DE2241576A1

DE2241576A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2241576A1
Application number: DE19722241576
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian; Anton Ebnoether; Erwin Rissi
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-08-27
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1973-03-08
Also published as: FR2150796B1; FR2150796A1; JPS4832876A; BE788059A; AU4595172A; NL7211438A; CH546240A

Description

Patentanwälte

Dipl.-Ing. P. Wirfh

Dr. V. Sduriad-Kowandk

Dip!. Ing. G. Dannenbsrg

D-. P. Wiinhd-.!, Dr. D. Gudel

Sfr. 39

Sandoz AG

Basel Case 100-3614

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischen Verbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung, von neuen Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff, Chlor,. Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R_ für Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, und umfasst auch.die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze,

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II, mit Verbindungen der Formel III, worin R, , R_p und η obige Bedeutung besitzen und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Falls die Substituenten R-, und/oder Rp für niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen stehen, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl- bzw. Methoxygruppen dar.

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Das erfindungsgernässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel Il oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise einer Verbindung der Formel III, worin Y für Chlor, Brom, die Methyloder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Aethanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol oder Toluol oder in Dimethylformamid umsetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie TrI-äthylamin oder in Gegenwart eines Ueberschusses der Verbindung der Formel II durchgeführt. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, wie z.B. bei Temperaturen zwischen ca. 4o° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgernisoh isoliert und gereinigt v/erden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharrnakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie spezifisch antiaggressive Wirkungen, wie sich beispielsweise in Tierversuchen nach der Methode von Yen et al. (J.pharmacol.exp.therap. 122, 85 A, 1958) zeigen lässt. So hemmen sie an Mäusen in Dosen von ca. 1 - 5 mg/kg Körpergewicht i.p. die durch Isolation erzeugte Aggression.

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Aufgrund ihrer spezifischen, aggressionshemmenden Eigenschaften eignen sieh die Substanzen zur Behandlung aggressiver-Erregungszustände sowie von allen psychischen und psychosomatischen Störungen, bei denen Aggression ätiologisch beteiligt ist. Sie eignen sich zur Therapie der Manie und zur Prophylaxe von Depressionen, Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit.einer Dosis von 0,3 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis ,3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen z.B. etwa 3 bis 25 rng der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägerstoffen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Die verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sieh bekannten Verfahren herstellbar*

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1: li3_i^_i9b-Tetrahydro-5_::iTiethyl-2-phenäthyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin

Eine Suspension von 10 g l,3,^j9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin und 11,2 g Kaliumkarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird bei 60° unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 12,0 g Phenäthylbromid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt während J5 1/2 Stunden bei 60° weiterreagieren, giesst darauf das Reaktionsgemisch in 1000 ml 2$ige Kaliumkarbonatlösung und extrahiert wiederholt mit Benzol. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohbase wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid der Titelverbindung wird zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert. Smp. 229 bis 2j51° (Zersetzung).

Beispiel 2; Ιί^ι^ι^ζΊ^ΐ^ϊ^^Ζ^Ζ
2H-indeno[1,2-c]pyridin

Eine Suspension von 15 g l,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin und ■

16,8 g Kaliumkarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird bei 6o° unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 24,3 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt weitere 1,5 Stunden rühren, kühlt auf Zimmertemperatur ab und verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol. Man extrahiert wiederholt mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Methanol/Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Das erhaltene Kristallisat wird zur weiteren Reinigung zweimal aus Methanol umkristallisiert. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 207 bis 210°.

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Beispiel

Eine Lösung von 19,8 g 4-Phenylbutanol und 29,0 g Triathylamin in 200 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 5 bis 15° mit 14,1 g Methansulfochlorid tropfenweise versetzt. Man erwärmt auf 50° und gibt 10,2 .g 1,3, 4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno.[l,2-c]pyridin-hydrochlorid portionenweise zu. Man lässt während 16 Stunden weiterreagieren, kühlt auf Zimmertemperatur ab und verdünnt mit βΟΟ ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird vorerst mit Wasser gewaschen und darauf mit verdünnter Schwefelsäure extrahiert. Man setzt aus dem sauren Extrakt durch Zugabe von Ammoniumhydroxidlösung die Base frei, welche man mit Benzol extrahiert. Der nach dem Eindampfen.der über Magnesiumsulfat getrockneten Benzolphase verbleibende Rückstand wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das erhaltene rohe Hydrogenmaleinat der Titelverbindung nochmals aus Aethanöl um. Smp. l6j bis 1β9°·

Beispiel 4; 2~m-Trifluormethylphenäthyl-l,3i4i9b-tetrahydro-

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden 25,2 g 2-m-Trifluormethylphenyläthanol und 14,1g Methansulfochlorid mit 18,2g l,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-■hydrochlorid zu der Titelyerbindung umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 2jj4 bis 237° (Zersetzung, aus Methanol/Aether).

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Beispiel 5: 2-o-Chlorphenäthyl-l,3,Λ,9b-tetrahydro-5-me-

Ein Gemisch von 15,5 g l,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno-[l,2-e]pyridin-hydrochlorld und 17*7 g Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid wird bei 50° unter Rühren mit der Lösung von 24,7 g o~Chlor-(2-mesyloxyäthyl)benzol in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt noch während 16 Stunden bei 50° reagieren, kühlt auf Zimmertemperatur ab und verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol. Man extrahiert wiederholt mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt. Das ausfallende Hydrogenmaleinat der Titelverbindung wird zur weiteren Reinigung aus Methanol umkristallisiert. Smp. 182 bis 184° (Zersetzung).

Beispiel 6: 2-m-Anisyläthyl-l,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin

15, 5g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridinhydrochlorid werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit 23,8g m-Methoxy-(2-mesyloxyäthyl)benzol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 221 bis 223^P (Zersetzung, aus Methanol/Aether).

Beispiel 7; 2-p-Fluorphenäthyl-l₁3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-

15,5g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydro chlorid werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit 21,7g p-Fluor-(2-mesyloxyäthyl)benzol zu der Titelver-

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_ γ _ 100-3614

bindung umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 264 bis 267⁰ (Zersetzung, aus Methanol).

Beispiel 8: 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2~o-tolyläthyl-2H-indeno[l_i2-c]pyridin

15,5g. l_J,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[l_i2~c]pyridinhydrochlorid werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit 21,1g o-Methyl-(2-mesyloxyäthyl)benzol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 2.40 bis 245° (Zersetzung, aus Methanol/Aether).

Beispiel 9: 2-(4-Chlor-2-tolyläthyl)-l,3A

15*5g l,3,4,9b-Tetrahydro~5-methyl--2H-indeno[l,2-c]pyridinhydrochlorid werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen l^erfahren mit 27,2g 4-Chlor-2-methyl-(2-mesyloxyäthyl)benzol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 238 bis 241° (Zersetzung, aus Methanol/Aether)

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N-(CH

CH-

CH.

Ί ^l2

II

III

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Claims

100-3614 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der-Formel I,

-(CH

worin R, Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ für Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze-, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II,

II

mit Verbindungen der Formel III,

III

worin R., R„ und η obige Bedeutung besitzen und Ϋ für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

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100-3614

2. Verbindungen der Formel I,

worin R. Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R_? für Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht und η eine
ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen
der Formel I enthalten.

für SANDOZ AG.

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