DE1931130A1

DE1931130A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1931130A1
Application number: DE19691931130
Authority: DE
Inventors: Ebnoether Dr Anton; Bastian Dr Jean-Michel
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-06-25
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-02
Also published as: US3573316A; GB1262949A; FR2011658A1; BE734998A; SE346788B

Description

1931

Sandoz AG. Case 10-2933

Basel ' ...

Patentanwälte

Dr, W. Schalk, Dipl.-tng. P. Wirth

Dipl.-Ina· G. Danncnberg -

Dr. V. Sck-ni-d-Kowerrik

Dr. P. WeinhoU, Dr. D. Gude!

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sfr. 39

Verfahren zur Herstellung heterocycliseher Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Salze von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wie auch pharmazeutische Zubereitungen davon. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Racemate, als Gemische ihrer Racemate oder in Form Ihrer optischen Antipoden auftreten. Die Erfindung umfasst die Verbindungen der allgemeinen Formel I in allen stereoisomeren Formen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, durch Behandeln mit starken Säuren oder Halogeniden starker Säuren Wasser abspaltet.

Zur Wasserabspaltung werden als starke Säuren vorzugsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, als Säurehalogenide starker Säuren vorzugsweise Thionylchlorid oder Methansulfochlorid verwendet. Die Wasserabspaltung wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion werden die so gewonnenen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte V/eise isoliert und gereinigt.

Die Verbindungen dör al]...i:Jih-_uisn Fvrüi^l I airiü in "oz~r.\ inrer Salso stabil. Liegen ;5e i^i^cveu a.i.3 frei* 5/n .".-»■> -^r, ;. · *·{■

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- ■ * - 2 - . 10-2933

folgt¹ eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung in die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R obige Bedeutung besitzt. -Daher werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze isoliert.

Optisch aktive Antipoden werden vorzugsweise so hergestellt, dass man zur Wasserabspaltung optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt] sollen racemische Verbindungen hergestellt werden, so wird zweckmässigerweise von racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zumeist gut kristallisierte Substanzen. Als salzbildende Säuren sollen z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure genannt werden.

Andere Salze, als die bei der Wasserabspaltung erhaltenen, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch doppelte Umsetzung von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit vorzugsweise Metallsalzen, deren Kation mit dem Anion der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I eine schwerlösliche Verbindung bilden, oder mit Hilfe von Ionenaustauschern.

Nach diesem Verfahren können gegebenenfalls auch Salze von optisch aktiven Säuren mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Diese so erhaltenen Diastereoisomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.

Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugs weise aus 1 bis-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen■■■?<■' wertvolle pharriiakol og3£>nhe Eigenschaften und sollen naher ; .:-.

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BAD ORIGINAL

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als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen z.B. an der Maus die für Antidepressiva typischen Wirkungen, wie Hemmung der durch Tetrabonazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie und der durch ί!οη<-νυίη hervorgerufenen Hypothermie, sowie Poten?ierung der durch DOPA hervorgerufenen Verhaltensweisen und der durch Amphetamln verursachten Hyperthermie. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich desweiteren durch analgetische und anorexigene Eigenschaften sowie durch weitgehendes Fehlen von anticholinergischen Eigenschaften aus.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher z.B. in der Psychiatrie zur Behandlung endogener oder reaktiver Depressionen, von psychosomatischen oder neurotischen Störungen verwendet werden, oder In der inneren Medizin als Analgetika und Anorexigene Anwendung finden. Die Tagesdosis beträgt 30-300 mg und kann in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bisher nicht

in der Literatur beschrieben worden und können

hergestellt werden, indem man 1,3,4,^,5·.,9b-Hexahydro-5(2H)-

indeno[l,2~c]pyridinol (Formel III) ·

"__ __" _mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R obige Bedeutung besitzt, kondensiert. Diese Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie anorganische Basen, z.B. Alkaiimetallkarbonate, oder tertiären organischen Basen, z.B. Triäthylamin, oder einem Ueberschuss der Verbindung" der Formel III und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamld, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Zur Erhöhung

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der Reaktionsgeschwindigkeit empfiehlt es sich, diese Kondensation bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen.

•Die Isolierung und - sofern nötig - Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.

Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, indem man aus Gemischen der Racemate zunächst die entsprechenden racemischen Verbindungen herstellt, diese durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren in diastereoisomere Salze überführt und ZcB. durch fraktionierte Kristallisation in ihre optisch aktiven Antipoden aufspaltet.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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Beispiel It 2_;-Aeetonyl_::l₁3₁4_i9b_::tetrahydro_:2H-indeno [1,2-c]pyridin-hydrochlorid

15 g 2-Acetonyl-l,3,4,4a,5,9b~hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c] pyridinol werden mit 150 ml 2N Salzsäure 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Aceton aufgenommen, worauf die im Titel genannte Verbindung kristallisiert. 2-Acetonyl-l,3»^»9b-tetrahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol bei 242 - 245° (Zers.)·

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetonyl-l, 3» ^. ¹^a, 5» 9b-hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol kann folgendermassen hergestellt werden:

50 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol, 29»^ g Chloraceton und 62,5 g wasserfreies Natriumkarbonat werden in 1200 ml Chloroform l8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert, das Piltrat zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert. Man wäscht das Kieselgel bis zur vollständigen Elution mit Aceton, dampft die vereinigten Aceton-Fraktionen ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Benzol. Das so erhaltene 2-Acetonyl-l,3»^» ^a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridtnol schmilzt bei 94 - 96°.

BAD

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Beispiel 2_; 2-(3,3-Dlmethyl-2-oxobutyl)-l,3,^_>9b-tebrahydro- · . 2H-indeno[l,2-c]pyridin-:hydrochlorid

20 g rohes 2-(^,^
hydro-S^O-indenofl^-clpyridinol v;erden mit 200 ml 5N Salzsäure 20 Minuten am Rückfluss gekocht» Dann dampft man im Vakuum auf etwa 50 ml ein und filtriert nach Erkalten die im Titel genannte Verbindung ab. Sie wird getrocknet und aus Aethanol/Aceton umkristallisiert. Smp. 224-227° (Zera.).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Die Lösung von 22,3 g l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol und 22,3 g l-Chlor-3,3-dimethyl-butan-3-on in hho ml Chloroform werden in Gegenwart von 27,6 g Natriumkarbonat 2h Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann schüttelt man mit Wasser aus und dampft die Chloroformlösung nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, worauf nicht umgesetztes l,3,4,4a,5>9k-Hexahydrö-5(2H)· indene[1,2-cJpyridinol kristallisiert. Man filtriert ab, schüttelt das Piltrat mehrmals mit verdünnter Salzsäure aus, stellt die Extrakte mit Natronlauge alkalisch, nimmt die ausgeschiedene Base in Chloroform auf und dampft die Chloroformlösung nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das zurückbleibende braune OeI stellt rohes 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-l,3_i^^a,5,9b-"hexähydro-5(2H)-indeno[l,2-c]pycidlnol dar. Es wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.

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ίο- 2953

-CH₂-CO-R

CH₂-CO-R

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III

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IV

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Claims

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Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worinR obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserabspaltungsmittel starke Säuren verwendet.

j5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserabspaltungsmittel Halogenide starker Säuren verwendet.

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Westdeutschland

4. 2-Acetonyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno[l,2-c] pyridinol.

5. 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5 (2H)-indeno[l,2-c]pyridinol.

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Westdeutschland

6. Salze von Verbindungen der allgemeinen Fcrtr.el I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht.

"7". Salze des 2-Acetonyl-l,2,4,9b-tetrahydro-2H-indeno [•l,2-e]pyridins.

8. Salze des 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-l,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridins.

9· Heilmittel, ganz oder teilweise aus Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I , worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, bestehend.

Der Patentanwalt

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