reaktionsfolge wird durch das nachfolgende Schema veranschaulicht:

CH₂ CHg CH₃-C-^ λ- R

+ R

CCHj₂ CHa CJfeX

(III)

12
wobei R, R ■ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid, ist.

Die Umsetzung des an dem Amidstickstoff des 1,4-Benzodiazepin-2-on (II) vorhandenen aktiven Y/asserstoffs wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid ausgeführt, und das so gebildete Alkalisalz der Verbindung (II) wird mit dem p-R-Benzoylpropy!halogenid (ill) umgesetzt, das vorzugsweise in Form seines

209822/1062

Ketals, d.h. als 2-(p~R²-Phenyl)-2-(3~halogenpropyl)-l,3-· dioxolan zur Erzielung maximaler Ausbeuten und minimaler Bildung von unerwünschten Nebenprodukten angewendet wird.

Eine allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung der.

Cp-R -benzoyl)propyl7-5-aryl-l,4-benzo~

diazepin-2-one ist wie folgt:

Eine gerührte Lösung von l,3-Dihydro-5-aryl-l,4~ benzodiazepin-2-on in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, wird mit einer äquivalenten Menge eines Alkalihydrids in Mineralöl oder eines Alkaliamids behandelt und die gerührte Mischung wird auf eine Temperatur von etwa 60 bis ilo°C erhitzt, bis die Entwicklung des gasförmigen Nebenprodukts aufhört. Eine äquivalente Menge von 2-(p-R -Phenyl)-2-(3-halog.enpropyl)-l,3-dioxolan wird dann zugegeben und die Reaktionsmischung wird während einer weiteren Zeitdauer von etwa 8-Stunden bis zu etwa 24 Stunden in dem obengenannten Temperaturbereich gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und' das Produkt wird aus der.wäßrigen Lösung unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Chloroform, extrahiert. Das 1,3-Dihydro-l-_</"2-(p-R²-phenyl)-l,3-dioxolan-2-ylpropyl7-5-aryl~l,4-behzodiazepin-2-on wird in verdünnter Mineralsäure bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer gerührt, die ausreicht, um das freie Keton zu regenerieren. Das · l,3-Dihydro-l-/~"3-(p-R -benzoyl)propyl7-5-aryl~l,4-benzodiazepin-2-on-Produkt wird isoliert und in geeigneter Weise, wie z.B. durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, Destillation oder Chromatographie, gereinigt.

Die l,3-Dihydro-5-aryl-l,4-benzodiazepin-2-one (II), die als Auagangsmaterialien verwendet werden, sind be-

209822/1062

kannt und können leicht nach Verfahren hergestellt werden, die in der US-Patentschrift 3 136 815 "beschrieben sind,

Beispiel 1

7-Chlor--l_>3-dihydro-l-_</*"3-(p-fluorr-benzoyl)propyl/-5--phenyl-l,4-benzodiazepin-2-on

Eine Suspension von 1,8 g (o,o4 Mol) eines 54$igen Natriumhydrids in Mineralöl in 2oo ml Dimethylformamid .wurde mit Io g (o,o37 Mol) T-Chlor-l^-dihydro-S-phenyll,4-benzodiazepin-2~on behandelt und die Temperatur wurde auf loo°C erhöht. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde die gerührte Mischung mit 9,2 g 2-(pfluor-phenyl)-2-(3-chlorpropyl)~l,3-dioxolan behandelt und bei loo°0 während 24 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in einer Mischung von 3n-Salzsäure und.Benzol gelöst und über Facht bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden basisch gemacht, die Benzolschicht abgetrennt und nach Trocknen über Magnesiumsulfat zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde auf einer Säule aus Magnesiumsilicat unter Anwendung eines Benzol-Aceton-G-emisches zum Eluieren chroinato graphiert. Es wurden aus der Säule 9»5 g (6o$) eines glasartigen Feststoffs erhalten. Eine Probe davon wurde aur Analyse molekulardestilliert.

Analyse! berechnet für O₂CH₂₀IT₂O₂ClI¹ C 69,o4;H 4,63;N 6,44 gefunden C 69,o5;H 4,69;N" 6.24

209822/1062

Beispiel 2

7-Chlor-l, 3-dihydr0-1-/5-(p~fluor-benzoyl) propyl7-5-( ofluorphenyl)-l,4- benzodiazepin-2-on

Eine gerührte Mischung von 1,6 g eines 54$igen Natriumhydrids in Mineralöl (das Mineralöl wurde mit Petroläther entfernt) und 9,ο g (o, o3 Mol) 5-Chlor~l,3-dihydro-5-(o~fluorphenyl)-l,4-benzodiazepin-2~on in-2oo ml Dimethylformamid wurde auf loo°G erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Zu der gerührten Mischung wurden danach 7,2 g (o,o3 Mol) 2--(p~Fluorphenyl)-2-(3-chlorprqpyl)-l,3-dioxolan zugesetzt und die Erhitzung wurde bei loo°G während 6 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit dem Zweifachen ihres Wasservolumens verdünnt und das organische Material wurde aufeinanderfolgend viermal mit Mengen von jeweils 2oo ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit 2oo ml 3n-Salzsäure gemischt und die heterogene Mischung über Uacht bei Raumtemperatur gerührt.. Die heterogene Mischung wurde unter Verwendung einer verdünnten Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, die Schichten abgetrennt und die Benzolschicht nach Trocknen über Magnesiumsulfat zu einem · Öl konzentriert. Das Öl wurde auf einer Säule aus Magnesiums ilicat unter Anwendung eines Benzol-Aceton-G-emisches zum Eluieren des Produktes Chromatograph!ert. Das Produkt wurde wiederholt aus Isopropanol umkristallisiert und ergab ein reines Material mit einem Schmelzpunkt von 149

bis 159 O.	für 025H19N2°2F2G1:	C	66,	3o:	H	4,	23;	N 6,	18
Analyse:	*	0	65,	76;	H	4,	24;	I\T 5,	95
Berechnet
gefunden

209822/10 6 2

Beispiel 3

Wenn bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzodiazepin-2-on durch gleiche molare Mengen von

7-Fluor-l,3-dihydro-5~phenyl-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-l,4~benzodiazepin-2-on, 7-Ghlor-l, 3~dihydro-5-(ö-chloi'phenyl)-l, 4-benzodiazepin-

2-on,
7-Ghlor-l,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-1,4-benzodiaze pin-2-on,

7-Nitro-l,3~dihydro-5-phenyl-l,4-benzodiazepin-2-ön und 7-Trifluormethyl—1,3-dihydro-5-phenyl-l,4vbenzodiazepin~ 2-on

ersetzt wurde, v/urden die folgenden Verbindungen erhalten:

7-Fluor-l,3-dihydro-l-/~3-(p-fluor-benzoyl)propyl7-5-

phenyl-1,4~benzodiazepin-2-on,
7-Br om-1,3~dihydr o-l~/~3~ (p-fluor-b enzoy 1) pr opy l/⁷·^ 5-

phenyl-1,4~benzodiazepin-2-on,
7-Ohlor-l,3-dihydro-l-/~3~(p-fluor^-benzoyl)propyl7~5-(o-

chlorphenyl)-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Ohlor-l,3-dihydro-l~^~3-(p-fluorbenzoyl)propyl7~5-(o~

bromphenyl)-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-liitro-l,3-dihyäro-l-/~3-(p-fluorbenzo3^rl)propyl7-5-

phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on und 7-TrifluorEiethyl-l,3-dihydro-l-^~3-(p-fluorbenzoyl)propyl7-5-phenyl-l,4-benzodiazepin-2~on.

209822/1062

Claims (4)

1. Patentansprüche

   Γ 1), 1,3-Dihydro-5-aryl-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel

   (D

   in der

   R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro "oder Trifluor-

   methyl ist, -·■ ■· = · .·..·;.

   R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und

   2 "■ ι

   R Wasserjstoff, lluor, Chlor oder Brom darstellt, sowie

   deren pharmazeutisch annehmbare SSureadditionssalze,
2. 2.
3. 3.

   ö-fluorph

   ■Ohlor-1,3-dihydro-l-^3-(p-fluorbenzoyl)propy1/-5-onyl)-l,4-benzodiazepin-2-on.

   209822/1062

   - Io -
4. 4. Verfahren zur Herstellung von 1,^-Dihydro-5-aryl-l,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel

   in der

   R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluor-

   methyl ist,
   R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und

   Έ. Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte l,3~Dihydro-5-aryl-l,4-benzodiazepin-2--one mit 2-Cp-R' Phenyl)-2-(3-halogenpropyl)-l,3-dioxolanen umsetzt und die so erhaltenen l,3~Dihydro-l~^""2-(p-R -phenyl)-1,3-dioxolan-2-ylpro'pyl7-5-aryl~l,4-tienzodiazepin-2-one unter milden sauren Bedingungen in das freie Keton umwandelt.

   209822/1062