DE922825C - Verfahren zur Herstellung von Antihistaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Antihistaminen

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DE922825C DESCH3165A DESC003165A DE922825C DE 922825 C DE922825 C DE 922825C DE SCH3165 A DESCH3165 A DE SCH3165A DE SC003165 A DESC003165 A DE SC003165A DE 922825 C DE922825 C DE 922825C
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Substanzen mit interessanten und wichtigen physiologischen Eigenschaften, die, wie festgestellt wurde, hoch wirksam gegen durch Histamine hervorgerufene allergische Reaktionen sind.
Es ist bekannt, daß für zahlreiche allergische Erscheinungen beim Menschen in erster Linie das Freiwerden von Histamin im Gewebe, das durch eine Reihe von Stoffen oder Vorgängen bewirkt sein kann, verantwortlich ist. Es wurde gefunden, daß gewisse Stoffe mit einander nahe verwandter chemischer Struktur die Symptome vieler allergischer Reaktionen abschwächen können. Durch die Forschungen der letzten io Jahre wurde die spezifische Wirksamkeit dieser chemischen Stoffe in bezug auf die Beherrschung allergischer Reaktionen aufgeklärt. Obgleich jedoch die Substanzen, die zur Zeit verschrieben werden, einen bemerkenswerten Fortschritt darstellen, zeigen sie eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen oder sögenannten toxischen Wirkungen, unter denen das häufige Auftreten von Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Magen- und Darmreizungen und Trockenheit des Mundes erwähnt seien.
Es wurde allgemein beobachtet, daß nur Stoffe, die Abkömmlinge des Äthanolamins und des Äthylendiamins sind, ausgeprägte Antihistamin- und antianaphylactische Wirksamkeit zeigen.
Erfindungsgemäß werden nun Antihistamine durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Nitrile der allgemeinen Formel *■
in der R1 eine Dialkylamino-, Piperidyl-, Morpholyl- oder Imidazolinylgruppe bedeutet, R2 ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischer Rest ist, der auch durch Chlor- oder Bromatome oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, während n- die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder solche Derivate dieser Nitrile, welche im Pyridinrest durch Halogenatome, Alkoxy- oder niedrige Alkylgruppen substituiert sind, mit einer starken· Säure, einem Alkaliamid oder einer metallorganischen Verbindung umsetzt.
Ausgangsstoff und Enderzeugnis entsprechen sich dabei wie die in folgerndem Schema beispielsweise genannten Verbindungen:
CHa
C-CH5,- CH5,- N
(+ H2SO4)
CHa
Klinische Versuche mit erfmdungsgemäß hergestellten· Verbindungen zeigen äußerst günstige Antihistaminwirksamkeit. Besonders wichtig ist das vergleichsweise weitgehende Fehlen jeder Herabsetzung der Herztätigkeit, Übelkeit oder Schwäche in 85 bis 90% der behandelten Fälle.
Dieser Vorteil ist äußerst wichtig für die klinische Anwendung von Antihistaminpräparaten.
Zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung geeignete Nitrile können hergestellt werden:
a) durch Kondensation eines Pyridyl- oder Alkylpyridylhalogeniids mit einem Alkan- oder einem durch den Rest R2 substituierten Alkannitril zu einem gegebenenfalls substituierten Pyridylalkannitril und anschließende Kondensation: des letzteren Produkts mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid, einem Piperidinoalkylhalogenid, einem Morpholinoalkylhalogenid oder einem Imidazolinylalkylhalogenid,
b) durch Kondensation eines Alkan- oder entsprechend substituierten Alkannitrils mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid, einem Piperidyl·- alkylhalogenid, einem Morpholylalkylhalogenid oder einem Imidazolinylalkylhalogenid und Kondensation des entstehenden Produkts mit einem Pyridyl- oder Alkylpyridylhalogenid oder
c) durch Kondensation eines Alkan- oder entsprechend substituierten Alkannitrils und eines Pyridyl- oder Alkylpyridylhalogenids mit · einem Dialkylaminoalkylhalogenid, einem Piperidylalkylhalogenid, einem Morpholylalkylhalogenid oder einem Imidazolinylalkylhalogeniid in einem Arbeitsgang.
Die Kondensationen werden vorteilhafterweise durch Erhitzen der Reabtionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, oder in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Kondensationskatalysatoren, z. B. Alkalimetallen, Alkaliamiden, Alkalialkoholaten oder organischen
Alkalimetallverbindungen, z. B. Butyllithiuni oder Triphenylmethylnatrium, bewirkt.
Durch die folgenden besonderen Beispiele werden das Verfahren und die Produkte nach der Erfindung beispielsweise veranschaulicht.
Beispiel 3-Phenyl-3-(2-pyridyl) -N, N - dimethylpropylamin
Zu 400 g a-Phenyl-ci-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril werden 2000 g 8o0/o>iger Schwefelsäure hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rühren 24 Stunden lang bei 140 bis 1500 C erhitzt. Nach Zersetzen mit Eis und Wasser wird die wäßrige Schwefelsäurelösung mit Ammoniakgas alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther ausgezogen, der Extrakt getrocknet und der Rückstand nach Entfernen des Äthers destilliert, wobei das 3 - Phenyl - 3 - (2 - pyridyl) N, N-dimethylpropylamin mit einem Siedepunkt von 139 bis 1420 bei 1 bis 2 mm Hg erhalten wird.
Außer durch Hydrolyse der Nitrile und Decarboxylierung der entstandenen Säure mit 8o°/oiger Schwefelsäure kann die Umlagerung auch beispielsweise nach einem der folgenden Verfahren1 durchgeführt werden:
a) ι Teil des Nitrils und 10 Teile 48°/»iger Bromwasserstoffsäure werden unter Rückfluß während einer Zeit von 50 bis 60 Stunden erhitzt. Die wäßrige Bromwasserstoffsäure wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit gasförmigem Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Der Ätherrückstand wird mit einer gesättigten alkoholischen Pikrinsäurelösurag zum Sieden erhitzt und filtriert. Das unlösliche Pikrat wird mit siedendem Alkohol gewaschen. Durch diesen Reinigungsvorgang werden alle anfangs vorhandenen Stoffe, die im Gegensatz zu dem Amin ein alkohollösliches Pikrat bilden, entfernt. Das unlösliche Pikrat wird dann
mit verdünntem Natriumhydroxyd zersetzt, das Amin durch. Extraktion! mit Äther isoliert und durch Destillation gereinigt.
b) Zu ι Teil Nitril werden 5 Teile 8o°/oJger Schwefelsäure und 1 Teil 48°/oiger Bromwasserstoffsäure zugesetzt. Die Mischung wird etwa 30 bis 40 Stunden 'bei einer Temperatur von 130 bis 140° C erhitzt und das Reaktionsgemisch entsprechend dem Verfahrem a) aufgearbeitet.
c) ι Teil des Nitrils wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure etwa 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das so gebildete cyangruppenfreie Amin wird isoliert und, wie für Verfahren a) beschrieben, gereinigt.
d) In einem soo-ccm-Dreihalskolben werden 0,2 Mol Natriumamid in 150 ecm Xylol suspendiert. Zu der Suspension wird 0,1 Mol des Nitrils hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren, etwa 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Natriumamid wird mit Wasser zersetzt; die Xylolschicbt wird ab^ getrennt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird fraktioniert, wobei das substituierte Propylamin erhalten wird.
e) In 100 ecm trockenem Äther werden 0,6 Mol in kleine Stücke geschnittenes Lithium gegeben. Zu der Mischung werden unter Rühren und schwachem Sieden des Äthers unter Rückfluß 0,28 Mol Äthylbromid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf —250 C abgekühlt und mit 0,1 Mol des Nitrils versetzt. Die· tiefrote Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und während einiger Stunden gerührt. Die Verbindung wird mit Eis und Chlorwasserstoffsäure zersetzt, die Säureschicht abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das entstehende Öl wird mit Äther extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird fraktioniert, um daraus die Verbindung nach diesem Beispiel zu erhalten.
f) In einen 500-ccm-Dreihalskolben, der 100 ecm Anisol und 0,25 Mol Magnesiumdrehspäne enthält, werden 0,285 Mol Äthylbromid gegeben, wo^ bei die Temperatur unter jo° gehalten wird. Nachdem die Bildung der Grignardveribindung beendet ist, werden 0,20 Mol Nitril in 100 ecm Anisol hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen 50 und 6o° C gehalten wird. Die Temperatur wird für weitere 2 Stunden auf etwa 6o° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure zersetzt, die Säureschicht entfernt und dann mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das entstehende Öl wird mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird fraktioniert, um daraus das Propylamin zu erhalten.
Die folgenden, Antihistaminwirksamkeit aufweisenden Verbindungen können aus den entsprechenden, Nitrilen durch die Verfahren des Beispiels gewonnen werden:
3-Phenyl"3-(2-pyridyl) -N, N-diäthylpropylamin, ein gelbes Öl, das bei 1560 C und 1 mm Hg siedet, aus a-Phenyl-a-(/?-diäthylaminoäthyl) -2-pyridylacetonitril,
4-Phenyl-3"(2-pyridyl)-N, N-dimethylbutylamin, das bei 135 ° C und 0,5 mm Hg siedet, aus a-Benzyl- a- (/J-dimethylaminoäthyl) -2-pyridy !acetonitril,
3-(2-Thienyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin, ein hellgelbes Öl, das bei 1540 C und 2 mm Hg siedet, aus a-(2-Thienyl)-a-(/S-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
4-(2-Thienyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylbutylamin, das bei 130 bis 133° C und 0,1 mm Hg siedet, aus a- (2-Thienylmethyl) -a- (/J-dimethylaminoäthy 1) 2-pyridylacetonitril,
3-(p-Methylphenyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin, das bei 130 bis 1350C und 0,5 mm Hg siedet, aus a-(p-Methylphenyl)-a-(yi?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
3 - (p - Methoxyphenyl) - 3 - ,(2 - pyridyl)'- N, N-dimethylpropylamin, das bei 137 bis 1420 C und 0,5 mm Hg siedet, aus a-(p-Methoxyphenyl)-a-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetoniitril,
3 - (p - Isopropylphenyl) - 3 - (2 -pyridyl) -N, N-dimethylpropylamin, das bei 144 bis 1470 C und ι mm Hg siedet, aus a-(p-Isopropylphenyl-a-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
3-Phenyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin, das bei 171 bis 1750C und 1 mm Hg siedet, aus a-(/?-Dimethylaniinoäthyl)-2-(6-methyl-2-pyridy 1) -phenylacetonitril,
3- (p-B'romphenyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin, das bei 147 bis 1520 C und 0,5 mm Hg siedet, aus a-(p-Bromphenyl)-a-(/?-dimethylaminoäthyl) -2-pyridylacetonitril,
4-Phenyl"4- (2-pyridy 1) -2- (dimethylamino) -butan aus α - Phenyl - α - (2 - pyridyl) -γ- (dimethylamino) valeronitril,
4-Phenyl-4-(2-pyridyI)-N, N-dimethylbutyla,min aus a-Phenyl-α- (2-pyridyl) -a- (dimethylaminoäthyl) butyronitril,
4-Phenyl-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylbutylamin aus α-Benzyl-or(2-pyridyl) -/?-dimethylaminopropionitril,
S-Cyclohexyl-S"(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin aus a-Cyclohexyl-a-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
4- Cyclohexyl-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethyl(butylamin aus /5-Cyclohexylmethyl-a-(/?-dimethylamino- no äthyl) -a- (2-pyridyl) -propionitril,
3 - (5 - Brom - 2 - thienyl) - 3 - (2 - pyridyl) -N, N-dimethylpropylamin aus a-(5-Brom-2-thienyl)-a-(^-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
4-(p-Bromphenyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylbutylamin aus α-(ρ-Brombenzyl)-a-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
3 - (ρ - Chlorphenyl) -3- (2-pyridyl) -N, N-dimethylpropylamin aus a-(p-Chlorphenyl)-a-(/?-dimethylaminoäthyl) -2-pyridylacetonitril,
3- (o-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin aus a- (o-Chlorphenyl) -a- (^-dimethylaminoäthyl) -2-pyridylacetonitril,
3, 3-Bis- (2-pyridyl) -N, N-dimethylpropylamin aus a, a-Bis-(2-pyridyl)-a-(/?-dimethylaminoathyl)-acetonitril,
3-(2-Furyl)-3-(2-pyridyl) -N, N - ditnethylpropylarain aus a-(2-Furyl)-a-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
3 - (2 - Thiazy 1) - 3 - (2 - pyridyl) - N, N - dimethylpropylamin aus a-(2-Thiazyl)-a-(^-dimethylaminoäthyl) -2-pyridylacetonitril,
3- (2-Thiazyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-diäthylpropylamim aus a-(2-Thiazyl)-a-(^-diäthylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril,
3 - (2 - Pyrimidyl) - 3 - (2 - pyridyl) -N, N-dimethylpropylamin aus a-(2-Pyrimidyl)-a-(/?-dimethylaminoäthyl)-2-pyridylacetonitril.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von deren Salzen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Salicyl-, Wein-, Malein-, Bernstein-, Zitronen- und Milchsäure, verwendet werden.
ao Im folgenden sind einige typische Salze des 3 -Phenyl-3-(2-pyridyl)-N, N- dimethylpropylamins des Beispiels 'beispielsweise beschrieben:
i. Das Monohydrochlorid wird durch Einleiten von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in eine ätherische Lösung des 3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamins gewonnen. Das Hydrochlorid kann aus absolutem Alkohol und absolutem Äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 117 bis 1190 C.
2. Das Tartrat der Verbindung nach dem Beispiel wird in der üblichen Weise gewonnen und schmilzt bei 114 bis 115'01C.
3. Das saure Oxalat wird in Äthanol hergestellt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 152 bis 152,50C.
4. Das saure Succinat wird in einer ähnlichen Weise wie das saure Oxalat in äthylalkoholi'scher Lösung hergestellt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentanol bei 99,5 bis ioo° C.
5. Das saure Maleat wird in ähnlicher Weise hergestellt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentanol bei 106 bis 1070 C.
Die Verbindungen können in verschiedener Form verwendet werden, z. B. als Tabletten zur oralen Verabreichung, als Salben zur örtlichen Anwendung und als injizierbare Lösungen. Vorzugsweise werden· die Salze der Verbindungen in den Salben verwendet, die die übliche Zusammensetzung haben können. Die injizierbaren Lösungen enthalten vorzugsweise nichttoxische Salze in Mischung mit Natriumcarbonat und Borsäure und werden vor der Anwendung sterilisiert.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    i. Verfahren zur Herstellung von Antihistaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrile der allgemeinen Formel
    C-(CH2L-R1
    in der R1 eine Dialkylamino-, Piperidyl-, Morpholyl- oder Imidazolingruppe bedeutet, R2 ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischer Rest ist, der auch durch Chloroder Bromatome oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, während η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder solche Derivate dieser Nitrile, welche im Pyridinrest durch Halogenatome, Alkoxy- oder niedrige Alkylgruppen substituiert sind, mit einer starken Säure, einem Alkaliamid oder einer metallorganischen Verbindung umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitril mit 8o°/oiger Schwefelsäure erhitzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitril mit einer Metallalkylverbindung umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen als Ausgangsprodukte verwendet werden, bei denen R1 eine Dimethylaminogruppe, R2 eine Phenyl- oder p-Chlorphenylgruppe und η gleich 2 ist.
    1 9S83 1.55
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