DE1695147A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von TetrahydroisochinolinderivatenInfo
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Description
.HAW 4002/12
I^.Hpf/mann-La Roche & Cp., AttieDge^s ell schaft,
Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von
Tetrahydroisochinolinderivaten
Tetrahydroisochinolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue
Tetrahydroisochinolinderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die neuen erfindungsgeiaäss hergestellten
Tetrahydroisochinolinderivate sind Verbindungen
der allgemeinen Formel:
22/6/66/Dr.PB/gl
009 85 1/2 157
1695H7
^—' - -CHp-GHp-A-ν'
R^-O ^"^ X ^ CHp-GHp-A-v' v>~R
R ^ ^ χ= -
(D
worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R
ρ
und R je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, Ry und R je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(l,3)-ylen-(l)A-)-gruppe und A die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
und R je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, Ry und R je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(l,3)-ylen-(l)A-)-gruppe und A die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" wird in dieser Beschreibung verwendet, um geradkettige und verzweigtkettige
Alkylgruppen zu bezeichnen, die eine niedrige Anzahl von Kohlenstoffatomen, insbesondere
1 bis 4 Kohlenstoff atome, enthalten (z.B. Methyl,
Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und Isobutyl). Eine -irteressante Klasse von erfindungsgemäss
hergestellten Derivaten umfasst diejenigen Verbindungen.der Formel I, worin R die Methylgruppe,
12
R und R je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe und R^ und R je eine Methylgruppe ..
R und R je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe und R^ und R je eine Methylgruppe ..
oder zusammen^-. die, GJr^eth^len-, Tetramethylen- oder
Butadien-< 3;, ^)-y^len- (1,4)-gruppe bedeuten,. sowie
.,.-;·,. 009851/2157
4.*-'">■'■■ ■ '"
ORliälNAL INSPECTED
1695U7
deren Säureadditionssalze. Ό ie intcressantustan Derivate
sind l-Hethyl-2-[3-(3,^-dimethyl-phenyl)-3-oxopropyl]-6,7-äimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid,
l-Methyl-3-C 3-( 3,4-dimethyl-pheny"l)-3-oxc-propyl]
-6,7-iac thy lendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid,
1-Methy1-2-/2-[indanyl-(5)]_3_oxo-propyl7-6,7-dimcthoxy-l,2,3,4-tetrahydroisοchinolin-hydroChlorid,
2-£3-(3,4-Dimothyl-phenyl)- '
3-oxo-propyl]-6,7-dincthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-i scchinolin-hydrochlorid,
l-Ilethyl-2-/2!-[5,6,7,8-tetrahjrdi'o-naphthyl-(2)]-5-oxo-propyl7-6,7-dimethoXj'-.
1,2,3,4-tetΓahydΓO-isochinolin-h3·drochloΓid, 1-Hothyl-2-/3-Cnaphthyl-(2)]-3-OXO-PrOPy^-S,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrehydro-isochinolin-hydrochlorid,
2-C 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid,
l-Methyl-2-[3-(3,^-dimethyl-phenyl)-3- |
hydroxy-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoiin-hydrochlorid,
l-Methyl-2-[3-(3,%-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid,
l-Methyl-2-/3-C
indanyl-< 5) ] ^-hydroxy-propy^-ß, 7-dimet3ioxyisοchinolin-hydrochlorid
oder -hydrogodid, 1-Methyl-2-/3-C
5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)3-3-hydroxypropyl7-6,7-dimethoxy-l,2,3,^-tetrahydro-isöchinolinhydrochlorid,
l-Methyl-2-/3-[naphthyl-(2)]_3_hydroxy-
009 85 1/2157
1695H7
propyl7-6,7-dime thoxy-1,2,3, A—tetrahydro-isochinolinoxalat
und 2-[3-(3,4~Dimethyl-phenyl)-3-hydroxypropyl]-6,7-methylendioxy-l,2,3,4—tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und die entsprechenden freien Basen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wer-den
die vorstehend genannten neuen Derivate herge~ stellt, indem man ein Amin der Formel:
RL-0
(H)
1 2
worin R, R und R die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit Formaldehyd und einem Keton der Formel:
worin R, R und R die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit Formaldehyd und einem Keton der Formel:
=.-v 3
(HI) .
3 ^
vrorin R und R die obige Bedeutung haben., mit Hilfe
vrorin R und R die obige Bedeutung haben., mit Hilfe
einer MANNICH-Reaktion umsetzt und gewünschtenfalls
M^--^ 0098 51/2157
die Carbonylgruppe des resultierenden Reaktionsproduktes
in bekannter Weise, z.B. katalytisch oder durch Behandlung mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid
oder einem Alkalimetallborhydrid, zur Hydroxymethylengruppe
reduziert und gewünschtenfalls das Reaktions- oder Reduktionsprodukt in die freie Base
oder ein Säureadditionssalz überführt. d
Die Aminausgangsmaterialien der Formel II und ihre Säureadditionssalze sind bekannt und können
beispielsweise erhalten werden, indem man die entsprechenden 3*^-Dihydroisochinoline reduziert
und erforderlichenfalls das Produkt in ein Säureadditionssalz überführt. Die oben genannten
3,4—Dihydroisochinoline können ihrerseits aus den
entsprechenden kornsubstituierten a-Phenäthylaminen
durch IT-Acylierung und anschliessenden Ringschluss
der resultierenden IT-Acylamine mit Hilfe der ™
BISCHLER-NAPIERAI/SEI-Reaktion erhalten werden. Dio
interessantesten Aminausgangsmatorialien sind diejenigen, in denen R die Methylgruppe und R und R^
ge eine Hethylgruppe oder zusammen die Methylengruppe
bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Die Ketone der "Formel III sind ebenfalls bekannt und können beispielsweise erhalten werden,
indem man ein 354-~Di-(nieder alkyl)-benzol, Indan,
BAD 008851/2157
Naphthalin oder 5,6,7,8-£ötrahydronaphthalin ait
Hilfe einer FRIET.-L-CRAJ1TS-Rgaktion mit Acc-tylchlorid
umsetzt. Die interessantesten Keton^ausgangsmaterialien
sind 3,^-Dimethyl-acetopheBon,
5-Acetyl-indan, 2-Aoctyl-naphthalin und 2-Acetyl~
516,7 j 8-tetrahydro-naphthalin.
Die MANNICH-Reaktion dos Amines der Formel II oder eines Säureadditionssalzes davon mit Formaldehyd
und dom Keton der Formel III kann zvjcckmässig
ausgeführt werden, indem man die Reaktionsteilnehmor
in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. einem niederen Alkanol, "wie beispielsweise Äethanol)
während eines Zeitraumes von ca. 3 "bis ca. 60 Stunden
erhitzt. Es wird bevorzugt, ein Säureadditionssalz, insbesondere ein Halogenwasserstoffsalz, wie
z.B. das Hydro Chlorid, des Amins in der Reaktion zu verwenden. Im letzteren lalle kann es ratsam sein,.ν
in das Reaktionsgemisch eine kleine Menge der Säure einzusch.lies.seni .die dem verwendeten Säuroadditionssalζ
entspricht.
Die katalytisch^ Reduktion des Scaktions-Produktes
(d.h. einer Vorbindung der Formel I, worin
A die Cärbonylgruppe bedeutet, oder eines Säure—
additionssalzos davon) kann zweckmässig in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, unter Verwendung
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BADORSGiNAL
16 95T47
von Wasserstoff in Gegenwart einas Palladium- oder
Platinkatalysators, z.B. Palladiura-auf-Kohle oder Platinoxyd, bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck
ausgeführt werden. Die Reduktion des Eeaktionsproduktes
durch Behandlung mit einem Alkelimo tallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid
kann zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einen wasserfreien Aether, wie
boispielsweiso Diäthylathcr oder Tetrahydrofuran,
ira Falle der Alkalimctalläluminiunihydride, oder
einem niederen Alkatiol, wie beispielsweise Methanol oder Aethanol, oder Dioxan oder einer wässrigen
Lösung davon, im Falle der Alkalimetallborhydride, bei einer Temperatur von ca. ZO CC oder weniger ausgeführt werden. Lithiuraluminiunhydrid ist das bevorzugte
Alkalinotallaluniniumhydrid, und ITatriunborhydrid
ist das bevorzugte Alkalinotallborhjdrid.
Es ist ersichtlich, dass diejenigen Verbindungen der Fornel I, worin A Cic Carbonylgruppe und
R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, οin asymmetrisches
Kohlenstoffetom enthalten und in Form eines stereoisomeren Racemates auftreten. Es ist weiter
ersichtlich., dass diejenigen Verbindungen der Formol
I, worin A di.e Hydroxymethylengruppe und R eine
niedere Alkylgruppe bedeuten, awei asymmetrische
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16-95U7
Kohlenstoffatioiiie enthalten und in Form von zv/oi
stereoisomeren Racosiatcn auftreten. Die Racemate
können gewünschtonfalls nach an sidh bekanntem Vorfahren,
z.B. durch fraktionierte Kristallisation iiirer Salze, in ihre optischen Isomeren getrennt
. v/crdon.
' Die erfindungsgemäss hergestellten Säureadditionssalze
sind Salze mit organischen Säuron, . wie z.B. Salzsäure, Broijwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, viie z.B. Essigsäuru, './oinsäure, Maleinsäure,.
Zitronensäure·, Oxalsäure und Toluolsulfonsäuro.
Die neuen erfindungsgeiäss hergestellten
Totrahydroisochinoliriderivate haben anaige tische
und hustenlinderndo Exgvnschaften.
Die Vero indungen der Forniol I Un^. ihre
P pharmazeutisch verv.'endbaren Säureadditionssalze
können daher als Arzneimittel zur Linderung von Schrierzen und j/isten in form von pharmazeutischen
Präparaten verwendet worden, die dieselben in Verbindung
mit eir.en vertrug! iciiuii pnarmazeutischen
Trägur enthalte;r.. Die pharmazeutischen Präparate
können für dio entorale. sJB. oralo, oder parentera-Ιο
Verabreichung loEtimmt sein. Zu den feston Präparaten
für die orale Verabreichung-' gehören Tabletten^
-am; := :■:·.■ 0 0985 1/2 1 5 7 .
BAD ORIGINAL
Pillen, Pulver, Kapseln und Körner, wobei der Träger anorganisch, z.B. Talkum, oder organisch,
z.B. Lactose oder Stärke, sein kann. Zusatzstoffe, wie z.B. Magnesiumstoarat (ein Gleitmittel), können
ebenfalls vorhanden sein. Zu den flüssigen Präparaten für die orale Verabreichung gehören
Emulsionen, Losungen und Suspensionen, und in . ™
.solche Präparate können Verdünnungsmittel, die gexvöhnlich
in der Pharmazie verwendet werden, z.B. Wasser und Paraffinöl, einverleibt werden. Die
flüssigen Präparate können die Form von sterilen wässrigen oder nicht wässrigen Lösungen, Suspen- ■
sionen oder Emulsionen haben.
Polyoxyäthylenglycole und pflanzliche OeIe
sind brauchbare Suspendiermedien. Emulgatoren,
Dispergiermittel und andere EiIf sstof f e' können M
ebenfalls vorhanden sein. Die pharmazeutischen Präparate können den üblichen pharmazeutischen
Operationen unt;erx\rorfen t/erden, und es Irönnca auch
andere pharmazeutisch wortvolle Materialien darin vorhanden sein.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgeinäsöG
Verfahren, .
0088517 2157 .*■- BADORlGINAt.
Ein Gemisch von 22,2 g (0,15 Hol) 3,4~Dimethyl-acetophenon,
36,6 g (0,15 Mol) 1-Mcthyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,^—tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und 6,75 S Paraformaldchyd in einer Lösung von 1 cm konzentrierter Salzsäure in 75 cm^
Aethanol wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf 0 0C wurde eine cremefarbige Masse
abgeschieden, die abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert wurde, wobei sie 38,2 g l-Methyl-2-C
3-(314—dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-dimcthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
in Form von weissen Prismen mit dem Schmelzpunkt 182 bis 183 0C ergab.
Analog wie in Beispiel 1 wurde 1-Methyl-2-C3-.(3,4-dimethyl-phenyl)-3-oxo-propyl]
-6,7-methylendioxy-i,2,3,^-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
(blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 134- 1O aus Aethanol) aus 3,^-Diniethyl-acetophenon
und l-Methyl-6,7-methylendioxy-l,2,35^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
hergestellt.
u 98 5 1/2167 '■-. -
1695H7
-Ii--
0,02 Hol l-Hethyl-2-[3-(3,4-dimethyl-phcnyl)-5-oxo-propyl]
-G, 7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
(hergestellt aus 8,5 S (0»02 Mol) des gemäss
Beispiel 1 erhaltenen Eydrochloridcs) in 100
cn' trockenem Aether wurden boi Zimmertemperatur
untor Rühren tropfenweise zu einer Suspension von λ
1,15 S (0,05 Mol) Lithiunaluminiumhydrid in 50 cn"'
trockenem Aether gegeben. Nach Beendigung der Zugabe
wurde das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt
und dann in Hisv;asser abgekühlt. Der Ueberschuss
LithiuicaluEiiniUEhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe
von Aethylacotc-t zersetzt. Das Genisch wurde
mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde
nit verdünnter ilatriuishydroxydlösung alkalisch geraacht
und zweimal mit Aether extrahiert. Die vcr— \
einigten Aetherextrakte wurden nit Wasser gewaschen
und über Katriumsulfat getrocknet. Die getrocknete
Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende
OeI wurde in Aethänol und äthanoüsehen GhIOrv/asserstoff
aufgenomiiün. und nach dem Abkühlen wurde
trockener Aether zugesetzt. Die so gebildete weisse Üfestsubstanz viurde aus Aethanol/Äether u
00985 !/2 157 BAD
1695H-7
-. 12 -
siert und ergab 0,8 g l-Methyl-2-[3-(3,^-dimethylphony
l)-3-hydroxy-propyl]-6,7-dlmothoxy-l,2,3,4-tctrahydro-isochinolin-hydrochlorid
in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 99 CC.
Analog wie in Beispiel 3 wurde l-Methyl-2-C
5-(3,A-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3
,.4-tetrahydro-isochinolinhydroclilorid
(weisses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 165 CC aus Isopropanol/Aether) aus
l-Methyl-2-[3-(3,4-dime^yI-PhCHyI)-J-OXo-PrOPyI]-6,7-methylendioxy-l,2,3
,Λ-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
(erhalten gemäss Beispiel 2) hergestellt.
Ein Gemisch von 7,4- S (0,05 Hol) 3,4-Di-.
nethyl-acetophenon, 11,51 g (0,05 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,^-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und 1,8 g Paraf ormaldehyd in 25 cm^ Aethanol wurde
3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf O 0C wurde eine Festsubstanz abgeschieden, die
abfiltriert und aus Isopropanol/Aethanol/Wasser
J^V O.O-9 85 1 /2 157
BAD ORIGINAL
umkristallisiert wurde, wobei sie 10,1 g 2-C 3-( 3,4-Dimethyl--phenyl)-3-oxo-propyl] -6,7-dimothoxy-l
,2,3,A-tetrahydrö-iso chinolin-hydroehlorid
vom Schmelzpunkt 225 0C ergab.
Ein Gemisch von 32,Og (0,2 Mol) 5-Acetyl- I
indan, 48,8 g (0,5 Mol) l-Methyl~6,7-dimethoxy-1,2,3r4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und 9 g Paraformaldehyd in einer Lösung von 0,5 Mol
■χ konzentrierter Salzsäure in 100 cm Aethanol wurde
16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf 0 ^C wurde eine Festsubstanz abgeschieden, die
abfiltriert und aus Aethanol umkrist'allisiert wurde, wobei sie 43,4- g l-Methyl-2-/3-[indanyl-(5)]-3-oxo-propyl7-6,7-dimethoxy-l,2,3,^-tetrahydro-
isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 189 "bis
191 0C ergab.
12,5 g (0,03 Mol) l-Methyl-2-/3-[indanyl-(5)]-3-oxo-propyl7~6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
(erhalten gemäss.Beispiel 6) wurden bei Zimmertemperatur in einem Gemisch von
00985 1/2157 BAD
7. 7.
4-5 cnr Methanol und 25 c:a Zn-ITatriumhydroxydlösunc; =
gelöst. Eine Lösung von 1,2 g (0,03 Mol) iTatriunborhydrid
in einem Gemisch, von 4-5 cn^ licthanol und
6 cm 2n-Natriumhydroxydlösung wurde in Verlauf von
0,5 Stunde tropfenv/eise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 Stunden bei Zinmertenperatür
gerührt, 200 cxr V/asser wurden zugesetzt, und das Gemisch v/urde dreimal nit Aether extrahiert» Die
vereinigten Aotherextrakte wurden einmal mit Wasser
gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert,
und das Lösungsmittel wurde durch. Verdampfen entfernt. Das zurückbleibende farblose OeI v/urde in
Aethanol gelöst, und äthanolischer.Chlorwasserstoff
wurde zugesetzt; weder durch. Abkühlen der Lösung noch durch Verdünnung mit Aether konnte ein kristallines
Hydro Chlorid erhalten v/erden. Das nach Verdampfung des Aethanols -und Aethers erhaltene
ölige Hydrochlorid wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mehrere Minuten nit einen Ueberschuss
einer wässrigen Ealiumgodidlösung geschüttelt. Die
Chloroformschicht wurde abgetrennt, einmal mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreien Natrium- ,
sulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindortem
0098 51/2157
BAD ORIGINAL
1695U7
Druck verdampft. Der zurückbleibende gelbe Gunmi
wurde in Isopropanol gelöst, und die Lösung wurde abgekühlt. Bei Zugabo von Aether wurden 3,^ S
l-Methyl-2-^3-C indanyl-(5)]■^-hydroxy-propylZ-6,7-dinethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrojodid
als blassgelbc, hygroskopische, kristalline Pestsubstanz von Schmelzpunkt 95 bis 98 0C erhalten.
4,2 g (0,01 Mol) l-Hothyl-2-/3-[indanyl-(
5) ] -3-oxo-propyl7-6,7-dimcthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrοchlorid
(erhalten geoäss Beispiel 6) wurden in 100 en Aethanol gelöst.
0,15 B Platinoxyd wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zinnertenperatur und Atnosphärondruck
hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wurde in 8 Stunden aufgenommen. Das Genisch wurdefiltriert,
das Piltrat wurde auf ca. 30 crr eingedampft,
und nach Zugabe von trockenem Aether schied sich ein weisser kristalliner Niederschlag
ab. Die !^kristallisation dieses Niederschlages aus Aothanol/Aether ergab 1,9 g l-Methyl-2-/3-[indanyl-(5)]
-^-hydroxy-propylZ-ö,7-dimethoxy-1,2,3,4--tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
als
009851/2157 /<3/^
weiss© Mikrokristalle von Schnelzpunkt 108 bis
0C (unter Zersetzung).
Beispiel 9 ·
Ein G-enisch von 17,4 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-'5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin,
24,4- g (0,1 Mol)
l-Mothyl-6,7-dirao thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und A-, 5 g Paraformaldehyd
in einer Lösung von 0,5 er konzontriortcr Salzsäure
in 50 crr Aothanol wurde 4-8 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Bein Abkühlen auf 0 0C wurde
eine Festsubstanz abgeschieden, die abfiltriert und· aus Aethanol unkristallisiert wurde, wobei sie
18,9 g 1-Mothyl-2~/3-C5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)]-3-OXO-PrOPyIZ-0,7-dinothoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
von Schnelzpunkt 171 bis 172 0C ergab. . - ■ =-
Beispiel 10 .
0,15 g Platinoxyd (ADAMS-Katalysator) wurden
unter Stickstoff zu einer Suspension von 4,3 g
(0,01 Mol) l-Methyl-2-/7.-C5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl.
(2)1-3-oxo-propyl7-6,7-dinethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
(erhalten geaäss Beispiel 9)
QO 9 8 5 1/2157
BAD OBiGiNAL
1695H7
"5
in 100 cm Aethanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 4- Stunden war die theoretische Menge Wasserstoff (270 ccr) absorbiert worden, und das gebildete Produkt hatte sich in dem Aethanol gelöst. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösung wurde auf ein Volumen von ca. JO CEr eingeengt und abgekühlt. Aether wurde züge- ™
in 100 cm Aethanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 4- Stunden war die theoretische Menge Wasserstoff (270 ccr) absorbiert worden, und das gebildete Produkt hatte sich in dem Aethanol gelöst. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösung wurde auf ein Volumen von ca. JO CEr eingeengt und abgekühlt. Aether wurde züge- ™
.setzt, und die ausgefällte weisse ÜTestsubstanz
wurde aus Aethanol/Aether umkristallisiert und ergab 2,5 g 1-Methyl-2-/3-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-(2)3-3-hydroxy-propyl7-6,7-dime
thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isOchinolin-hydrochlorid
in Form von xtfoissen Kristallen vom Schmelzpunkt
bis 110 0C.
Ein Gemisch von 25,5 S (0,15 Mol) 2-Acetylnaphthalin,
36,6 g (0,15 Mol) l-Methyl-6,7-diuethoxj-l,2,3,^-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und 6,75 S Paraformaldehyd in einer Lösung von 0,5 cmr konzentrierter Salzsäure in 100 cm Aethanol
wurde 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bein Abkühlen auf 0 0C wurde eine Fostsubstanz abgeschieden,
die abfiltriert und aus Aethanol/Aether um-
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kristallisiert wurde, wobei sie 16,9 g l-Methyl-2-/3-[naphthyl-(2)
] -^-oxo-propylZ-ö^-dimethoxy-1,2,3,^--tetrahydro-isochinolin-hydroChlorid
von Schmelzpunkt 187 0C ergab,
.Beispiel 12
Eine Lösung von 0,6 g- (0,015 Mol) ITatriunborhydrid
in 10 cn^ Methanol, die 3 cn vordünnte
ITatriuinhydr oxydlö sung enthielten, wurde über einen
Zeitraun von 0,5 Stunde unter Rühren tropfonweise
zu einer Lösung von 6,4g (0,015 Mol) 1-Mcthyl-2-/3-Cnaphthyl-(2)]-3-OXo-PrOPyIZ-O,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrehydro-isochinolin-hydroChlorid
(erhalten genäss Beispiel 11) in 30 cn Methanol und
15 cn* 2n-Na tr iunhydr oxydlö sung, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden bei Zinnertenperatur
gerührt, nit ca. 200 cn Wasser verdünnt und zvreinal nit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden nit Wasser '
gevraschen und über v;asserfreion Fatriunsulf at getrocknet.
Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter verminderten Druck eingedampft. Das zurückbleibende
blassgelbe OeI nit geringer Viskosität bildete kein kristallines Hydrochlorid, wenn es
009851/2157
1.695H7
nit äthanolischon Chlorwasserstoff behandelt, v/urdo,
gab aber bei Behandlung nit einer nothanolisehen
Oxalsäurelösung ein kristallines Oxalat. 5,0 g l-Methyl-2-/3-Cnaphthyl_(2)]-S-hydroxy-propyl?-
6,7-dimethoxy-l,2,2,^-tetrahydro-isochinolinoxalat
in Fern von weissen Kristallen von Schnelzpunkt 103 1C- wurden nach Unkristallisation aus
Acthanol/Aether erhalten.
Ein Genisch von 6,0 g (0,04- Hol) 3,^-Dine
thy 1-acetophenon, 8,6 g (0,0zi Mol) 6,7-Methylendioxy-1,2,3,4—
tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
und 1,8 g Parafornaldehyd in 25 cn" Acthanol wurde
4,2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bein Abkühlen
auf 0 0C wurde eine Festsubstanz abgeschieden, dio
aus Aethanol urikristallisiort wurde und 7,1 g
2-C 3-(33-Dinethyl-phenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-nethylendioxy-1,2,3,
^f-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
von Schnelzpunkt 212 0C ergab.
0,3 g 5%iger Palladiun-auf-Kohle-Katalysator
wurden zu einer Lösung von 3,74 g (0,01 Mol)
00 9 851/2157 BAD
1 6 9 5 U
2-[ 3-( 3,4~Diine thyl-phenyl) -3-oxo-propyl] -6,7-nethylendioxy-1,2,3»
^--tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
(erhalten genäss Beispiel 13) in 100 CEr Methanol gegeben, und das Genisch wurde
bei Zimmertemperatur und Atnosphärendruck hydriert.
Nach 16 Stunden war die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden. Der Katalysator wurde
durcli filtration durch Diatomeenerde, die dann
nit Methanol gewaschen wurde, entfernt. Das nit der Waschflüssigkeit vereinigte FiItrat wurde auf
ein Volumen von ca. 25 cn^ eingedampft. Aether
wurde zu der abgekühlten Lösung gegeben, und die woisse Festsubstanz, die sich bildete, wurde aus
Mothanol/Aether unkristallisiert, wobei sio 2,0 g 2-[3-(3, A-Dinethyl-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-6,7-nothylondioxy-1,2,3,^-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
von Schmelzpunkt 199 0C ergab.
15 g l-Methyl-2-/3-[indanyl-(5)]-3-oxopropyl7-6,7-dinethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrοchlorid
(erhalten genäss Beispiel 6), 102 g Stärke, 30 g Kieselerdehydrat und 3 g Magnesiunstoarat
wurden gründlich gemischt, und die er-
009851/215 7
BAD ORIGINAL
1695H7
.— 21 -
haltene Masse wurde zu je I50 cig wiegenden Tabletten'
gepresst.
5 g l-Methyl-2-C3-(3,A-diiiiethyl-phenyl)-3-oxo-propylj
-6 ^-diiaetlwacy-l »2»^ fc4— ^gträliyärQ*iso.-chinolin-hydrochlorid
(erhalten gemäss Beispiel 1), 44 g Lactose, 48 g Maisstärke und 5 g Talkum wurden
gründlich, gemischt, und die erhaltene Masse wurde zu
je 100 rag wiegenden Tabletten gepresst. .
BAD ORJGiNAL
009851 /2157
Claims (1)
- :;-■ . · 169 5U7-22 Patentanspruch, o1. verfahren zur Korstellung von TetrahydroisQcMliQlinderivaten der allgemeiner. FornelB3VQ^ρ ^S "■■"· ■ ·-"~- ·■" ·- 5-R-O Λ CH-.--GH0-A— · *'.-Ey (I) R ^d,v;orin il Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ,-R und R£" je oino niedere- Alkylgruppe oder zusaüncn die Methylengruppe, R^ und R*r je eine niedere Alkylgruppe oder zusazinen die Trinethylen-, 2etränetlij'len- oder Butadien-(l,3)-ylen-(l,4)-gmppe und A die Carbonyl- oder Hydroxymethylertgruppe bedeuten, soviie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass nan ein Anin der Fonael.i^ . β ,HH (II)- H-O' Ε12
worin II, R und R die obigen. Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon, mit Fornaldehyd" -lki¥009851/21571 6 9 5 Uund einen Keton der Fomel-ß* Cm)worin V? und Ii' die obigen Bedeutungen h^bon, nit Hilfe einer KrUIHICH-lleaktion ucsetzt und gegebenenfalls die Ccrborr· lgruppc des x-esul tierenden Reaktioasprodulwtes in bekannter "..'eise zur Hydroxyuothylengruppe reduziert und gegebenenfalls das ILeaktions- oder Haduktionsprodukt in dia froie Base oder ein Säureadditionssals überfüllt.2. Verfahr«:! nach Anspruch 1, dadurch qc-,konnzeichnGtj dass nan die Carbony!gruppe des resultierenden Iloalctionsproduktcs 3nt;.-ed2r katalytisch odar durch Behandlung · nit einen -"-Ikaliuc-tallo.luuiniuEihj-drid oder Alkalinetallborhydrid reduziert.5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, da-durch gekennaeichnst, dass nan ein Anin, v;orin Γ:1 °die Methylgruppe und R und Ώ. je eine Hetlr-!gruppe oder ansausen die Kethylengruppe bedeuten, oder ein ßäureadditionssalz davon als Ariinsuegangsaaterial verwendet.BAD ORIGINAL 00 98 51/21574. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ealogenwasserstoffsäuresalz eines Anins der Formel II als Ausgangsnaterial verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass nan ein Hydrochlorid als Ausgangsiaaterial verwendet.6. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 5t dadurch gekennzeichnet, dass nan 3,4-Disethy!-acetophenon, 5-Acetyl-indan, 2-Acetylnaphthalin oder 2-Acetyl-5i6,7tS-tetrahydronaphthalin als Ketonausgangsmaterial verv;endet.7. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass nan die katalytische Reduktion des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines
Palladium- oder Platinkatalysators ausführt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Reaktionsproduktes unter Verwendung von LithiunaluminiUEjhydrid oder Natriunborhydrid ausführt«009851/2157
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