AT264526B

AT264526B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolinderivaten sowie von Säureadditionssalzen davon

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Publication number: AT264526B
Application number: AT610366A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-07-19
Filing date: 1966-06-27
Publication date: 1968-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolinderivaten sowie von Säure- additionssalzen davon
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer T trahydroisochinolinderivate sowie von Säureadditionssalzen davon.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Tetrahydroisochinolinderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ri und R2 je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetra- methylen- oder Butadien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe und A die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" wird in dieser Beschreibung verwendet, um geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen zu bezeichnen, die eine niedrige Anzahl von Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthalten (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und Isobutyl).

Eine interessante Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Derivaten umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R die Methylgruppe, R und R2 je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe und R3 3 und R 4 je eine Methylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder
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und die entsprechenden freien Basen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die vorstehend genannten neuen Derivate hergestellt, indem man ein Amin der allgemeinen Formel :
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worin R, Rl und R2 die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit Formaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel
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worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Hilfe einer MANNICH-Reaktion umsetzt und gewünschtenfalls die Carbonylgruppe des resultierenden Reaktionsproduktes in bekannter Weise, z. B. katalytisch oder durch Behandlung mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid, zur Hydroxymethylengruppe reduziert und gewünschtenfalls das Reaktions- oder Reduktionsprodukt in die freie Base oder ein Säureadditionssalz überführt.

Die Aminausgangsmaterialien der Formel II und ihre Säureadditionssalze sind bekannt und können beispielsweise erhalten werden, indem man die entsprechenden 3, 4-Dihydroisochinoline reduziert und erforderlichenfalls das Produkt in ein Säureadditionssalz überführt. Die oben genannten 3, 4-Dihydroisochinoline können ihrerseits aus den entsprechenden kernsubstituierten oc-Phenyläthylaminen durch NAcylierung und anschliessenden Ringschluss der resultierenden N-Acylamine mit Hilfe der BISCHLERNAPIERALSKI-Reaktion erhalten werden. Die interessantesten Aminausgangsmaterialien sind diejenigen, in denen R die Methylgruppe und R und R je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Ketone der Formel III sind ebenfalls bekannt und können beispielsweise erhalten werden, indem man ein 3, 4-Di- (nieder alkyl)-benzol, Indan, Naphthalin oder 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin mit Hilfe
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4-Dim : thyl-acetophenon,tetrahydro-naphthalin.

Die MANNICH-Reaktion des Amines der Formel Il oder eines Säureadditionssalzes davon mit Formaldehyd und dem Keton der Formel III kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Reaktions-
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der Säure einzuschliessen, die dem verwendeten Säureadditionssalz entspricht.

Die katalytische Reduktion des Reaktionsproduktes (d. h. einer Verbindung der Formel I, worin A die Carbonylgruppe bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes davon) kann zweckmässig in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-oder Platinkatalysators, z. B. Palladium-auf-Kohle oder Platinoxyd, bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden. Die Reduktion des Reaktionsproduktes durch Behandlung mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid kann zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.

B. einem wasserfreien Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, in Falle der Alkali- metallaluminiumhydride, oder einem niederen Alkanol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder Dioxan oder einer wässerigen Lösung davon, im Falle der Alkalimetallborhydride, bei einer Temperatur von zirka 20 C oder weniger ausgeführt werden. Lithiumaluminiumhydrid ist das bevorzugte Alkalimetallaluminiumhydrid, und Natriumborhydrid ist das bevorzugte Alkalimetallborhydrid.

Es ist ersichtlich, dass diejenigen Verbindungen der Formel I, worin A die Carbonylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und in Form eines stereoisomeren Racemates auftreten. Es ist weiter ersichtlich, dass diejenigen Verbindungen der Formel I, worin A die Hydroxymethylengruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in Form von zwei stereoisomeren Racematen auftreten. Die Racemate können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze, in ihre optischen Isomeren getrennt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B.

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie z. B.

Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und Toluolsulfonsäure.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Tetrahydroisochinolinderivate haben analgetische und hustenlindernde Eigenschaften.

Die Verbindungen der Form-l I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel zur Linderung von Schmerzen und Husten in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die dieselben in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung bestimmt sein. Zu den festen Präparaten für die orale Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln und Körner, wobei der Träger anorganisch, z. B. Talkum, oder organisch, z. B. Lactose oder Stärke sein kann. Zusatzstoffe, wie z. B.

Magnesiumstearat (ein Gleitmittel), können ebenfalls vor-

handen sein Zu den flüssigen Präparaten für die orale Verabreichung gehören Emulsionen, Lösungen und Suspensionen, und in solche Präparate können Verdünnungsmittel, die gewöhnlich in der Pharmazie verwendet werden, z. B. Wasser und Paraffinöl, einverleibt werden. Die flüssigen Präparate können die Form ven sterilen wässerigen oder nicht wässerigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen haben.

Polyoxyäthylenglycole und pflanzliche Öle sind brauchbare Suspendiermedien. Emulgatoren, Dispergiermittel und andere Hilfsstoffe können ebenfalls vorhanden sein. Die pharmazeutischen Präparate können den üblichen pharmazeutischen Operationen unterworfen werden, und es können auch andere pharmazeutisch wertvolle Materialien darin vorhanden sein.
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wurde, wobei sie 38, 2 g l-Methyl-2- [3- (3, 4-dimsthyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid in Form von weissen Prismen mit dem Schmelzpunkt 182-183 C ergab.

Beispiel 2 : Analog wie in Beispiel 1 wurde 1-Methyl-2- [3- (3, 4-dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6, 7- methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid (blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 1340 C aus Äthanol) aus 3, 4-Dimethyl-acetophenon und 1-Methyl-6, 7-methylendioxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochino- lin-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 3 : 0,02 Mol 1-Methyl-2-[3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydro-isochinolin (hergestellt aus 8, 5 g [0, 02 Mol] des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorides) in 100 cm3 trockenem Äther wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 1, 15 g (0, 03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 trockenem Äther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann in Eiswasser abgekühlt.

Der Überschuss Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Äthylacetat zersetzt.

Das Gemisch wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthanol und äthanolischen Chlorwasserstoff aufgenommen, und nach dem Abkühlen wurde trockener Äther zugesetzt. Die so gebildete weisse Festsubstanz wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab 0, 8 g 1-Methyl-2-[3-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid in Form weisser Kristalle vom Schmelz-
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wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Beim Abkühlen auf 00 C wurde eine Festsubstanz abgeschieden, die abfiltriert und aus Isopropanol/Äthanol/Wasser umkristallisiert wurde, wobei sie 10, 1 g 2- [3- (3, 4- Dimsthyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6, 7-d] meiho\y-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochloridvom Schmelz- punkt 225 C ergab.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 32, 0 g (0, 2 Mol) 5-Acetyhndan, 48, 8 g (0, 5 Mol) l-Methyl-6, 7-dimsthoxy-
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Schmelzpunkt 189-191 C ergab.

Beispiel 7 : 12, 5 g (0, 03 Mol) 1-Methyl-2-[3-[indanyl-(5)]-3-oxo-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid (erhalten gemäss Beispiel 6) wurden bei Z mmertemperatur in einem Gemisch von 45 cm3 Methanol und 25 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung gelöst. Eine Lösung von 1, 2 g (0, 03 Mol) Natriumborhydrid in einem Gemisch von 45 cm3 Methanol und 6 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung wurde im Verlauf von 0, 5 h tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2, 5 h bei Zimmertemperatur gerührt, 200 cm3 Wasser wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt.

Das zurückbleibende farblose Öl wurde in Äthanol gelöst, und äthanolischer Chlorwasserstoff wurde zugesetzt ; weder durch Abkühlen der Lösung noch durch Verdünnung mit Äther konnte ein kristallines Hydrochlorid erhalten werden. Das nach Verdampfung des Äthanols und Äthers erhaltene ölige Hydrochlorid wurde in Chloroform gelöst und die Lösungmehrere Minuten mit einem Überschuss einer wässerigen Kaliumjodidlösung geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, einmal

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Claims

NatriumsulfatPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel : EMI5.1 worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rl 1 und R 2 je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetra- methylen-oder Butadien- (1, 3)-ylen- (1, 4)-gruppe und A die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel : EMI5.2 worin R, Rl und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit Formaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel :

EMI5.3 worin R 3 und R 4 die obigen Bedeutungen haben, mit Hilfe einer MANNICH-Reaktion umsetzt und gegebenenfalls die Carbonylgruppe des resultierenden Reaktionsproduktes zur Hydroxymethylengruppe reduziert und gegebenenfalls das Reaktions- oder Reduktionsprodukt in die freie Base oder ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe des resultierenden Reaktionsproduktes entweder katalytisch oder durch Behandlung mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin worin R die Methylgruppe und R und R2 je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon als Aminausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenwasserstoffsäuresalz eines Amins der Formel 11 als Ausgangsmaterial verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 4-Dimethylacetophenon, 5-Acetyl-indan, 2-Acetylnaphthalin-oder 2-Acetyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin als Ketonausgangsmaterial verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Reduktion des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- ) der Platinkatalysators ausführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion les Reaktionsproduktes unrer Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid aus- EMI5.4