DE831696C

DE831696C - Verfahren zur Herstellung von Antihistaminen

Info

Publication number: DE831696C
Application number: DESCH3166A
Authority: DE
Inventors: Domenick Papa; Erwin Schwenk; Nathan Sperber
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1947-10-28
Filing date: 1950-07-01
Publication date: 1952-02-18
Also published as: BE487820A; FR973812A; NL73568C

Description

Die Erfindung l>etrift't die Herstellung neuer Stoffe mit interessanten und wichtigen physiologischen Eigenschaften, und zwar von Stoffen, die, wie festgestellt wurde, hochwirksam gegen durch Histamine hervorgerufene allergische Reaktionen sind.

Ks ist l>ekannt, daß für zahlreiche allergische Erscheinungen l>eim Menschen in erster Linie das Freiwerden von Histamin im Gewel*;, das durch ίο eine Reihe von Stoffen oder Vorgängen bewirkt sein kann, verantwortlich ist. Es wurde gefunden, daß gewisse Stoffe mit einander nahe verwandter chemischer Struktur die Symptome vieler allergischer Reaktionen abschwächen können. Durch die Forschungen der letzten zehn Jähre wurde die spezitische Wirksamkeit dieser chemischen Stoffe in 1>ezug auf die Beherrschung allergischer Reaktionen aufgeklärt. Obgleich jedoch die Substanzen, die zur Zeit verschrieben werden, einen bemerkenswerten Fortschritt darstellen, zeigen sie eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen oder sog. toxischer Wirkungen, unter denen das häufige Auftreten von Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Magen- und Darmreizungen und Trockenheit des Mundes erwähnt seien.

Es wurde allgemein l)eobachtet, daß nur Stoffe, die Abkömmlinge des Äthanolamins und des Äthylendiamins sind, eine ausgeprägte Anti-

histamin- und antianaphylactische Wirksamkeit zeigen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Antihistaminen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ — R₂

in der R₁ eine niedrige Alkylengruppe bedeutet, R₂ ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischer Rest ist, der auch durch Chloroder Bromatome oder durch niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, oder solche Derivate dieser Verbindungen, welche im Pyridinrest durch Halogenatome, Alkoxy- oder niedrige Alkylgruppen substituiert sind, in Gegenwart eines Alkaliamides, -hydrides oder -alkoholates oder einer metallorganischen Verbindung der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder des Magnesiums mit einem Dialkylamino-, Imidazolyl-, Piperidyl- oder Morpholylalkylhalogenid kondensiert, wobei solche Halogenalkylderivate verwendet werden, welche in dem mit dem austauschbaren Halogenatom verbundenen Alkylrest 2 oder 3 C-Atome aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Pyridylaminen der allgemeinen Formel

C-(CH^₁₁-R₃,

l>ei der die Substituenten die oben angegebene Bedeutung hal>en können, bei der R₃ einen Dialkylamino-, Piperidyl-, Morpholyl- oder Imodazolylri'st und η die ganzen Zahlen 2 oder 3 bedeuten.

Klinische Versuche mit besonders kennzeichnenden Verbindungen nach der Erfindung haben äußerst günstige Antihistaminwirksamkeit gezeigt. Besonders wichtig ist das vergleichsweise weitgehende Fehlen jeder Herabsetzung der Herztätigkeit, Übelkeit oder Schwäche in 85 bis 90% der behandelten Fälle. Dieser Vorteil ist äußerst wichtig für die klinische Anwendung von Antihistaminpräparaten.

Als metallorganische Verbindungen sind z. B. Alkalialkane und Grignard-Verbindungen, wie Mutyllithium! Äthylmagnesiumbromid, Lithiumdiäthvlamid undTriphenylmethylnatrium, geeignet. Die lieispielsweise verwendeten Ausgangsstoffe, die 2-Benzylpyridine, können nach den verschiedensten Verfahren gewonnen werden. Von allgemeiner Anwendungsmöglichkeit ist die Reaktion, l>ei der gegebenenfalls substituierte Benzylchloride mit Pyrklin in Anwesenheit von Kupferpulver als Katalysator umgesetzt werden (siehe z. B. La !•"orge, Journ. Am. Chem. S(X-.. 50, 2484, 1928, Crook und McElvain, Tourn. Am. Chem. Soc,

' 52, 4006, 1930).

Diese Reaktion führt zu einer Mischung von j 2-Benzylpyridinen, die entweder durch fraktionierte Destillation oder auf Grund ihrer unterschiedlichen Basizität voneinander getrennt werden können. Von den substituierten Benzyl-Chloriden, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sei die p-Methoxy-, p-Methyl- und die p-Tsopropylverbindung erwähnt.

In den folgenden besonderen Beispielen werden die Verfahren und Produkte nach der Erfindung Ihm spiels weise beschrieben.

B e i s ρ i e 1 1

3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin: Zu 0.1 Mol Kaliumamid in 3 Liter flüssigem Ammoniak werden 1.0 Mol 2-Benzylpyridin gegel >en. Xach 15 Minuten werden 1,1 Mol /J-Dimethylaminoäthylchlorid zugefügt. Das Ammoniak wird abgedampft und das Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand nach Abdampfen destilliert, \vol>ei das 3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin mit einem Siedepunkt von 139 bis 142° C lx?i τ bis 2 nun II»" erhalten wird.

B e i s ρ i e I 2

t,-(2, 3-Dimethoxyphenyl)-3-(2-pyridyl-N, N-dimethylpropylamin: Das 2. 3-Dimethoxyphenyl-(2-pyridyl)-carbinol wird durch Umsetzung von 2, 3-Dimethoxybenzaldehvd mit Picolinsäure wie folgt dargestellt: Eine Mischung aus 10 Teilen 2, 3-Dimethoxybenzaldehyd, 4 Teilen Picolinsäure und 25 Teilen Cymol wird für annähernd 4 bis 6 Stunden auf 160 bis 170⁰ C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert; die erhaltenen Säureauszüge werden mit gasförmigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das Dimethoxyphenylpyridylcarbinol wird mit Äther extrahiert, der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach Abtreiben des Äthers destilliert.

Eine Lösung von 10 Teilen Dimethoxyphenylpyridylcarbinol in 60 Teilen auf o° C abgekühltem wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 6,5 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nachdem die Zugabe beendet ist, läßt man die Reaktionstemperatur bis zur Zimmertemperatur steigen. Nach Stehenlassen während einiger Stunden wird das überschüssige Thionylchlorid vorsichtig mit io%iger Kaliumcarbonatlösung zerstört, so daß die entstehende Mischung stark alkalisch ist. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, nitriert und im Vakuum eingeengt. Der entstehende tiefrote Rückstand wird in einen mit einem Rückflußkühler versehenen 3-Liter-Dreihalskollxni gebracht und mit 50 Teilen Eisessig versetzt. Unter Rühren werden 1 1 Teile Zinkstaub zugesetzt, wenn nötig unter Kühlung von außen.

Nach Rühren und Erhitzen während 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgearbeitet, wobei das 2, 3-Dimethoxybenzylpyridin erhalten wird. Die Kondensation dieses Henzylpyridins mit ß-Dimethylaminoäthylchlorid wird, wie für die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen beschneien, ausgeführt. Die Verbindung nach diesem Beispiel wird als eine viskose Flüssigkeit, die annähernd bei 195 bis 200⁰ C und ι bis 2 mm Hg siedet, erhalten.

T₁-(T₁, 4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin: Diese Verbindung wird, wie für das 2, 3-Tsomere beschrieben, dargestellt, wobei zur Herstellung des .Ausgangsstoffes an Stelle von 2, 3-Dimethoxybenzaldehyd Veratraldehyd verwendet wird.

3-(2. 4-Dichlorphenyl) -3 - (2-pyridyl) -N, N-dimethylpropylamin: Diese Verbindung wird erhalten, wenn zur Herstellung des Ausgangsstoffes 2, 4-Dichlorbenzaklehyd an .Stelle des 2, 3-Dimeth-

oxylxMizaldehyds verwendet wird. Das*Propylamin wird als eine viskose gelbe Flüssigkeit gewonnen.

3 - (2, 4- Dimethylphenyl) -3 - (2-pyridyl)-N, N-di-

methylpropylamin: Wird zur Herstellung des Ausgangsstoffes 2, 4-Diniethylbenzaldehyd an Stelle von 2, 3-DimethoxylxMizaldehyd verwendet, so erhält man die Verbindung als gelbe viskose Flüssigkeit.
3 - (4-1 )imethylaminophenyl)-3-(2-pyridyl)-N, N-(limethylpropylamin: Wenn man nach der Methode des Beispiels 2 verfährt, jedoch den dort zur Herstellung des Ausgangsstoffes verwendeten 2, 3-D1-methoxybenzahk'hyd durch p-Dimethylaminobenzaldehyd ersetzt, so wird das entsprechende Propviamin als eine gelbe etwas viskose Flüssigkeit erhalten, die l>ei 183 bis 185⁰ C und 1,5 nun Hg siedet.

3-(3-Aminophenyl)-3-( 2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamin: Wird zur Herstellung des Ausgangsproduktes in-Nitrobenzaldehyd an Stelle des 2, 3-[)imethoxyl >enzaldehyds l>ei dem Verfahren des Beispiels 2 verwendet, so wird zunächst ein durch eine \^Titrogruppe substituiertes Kondensationsprodukt erhalten. Zur Herstellung des substitu- ierten Benzylpvridins wird die Nitrogruppe durch behandlung mit Zink-Essigsäure zum Amin reduziert. Vor der Umsetzung des aminosubstituierten Henzylpyridins mit /i-Dimethylaminoäthylchlorid wiril die Aminogruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Acetvlierung, geschützt.

Beispiel 3

3 - Phenyl - 3 - (2 - pyridyl) - N - piperidylpropan: 2-Benzylpyridin wird mit Hilfe von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak mit /?-N-Piperidinoäthylchlorid kondensiert, wol>ei die Verbindung nach diesem Beispiel gewonnen wird. Sie ist eine viskose gelbe Flüssigkeit, die bei 160 bis 165^ C und 1 bis 2 mm Hg siedet.

B e i s ρ i e 1 4

3- Phenyl-3-(2-pyridyl) - N - morpholylpropan : Wenn /i'-X-Piperidinoäthylchlorid in Beispiel 3 durch /i-X-Mprpholinoäthylchlorid ersetzt wird, so wird die Verbindung nach diesem Beispiel erhalten.

Beispiel 5

4-(5-Brom-2-thienyl)-3-(2-pyridyl)-N, X-dimethyllmtylamin : i-(2-Pyridyl) -2- (2-thienyl)-äthan: Zu 1,0 Mol Kaliumamid in 3 Liter flüssigem Ammoniak werden 1,0 Mol a-Picolin und nach 15 Minuten 1,1 Mol 2-Thienylmethylchlorid hinzugefügt. Das Ammoniak wird abgedampft. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser zersetzt, mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die Säureschicht wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand bei 106 bis iio° C und 0.5 mm Hg destilliert, η ² ₀* = 1,5780.

i-(5-Brom-2-thienyl) -2-(2-pyridyl) -äthan: Zu einer abgekühlten Lösung (1 o° C) von i-(2-Thienyl)-2-(2-pyridyl)-äthan und 21 ecm Essigsäure werden 3 ecm Brom in 45 ecm Essigsäure unter Rühren hinzugefügt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsprodukt mit Ammoniak alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl mit Äther extrahiert; die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand bei 0,5 mm Hg destilliert. Siedepunkt 129 bis 133⁰ C, n" = 1,6039.

4-(5-Brom-2-thienyl) -3-(2-pyridyl) -N, N-dimethylbutylamin: Zu 1,0 Mol Kaliumamid in 3 Liter flüssigem Ammoniak werden 1,0 Mol i-(5-Brom-2-thienyl)-2-(2-pyridyl)-äthan hinzugefügt. Nach 15 Minuten werden 1,1 Mol ß-Oimethylaminoäthylchlorid zugesetzt. Das Ammoniak wird abgedampft. Das Reaktionsgemisch wird in der in dem vorigen Beispiel beschriebenen Weise aufgearbeitet; es wird nach der Destillation ein hellgell>es öl erhalten, das bei 145 bis 148⁰ C und 0,5 mm Hg siedet.

Die Verbindung nach diesem Beispiel kann auch durch Kondensation von a-Picolin mit 5-Bromthienyl-2-methylchlorid und Kondensation des entstehenden Produktes mit /?-Dimethylaminoäthylchlorid dargestellt werden.

Beispiel 6

4-(S-Chlor-2-thienyl) -3-(2-pyridyl) -N, N-dimethylbutylamin: Diese Verbindung wird nach dem für die Bromverbindung angewandten Verfahren hergestellt. Sie ist eine schwachgelbe Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 140 bis 144⁰C bei 0,5 mm Hg.

Beispiel 7

3-(2-Pyridyl)-N, N-dimethyloctylamin: In Stickstoffatmosphäre werden 1 Mol 2-Hexylpyridin in Äther mit ι Mol Butyllithium in wasserfreiem iao Äther versetzt. Nachdem die Reaktion für einige Stunden unter Erhitzen unter Rückfluß aufrechterhalten worden ist, werden 1,1 Mol /?-Dimethylaminoätnylchlorid in Äther zugefügt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser

Claims

zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird bei 1,5 mm Hg destilliert. Siedepunkt 104 bis 105⁰ C, n" = 1,4840. Die Verbindungen nach der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Salicyl-, Wein-, Malein-, Bernstein-, Zitronen- und Milchsäure, verwendet werden.

Im folgenden sind einige typische Salze des 3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamins nach Beispiel 1 beschrieben:

i. Das Monohydrochlorid wird durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff in eine ätherische Lösung des ;;-Phenyl-j>-(2-pyridyl)-N, N-dimethylpropylamins gewonnen. Das Hydrochlorid kann aus absolutem Alkohol und absolutem Äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 117 bis 1 iy° C; 2. das Tartrat der Verbindung nach Bei- ' spiel ι wird in der üblichen Weise gewonnen und j schmilzt bei 114 bis 115⁰ C; 3. das saure Oxalat I wird in Äthanol hergestellt und schmilzt nach Um- ^; kristallisieren aus Aceton l>ei 152 bis 152,5° C; ; 4. das saure Succinat wird in ähnlicher Weise wie j das saure Oxalat in äthylalkoholischer Lösung her- ' gestellt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentanol bei 99,5 bis ioo° C; 5. das saure Maleat ; wird in ähnlicher Weise hergestellt und schmilzt ; nach L^Tmkristallisieren aus Pentanol l>ei 106 bis I

107° C, J

Die Verbindungen können in verschiedener :

Form angewendet werden, z. B. als Tabletten zur oralen Verabreichung, als Salben für örtliche Anwendung und als injizierbare Lösungen. Vorzugsweise werden die Salze der Verbindungen in I Salben, die die übliche Zusammensetzung haben können, verwendet. Die injizierbaren Lösungen enthalten nichttoxische Salze.

P A T E N T Λ \ S P R C C H E :

i. Verfahren zur Herstellung von Antihist-

aminen, dadurcli gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

K₁ R₂,

in der R₁ eine niedrige Al'kylengruppe bedeutet, R₂ ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder heterocyclischer Rest ist, der auch durch Chloroder Bromatome oder durch niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, oder solche Derivate dieser Verbindungen, welche im Pyridinrest durch Halogenatome. Alkoxy- oder niedrige Alkylgruppen substituiert sind, in Gegenwart eines Alkaliamides, -hydrides oder -alkoholates oder einer metallorganischen Verbindung der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder des .Yfagnesiums mit einem Dialkylamino-, Iniidazolyl-, Piperidyl- oder Morpholylalkylhalogenid kondensiert, wobei solche Halogenalkylderivate verwendet werden, welche in dem mit dem austauschbaren Halogenatom verbundenen Alkvlrest 2 oder 3 C-Atome aufweisen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Pyridylverbindung eine im Alkylrest arylsubstituierte Pyridylalkylverbindung, vorzugsweise 2-Benzvlpyridin, und als basisch substituiertes Alkylhalogenid ein /?-Dimethylaminoäthylhalogenid zur Umsetzung angewendet werden.

3204 2.