DE1931130A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung heterocyclischer VerbindungenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
1931
Sandoz AG. Case 10-2933
Basel ' ...
Patentanwälte
Dr, W. Schalk, Dipl.-tng. P. Wirth
Dipl.-Ina· G. Danncnberg -
Dr. V. Sck-ni-d-Kowerrik
Dr. P. WeinhoU, Dr. D. Gude!
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sfr. 39
Verfahren zur Herstellung heterocycliseher Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Salze von neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, sowie ein Verfahren zu ihrer
Herstellung, wie auch pharmazeutische Zubereitungen davon. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein oder mehrere
asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als
Racemate, als Gemische ihrer Racemate oder in Form Ihrer optischen
Antipoden auftreten. Die Erfindung umfasst die Verbindungen der allgemeinen Formel I in allen stereoisomeren Formen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Salzen
der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin R obige Bedeutung besitzt, durch Behandeln mit starken Säuren oder Halogeniden starker Säuren Wasser abspaltet.
Zur Wasserabspaltung werden als starke Säuren vorzugsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
oder organische Säuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure,
als Säurehalogenide starker Säuren vorzugsweise Thionylchlorid oder Methansulfochlorid verwendet. Die Wasserabspaltung
wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion werden die so gewonnenen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich
bekannte V/eise isoliert und gereinigt.
Die Verbindungen dör al]...i:Jih-_uisn Fvrüi^l I airiü in "oz~r.\ inrer
Salso stabil. Liegen ;5e i^i^cveu a.i.3 frei* 5/n .".-»■>
-^r, ;. · *·{■
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- ■ * - 2 - . 10-2933
folgt1 eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung in
die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R obige Bedeutung besitzt. -Daher werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in Form ihrer Salze isoliert.
Optisch aktive Antipoden werden vorzugsweise so hergestellt, dass man zur Wasserabspaltung optisch aktive Verbindungen
der allgemeinen Formel II einsetzt] sollen racemische Verbindungen hergestellt werden, so wird zweckmässigerweise von
racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zumeist gut kristallisierte Substanzen. Als salzbildende Säuren
sollen z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure
oder Benzolsulfonsäure genannt werden.
Andere Salze, als die bei der Wasserabspaltung erhaltenen, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden,
z.B. durch doppelte Umsetzung von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit vorzugsweise Metallsalzen, deren Kation
mit dem Anion der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I eine schwerlösliche Verbindung bilden, oder mit
Hilfe von Ionenaustauschern.
Nach diesem Verfahren können gegebenenfalls auch Salze von optisch aktiven Säuren mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt werden. Diese so erhaltenen Diastereoisomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch
fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.
Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugs
weise aus 1 bis-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen■■■?<■'
wertvolle pharriiakol og3£>nhe Eigenschaften und sollen naher ; .:-.
90988 1/172? ■ - :
BAD ORIGINAL
- 3 - 10-2933
als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen z.B. an der Maus
die für Antidepressiva typischen Wirkungen, wie Hemmung der durch Tetrabonazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie und
der durch ί!οη<-νυίη hervorgerufenen Hypothermie, sowie Poten?ierung
der durch DOPA hervorgerufenen Verhaltensweisen und der durch Amphetamln verursachten Hyperthermie. Die Salze der
Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich desweiteren durch analgetische und anorexigene Eigenschaften sowie
durch weitgehendes Fehlen von anticholinergischen Eigenschaften aus.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher z.B. in der Psychiatrie zur Behandlung endogener oder
reaktiver Depressionen, von psychosomatischen oder neurotischen Störungen verwendet werden, oder In der inneren Medizin
als Analgetika und Anorexigene Anwendung finden. Die Tagesdosis beträgt 30-300 mg und kann in einer oder mehreren
Portionen verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bisher nicht
in der Literatur beschrieben worden und können
hergestellt werden, indem man 1,3,4,^,5·.,9b-Hexahydro-5(2H)-
indeno[l,2~c]pyridinol (Formel III) ·
"__ __" mit Verbindungen
der allgemeinen Formel IV, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie anorganische Basen, z.B.
Alkaiimetallkarbonate, oder tertiären organischen Basen, z.B. Triäthylamin, oder einem Ueberschuss der Verbindung" der
Formel III und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
wie Chloroform, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamld,
wie Dimethylformamid, durchgeführt. Zur Erhöhung
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-.A - 10-2933
der Reaktionsgeschwindigkeit empfiehlt es sich, diese Kondensation
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen.
•Die Isolierung und - sofern nötig - Reinigung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, indem man aus Gemischen der Racemate zunächst die
entsprechenden racemischen Verbindungen herstellt, diese durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren in diastereoisomere
Salze überführt und ZcB. durch fraktionierte Kristallisation
in ihre optisch aktiven Antipoden aufspaltet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben
wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder
analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern,
ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und
sind unkorrigiert.
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- 5 - 10-2935
Beispiel It 2;-Aeetonyl::l1314i9b::tetrahydro:2H-indeno
[1,2-c]pyridin-hydrochlorid
15 g 2-Acetonyl-l,3,4,4a,5,9b~hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]
pyridinol werden mit 150 ml 2N Salzsäure 20 Minuten unter
Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Aceton aufgenommen, worauf die im Titel genannte
Verbindung kristallisiert. 2-Acetonyl-l,3»^»9b-tetrahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid
schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol bei 242 - 245° (Zers.)·
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetonyl-l, 3» ^. 1^a, 5»
9b-hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol kann folgendermassen hergestellt werden:
50 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol,
29»^ g Chloraceton und 62,5 g wasserfreies Natriumkarbonat
werden in 1200 ml Chloroform l8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert,
das Piltrat zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst
und über 100 g Kieselgel filtriert. Man wäscht das Kieselgel bis zur vollständigen Elution mit Aceton, dampft die vereinigten
Aceton-Fraktionen ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Benzol. Das so erhaltene 2-Acetonyl-l,3»^»
^a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridtnol schmilzt bei
94 - 96°.
BAD
9 0 9 U 8 1 / 1.7 2 2 ' ■ ;
Beispiel 2; 2-(3,3-Dlmethyl-2-oxobutyl)-l,3,^>9b-tebrahydro- ·
. 2H-indeno[l,2-c]pyridin-:hydrochlorid
20 g rohes 2-(^,^
hydro-S^O-indenofl^-clpyridinol v;erden mit 200 ml 5N Salzsäure 20 Minuten am Rückfluss gekocht» Dann dampft man im Vakuum auf etwa 50 ml ein und filtriert nach Erkalten die im Titel genannte Verbindung ab. Sie wird getrocknet und aus Aethanol/Aceton umkristallisiert. Smp. 224-227° (Zera.).
hydro-S^O-indenofl^-clpyridinol v;erden mit 200 ml 5N Salzsäure 20 Minuten am Rückfluss gekocht» Dann dampft man im Vakuum auf etwa 50 ml ein und filtriert nach Erkalten die im Titel genannte Verbindung ab. Sie wird getrocknet und aus Aethanol/Aceton umkristallisiert. Smp. 224-227° (Zera.).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Die Lösung von 22,3 g l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol
und 22,3 g l-Chlor-3,3-dimethyl-butan-3-on in hho ml
Chloroform werden in Gegenwart von 27,6 g Natriumkarbonat
2h Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann schüttelt man mit Wasser aus und dampft die Chloroformlösung nach Trocknen
über Magnesiumsulfat ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen,
worauf nicht umgesetztes l,3,4,4a,5>9k-Hexahydrö-5(2H)·
indene[1,2-cJpyridinol kristallisiert. Man filtriert ab,
schüttelt das Piltrat mehrmals mit verdünnter Salzsäure aus, stellt die Extrakte mit Natronlauge alkalisch, nimmt die
ausgeschiedene Base in Chloroform auf und dampft die Chloroformlösung
nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das zurückbleibende braune OeI stellt rohes 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-l,3i^^a,5,9b-"hexähydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pycidlnol
dar. Es wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.
Ö0 98 8 j / f.7
« *7 —
ίο- 2953
-CH2-CO-R
CH2-CO-R
OH
II
-CH2-CO-R
Ia
OOO"
OH
III
X-CH2-CO-R
IV
9 0 9 8 8 1/17 2 2
Claims (1)
- - 8 - 10-2932Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worinR obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserabspaltungsmittel starke Säuren verwendet.j5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserabspaltungsmittel Halogenide starker Säuren verwendet.SO 9881 / 172 2- 9 - 10-2953Westdeutschland4. 2-Acetonyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c] pyridinol.5. 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5 (2H)-indeno[l,2-c]pyridinol.909881/1722- 10 - 10-2933 'Westdeutschland6. Salze von Verbindungen der allgemeinen Fcrtr.el I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht."7". Salze des 2-Acetonyl-l,2,4,9b-tetrahydro-2H-indeno [•l,2-e]pyridins.8. Salze des 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-l,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridins.9· Heilmittel, ganz oder teilweise aus Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I , worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, bestehend.Der Patentanwalt909881/1722
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