DE60023063T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-aminopyridinen, deren substituierten Phenylderivaten, und deren Salzen - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Zubereiten von 2-Phenyl-3-aminopyridin, dessen substituierten Phenylderivaten und Salzen davon. 2-Phenyl-3-aminopyridin und dessen substituierte Derivate sind bei der Zubereitung von Verbindungen, die Nutzen als Substanz-P-Antagonisten aufweisen, verwendbar.
- Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei Mitglieder davon sofortige stimulatorische Wirkung auf Glattmuskelgewebe ausüben. Substanz P ist ein pharmazeutisch wirksames Neuropeptid, das in Säugern erzeugt wird, und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die in US-Patent 4 680 283 beschrieben wird. Der Einbezug von Substanz P und anderer Tachykinine in die Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen wurde auf dem Fachgebiet ausführlich gezeigt. Beispielsweise wurde von Substanz P gezeigt, dass sie in die Transmission von Schmerz oder Migräne einbezogen ist, sowie in Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand und Schizophrenie, in Atmungs- und Entzündungserkrankungen, wie Asthma und rheumatische Arthritis, und in Gastrointestinalstörungen, wie ulcerative Colitis, Reizdarmsyndrom und Crohn'sche Krankheit. Von Tachykininantagonisten wurde berichtet, dass sie beim Behandeln dieser Zustände und beim Behandeln von cardiovaskulären Erkrankungen, allergischen Zuständen, Immunoregulierung, Vasodilatation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronaler Bekämpfung der Viscera, seniler Demenz vom Alzheimer- Typ, Emesis, Sonnenbrand und Helicobacter pylori-Infektion verwendbar sind.
- Eine Vielzahl von Substanz-P-Antagonisten kann aus 2-Phenyl-3-aminopyridin hergestellt werden. Beispielsweise beschreibt US-Patent 5 323 929 Substanz-P-Antagonisten der Formelworin R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppe ist. Diese Antagonisten können durch Reduktion von 2-Phenyl-3-aminopyridin, gefolgt von reduktiver Aminierung des erhaltenen 2-Phenyl-3-aminopiperidins, unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds der Formel R3CHO, hergestellt werden. Alternativ können diese Substanz-P-Antagonisten durch Umsetzen von 2-Phenyl-3-aminopyridin mit einer Verbindung der Formel R3CHO oder R3CH2X, worin X eine Abgangsgruppe darstellt, zur Herstellung des Pyridinanalogen von dem Substanz-P-Antagonisten erhalten werden. Das Pyridinanaloge wird dann reduziert, unter Gewinnung des Endprodukts.
- Zusätzliche Substanz-P-Antagonisten, die aus 2-Phenyl-3-aminopyridin hergestellt werden können, werden in US-Patenten 5 773 450 und in WO 97/08144 und PCT/IB97/01466 beschrieben. Verfahren unter Anwendung von 2-Phenyl-3-aminopyridin zur Herstellung von Substanz-P-Antagonisten werden auch in US-Patent 5 232 929 beschrieben.
- Jedoch ist das herkömmliche Verfahren, das zum Herstellen von 2-Phenyl-3-aminopyridin angewendet wird, beschrieben von Miller und Farrell (Tetrahedron Letters, 1998, 39: 6441-6444), luftempfindlich und führt zu einer relativ geringen Ausbeute.
- Kurzdarstellung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-aminopyridin, substituierten Phenylderivaten davon und Salzen davon. In einem Aspekt umfasst die Erfindung das Reagieren einer Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und eines Palladiumkatalysators unter Erzielung einer Verbindung der Formel
wobei:
X Cl, Br oder I ist;
Z H, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Trifluormethoxy, F, oder Cl ist;
Ar (C6-C10)-Aryl, wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert, ist;
R1 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl ist, wobei die Alkyl-, Cyclo alkyl- und Arylgruppen wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert sind;
R3 und R4 unabhängig ausgewählt werden unter H und (C1-C6)-Alkyl, wobei, wenn R3 und R4 (C1-C6)-Alkyl sind, sie unter Bildung einer Ringstruktur miteinander anelliert sein können;
und
jedes R5 unabhängig ausgewählt wird unter Halo, Cyano, Nitro, halosubstituiertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, halosubstituiertem (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)-, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)O-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-(C1-C6)alkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-(C1-C6)alkyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkyl- und (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome des Cycloalkyls wahlweise durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können. - In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel III oder VIII zubereitet durch Reagieren einer Verbindung der Formmit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei:
Y Cl, Br, I oder -OC(O)R2 ist;
und R2 ein geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C6-C10) -Aryl ist, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert sind, wobei die Reaktion der Verbindung III oder VIII mit der Verbindung IV im Wesentlichen gleichzeitig mit der Reaktion der Verbindung I mit Verbindung II oder VII oder darauffolgend stattfindet. - Die Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in wässriger Säure entschützt, um ein Salz von Verbindung X zu erhalten.
- In einem Aspekt des vorstehend beschriebenen Verfahrens beinhaltet die Erfindung die Schritte von:
- (a) Reagieren
einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel
- in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
in Gegenwart einer Base, unter Erzielung einer Verbindung der Formel
- (b) Reagieren der Verbindung der Formel III mit einer Verbindun
der Formel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators, unter Erzielung einer Verbindung der Formel und
- (c) Entschützen
der Verbindung der Formel V in wässriger
Säure,
unter Erzielung eines Salzes einer Verbindung der Formel worin: X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend beschrieben definiert sind.
- In einem weiteren Aspekt des vorstehend beschriebenen Verfahrens beinhaltet die Erfindung die Schritte von
- (a) das Reagieren
einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel
und
- (b) im Wesentlichen gleichzeitig mit Schritt (a) oder darauffolgend,
Reagieren der Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der
Formel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und eines Palladiumkatalysators unter Erzielung einer Verbindung der Formel
wobei Schritt (a) des Weiteren in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, wobei die Schritte (a) und (b) im Wesentlichen gleichzeitig durchgeführt werden, und wobei Ar, X, Z, R3, R4 und R5 wie vorstehend beschrieben definiert sind.
- In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist X Cl, Z ist H, und, wo relevant, ist Y Cl.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Gruppen R5.
- In anderen Ausführungsformen der Erfindung sind R1 und R2 die gleichen und sind vorzugsweise beide Methyl.
- In anderen Ausführungsformen ist R1 Methyl und R2 ist t-Butyl.
- In einer weiteren Ausführungsform sind R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl und Phenyl.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R3 und R4 H.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist jedes R5 unabhängig ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6) -Alkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, (C1-C6) -Alkoxy, F, Cl und Trifluormethoxy.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Z H; R1 und R2 sind die gleichen, sind unabhängig ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl und Phenyl, und sind gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Gruppen R5; R3 und R4 sind H; und jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy und Trifluormethoxy.
- Der Begriff "Alkyl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest zu beziehen, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Alkenyl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zu beziehen, einschließlich Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl, jedoch nicht darauf begrenzt und umfassen E- und Z-Isomeren von solchen Alkenylresten.
- Der Begriff "Alkinyl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung zu beziehen, einschließlich Ethinyl, 2-Propinyl und 3-Butinyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Aryl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen aromatischen Rest zu beziehen, einschließlich Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Alkoxy" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Rest -O-Alkyl zu beziehen, einschließlich Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und t-Butoxy, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Halogen" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Rest, abgeleitet von den Elementen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, zu beziehen.
- Der Begriff "Halogen-substituiertes Alkyl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, zu beziehen, einschließlich Chlormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und 2,2,2-Trichlorethyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Halogen-substituiertes Alkoxy" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Alkoxyrest, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, zu beziehen, einschließlich Chlormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und 2,2,2-Trichlorethoxy, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Alkylthio" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Rest -S-Alkyl zu beziehen, einschließlich Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio und t-Butylthio, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Alkylsulfinyl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Rest -SO-Alkyl zu beziehen, einschließlich Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Isopropylsulfinyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der Begriff "Alkylsulfonyl" wird hierin verwendet, sofern nicht anders ausgewiesen, um sich auf einen Rest -SO2-Alkyl zu beziehen, einschließlich Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Isopropylsulfonyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
- Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
- Alle Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen, die in der vorliegenden Anmeldung zitiert werden, sind hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann 2-Phenyl-3-aminopyridin und dessen substituierte Derivate in einer höheren Ausbeute, als sie unter Anwendung des herkömmlichen Verfahrens erhalten wird, erzielen und ist weniger luftempfindlich.
- Die Zubereitung von 2-Phenyl-3-aminopyridin gemäß der Erfindung wird in den nachstehenden Reaktionsschemata erläutert.
- Schema 1
- Schema 2
- Schritt 1 von Schema 1 beinhaltet den Schutz der Verbindung I. Insbesondere wird Verbindung I mit einem Acylierungsmittel der Formel II in Gegenwart von einer Base und einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –20°C und 60°C für einen Zeitraum von 1 Stunde bis 48 Stunden umgesetzt, um die acylierte Anilinverbindung der Formel III zu erzielen. Geeignete Basen schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Dichlorethan und Toluol ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform Schritt 1 von Schema 1 in Gegenwart von Triethylamin und Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur für einen Zeitraum von etwa 14 Stunden ausgeführt.
- Schritt 2 von Schema 1 beinhaltet eine Suzuki-Kupplung (Miyaura et al. Chem. Rev. 1995, 95: 2457) zwischen der Verbindung der Formel III und der Verbindung der Formel IV unter Erzielen des Biaryls der Formel V. Schritt 2 wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 125°C für einen Zeitraum zwischen 30 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt, um die Verbindung der Formel V zu erzielen. Geeignete Basen schließen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumfluorid und Bariumhydroxid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Geeignete Palladiumkatalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Palladium(II)acetat, Allylpalladiumchloriddimer und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Das Reaktionsmedium kann gegebenenfalls auch ein Tri(C6-C10)-arylphosphin oder Tri (C1-C6)-alkylphosphin enthalten, wobei Beispiele davon Triphenylphosphin, Tri-tert-butylphosphin und Tri-o-tolylphosphin einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, gegebenenfalls enthaltend Wasser, ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform Schritt 2 von Schema 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phenylboronsäure in Gegenwart von Natriumcarbonat und dem Palladiumkatalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem Gemisch von Toluol, Ethanol und Wasser bei einer Temperatur von etwa 100°C für einen Zeitraum von etwa 8 Stunden ausgeführt.
- Schritt 3 von Schema 1 beinhaltet die Entschützung von Verbindung V. Insbesondere wird das acylierte Anilin von Verbindung V mit einer wässrigen Säure für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluss umgesetzt, um ein Salz von 2-Phenyl-3-aminopyridin (Verbindung VI) zu erhalten. Geeignete Säuren schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform Schritt 3 in Salzsäure bei der Rückflusstemperatur für etwa 14 Stunden ausgeführt, um ein Hydrochloridsalz von 2-Phenyl-3-aminopyridin zu erhalten.
- Schritt 1 von Schema 2 beinhaltet die Bildung eines Imins. Die Anilinverbindung der Formel I wird mit der Aldehydverbindung der Formel VII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Anwendung eines Entwässerungsmittels oder einer Entwässerungsapparatur bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluss für einen Zeitraum zwischen 4 Stunden und 48 Stunden unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel VIII behandelt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Heptan, Dioxan und Dimethoxyethan ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Geeignete Entwässerungsmittel schließen Magnesiumsulfat, Titantetrachlorid und Natriumsulfat ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt; alternativ kann eine Dean-Stark-Apparatur verwendet werden. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform die Verbindung der Formel 1 mit der Verbindung der Formel VII in Toluol für etwa 18 Stunden unter Anwendung einer Dean-Stark-Apparatur umgesetzt unter Erzielung der Verbindung der Formel VIII.
- Schritt 2 von Schema 2 beinhaltet ein Suzukikuppeln zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IV unter Erzielung von 2-Phenyl-3-aminopyridin (Formel IX). Insbesondere wird die Verbindung der Formel VIII mit der Verbindung der Formel IV in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, das wahlweise Wasser enthält in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 125°C für einen Zeitraum zwischen 10 Minuten und 24 Stunden behandelt unter Erzielung von 2-Phenyl-3-aminopyridin (Formel IX). Geeignete Basen schließen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Bariumhydroxid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Geeignete Palladiumkatalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Palladium(II)acetat, Allylpalladium chloriddimer und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Das Reaktionsmedium kann wahlweise auch ein Tri (C6-C10)arylphosphin oder Tri (C1-C6)alkylphosphin enthalten, wobei Beispiele davon Triphenylphosphin, Tri-tert-butylphosphin und Tri-o-tolylphosphin einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylacetamid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform die Verbindung der Formel VIII mit Phenylboronsäure in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem Gemisch von Toluol und Wasser bei einer Temperatur von etwa 100°C für etwa 30 Minuten umgesetzt, um 2-Phenyl-3-aminopyridin zu erzielen.
- Schema 3 beinhaltet eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die ähnlich zu dem Verfahren von Schema 2 ist, die jedoch durch in situ-Schutz der Anilinverbindung der Formel I verläuft, d.h. die Schritte des Bildens einer geschützten Verbindung und Kuppeln der Verbindung mit einer Phenylgruppe, wie in Schritten 1 und 2 von Schema 2, was im Wesentlichen gleichzeitig stattfindet. Insbesondere wird in Schema 3 Verbindung I mit einem Aldehyd der Formel VII und einer Verbindung der Formel IV in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 125°C für einen Zeitraum zwischen 10 Minuten und 48 Stunden unter Bereitstellung von 2-Phenyl-3-aminopyridin (Formel IX) behandelt. Geeignete Basen schließen Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Geeignete Palladiumkatalysatoren schließen Palladium(II)acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Allylpalladiumchloriddimer und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Das Reaktionsmedium kann gegebenenfalls auch ein Tri (C6-C10)arylphosphin oder Tri(C1-C6)alkylphosphin enthalten, wobei Beispiele davon Triphenylphosphin, Tri-tert-butylphosphin und Tri-o-tolylphosphin einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylacetamid ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Das Reaktionsmedium kann auch Wasser enthalten. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform die Verbin- dung der Formel I mit der Verbindung der Formel VII und Phenylboronsäure in Gegenwart von Natriumhydroxid und Palladium(II)acetat und Triphenylphosphin in einem Gemisch von Toluol und Wasser bei einer Temperatur von etwa 100°C für einen Zeitraum von etwa 18 Stunden unter Erzielung von 2-Phenyl-3-aminopyridin behandelt.
- Derivate von 2-Phenyl-3-aminopyridin, worin die Phenylgruppe mit Z, wie vorstehend definiert, substituiert ist und Z von H verschieden ist, werden durch Anwenden der entsprechenden Verbindung der Formel
- 2-Phenyl-3-aminopyridin kann durch nachstehende Verfahren, beschrieben in US-Patenten 5 323 929; 5 232 929; 5 773 450; und in WO 97/08144 und PCT/IB97/01466, in Substanz-P-Antagonisten umgewandelt werden.
- Die dabei gebildeten Substanz-P-Antagonisten können eine breite Vielzahl an Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich die Basen verbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren, dann dasselbe in die freie Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln, und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Basenverbindungen verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d.h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
- Die unter Verwendung von 2-Phenyl-3-aminopyridin als ein Zwischenprodukt gebildeten Substanz-P-Antagonisten zeigen signifikante Substanz-P-Rezeptor-Bindungsaktivität und sind deshalb von Wert bei der Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch einen Überschuss an Substanz-P-Aktivität charakterisiert sind. Solche Zustände schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, cardiovaskuläre Erkrankungen, allergische Störungen, Angiogenese, Gastrointestinalstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündliche Erkrankungen, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, starke Angststörungen, Stressstörungen, Angstzustand, depressive Hauptstörungen, depressive Hauptstörungen mit Angst, Depression, Sonnenbrand, sexuelle Fehlfunktion, bipolare Störun gen, Substanzanwendungsstörungen, schizophrene Störungen, Bewegungsstörungen, Gedächtnisstörungen und Erkrankungen, Störungen und negative Zustände, die durch Helicobacter pylori verursacht werden, bei einem Säuger, insbesondere Menschen. Zur Behandlung von Emesis können diese Verbindungen in Kombination mit einem 5HT3-Rezeptorantagonisten verwendet werden.
- Die Substanz-P-Antagonisten oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können über die oralen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten an Menschen in Dosen im Bereich von 0,3 mg bis zu 750 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen Verabreichungsweg abhängen werden. Jedoch eine Dosierung, die im Bereich von 0,06 mg bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, ist besonders erwünscht.
- Die Substanz-P-Antagonisten können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der vorstehend beschriebenen Wege und in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Somit können die Substanz-P-Antagonisten in einer breiten Vielzahl von Dosierungsformen, einschließlich Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gele, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren und Sirupen, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur Verwendung in solchen Dosierungsformen schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel ein. Orale pharmazeutische Zusammensetzungen können geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die Substanz-P-Antagonisten in solchen Dosierungsformen bei Konzen trationsspiegeln im Bereich von 5,0% bis 70 Gewichtsprozent vor.
- Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren verwendet werden. Ähnliche Zusammensetzungen können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien schließen Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, und, falls erwünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol und Glycerin, kombiniert werden.
- Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen des Substanz-P-Antagonisten in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Wässrige Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH>8), falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Solche wässrigen Lösungen sind zur intravenösen Injektion geeignet. Ölige Lösungen sind für intra-artikuläre, intra-muskuläre und subkutane Injektion geeignet. Die Herstellung von diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf deren Einzelheiten begrenzt.
- Beispiel 1 N-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-acetamid
- Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-aminopyridin (51,4 g, 400 mMol) in Dichlormethan (800 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (31,0 ml, 440 mMol), gefolgt von Acetylchlorid (62,0 ml, 440 mMol), gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (800 ml) gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit DarcoTM-G-60 (Aktivkohle) behandelt, unter Rückfluss erhitzt, über CeliteTM (Diatomeenerde, hergestellt von Celite Corp., Santa Barbara, CA) filtriert und zu einem Öl auf konzentriert. Das Öl wurde in Diisopropylether kristallisiert und die Feststoffe wurden filtriert, unter Bereitstellung von 42,4 g (62% Ausbeute) N-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-acetamid. Fp. = 81 – 83°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,23 (s, 3), 7,21 (dd, 1, J = 8,1, 4,7), 7,67 (bs, 1), 8,06 (dd, 1, J = 4,7, 1,3), 8,66 (d, 1, J = 7,9). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.
- Beispiel 2 N-(2-Phenyl-pyridin-3-yl)-acetamidhydrochlorid
- Zu einem Gemisch von N-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-acetamid (50,0 g, 29,3 mMol), Phenylboronsäure (39,3 g, 32,2 mMol), Natriumcarbonat (49,7 g, 46,9 mMol), in Toluol (400 ml), Etha nol (100 ml) und Wasser (200 ml), wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,02 g, 0,883 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt und zu einem gelben Feststoff auf konzentriert. Das Rohöl wurde in Methanol (500 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben (10 ml). Die Lösung wurde auf ein niedriges Volumen aufkonzentriert und Tetrahydrofuran (500 ml) wurde zugegeben. Der Feststoff wurde verrieben, filtriert und getrocknet, unter Bereitstellung von N-(2-Phenyl-pyridin-3-yl)-acetamidhydrochlorid (62,5 g, 86%). Fp. = 262 – 263°C. 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,52 (s, 3), 6,30 (bs, 2), 7,64 – 7,72 (m, 6), 7,78 (dd, 1, J = 1,2, 8,6), 8,06 (dd, 1, J = 1,2, 5,2).
- Beispiel 3 2-Phenyl-3-aminopyridinhydrochlorid
- Zu einer Lösung von N-(2-Phenyl-pyridin-3-yl)-acetamidhydrochlorid (61,9 g, 24,9 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und zu einem niedrigen Volumen auf konzentriert. Tetrahydrofuran wurde zugegeben (2000 ml) und das Volumen wurde auf etwa 1000 ml, als das Produkt auszufällen begann, vermindert. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und wurde für zwei Stunden granuliert. Die Feststoffe wurden filtriert, unter Bereitstellung von 2-Phenyl-3-aminopyridinhydrochlorid (46,2 g, 90%). Fp. = 226 – 227°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,35 (bs, 3), 7,61 – 7,74 (m, 6), 7,82 (dd, 1, J = 1,4, 8,6), 8,05 (dd, 1, J = 1,5, 5,4).
Analyse berechnet für C11H11ClN2: C, 63,93; H, 5,36; N, 13,55.
Gefunden: C, 63,64; H, 5,20; N, 13,49. - Beispiel 4 2-Phenyl-3-aminopyridin
- Zu 2-Chlor-3-aminopyridin (1,06 g, 8,24 mMol) in Toluol (25 ml) wurde Benzaldehyd (0,878 g, 8,27 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Dean-Stark-Apparatur, bis GC/MS-Analyse des Reaktionsgemisches kein Ausgangsmaterial mehr zeigt, unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Toluollösung, die Benzyliden-(2-chlor-pyridin-3-yl)-amin enthielt, wurde zu einem Gemisch von Phenylboronsäure (1,30 g, 10,7 mMol), Natriumcarbonat (2,66 g, 25,1 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (47 mg, 0,38 Mol%) in Wasser (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und in 1N wässriges Natriumhydroxid (10 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die Toluol-schicht wurde mit 1N wässriger Salzsäure (zweimal mit 15 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 6N wässrigem Natriumhydroxid auf pH 12 neutralisiert und mit MTBE (zweimal mit 20 ml) extrahiert. Die MTBE-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf konzentriert, unter Bereitstellung von 2-Phenyl-3-aminopyridin als ein Feststoff, der aus Diisopropylether kristallisierte (1,26 g, 90% Ausbeute).
Fp. = 67 – 68°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,88 (bs, 2), 7,02 – 7,11 (m, 2), 7,28 – 7,53 (m, 3), 7,67 – 7,71 (m, 2), 8,13 – 8,16 (m, 1). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93. - Beispiel 5 2-Phenyl-3-aminopyridin
- Eine Lösung von Palladiumacetat (224,5 mg, 1,00 mMol) und Triphenylphosphin (1,05 g, 4,00 mMol) in Toluol (1000 ml) wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Phenylboronsäure (114 g, 935 mMol), 2-Chlor-3-aminopyridin (100 g, 778 mMol), Benzaldehyd (83,4 g, 786 mMol) und Toluol (500 ml) wurden dann zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Natriumcarbonat (200 g, 1,89 Mol) in Wasser (1500 ml). Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und 2,5M wässrige Salzsäure wurde zugegeben (630 ml). Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluol (300 ml) gewaschen. Der pH-Wert wurde unter Anwendung von 50%igem wässrigem Natriumhydroxid auf 12 – 13 eingestellt und das Gemisch wurde mit Methyl-tert-butylether (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde auf konzentriert und das Produkt wurde aus Diisopropylether kristallisiert, unter Bereitstellung von 2-Phenyl-3-aminopyridin (128 g, 97% Ausbeute). Fp. = 67 – 68°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,88 (bs, 2), 7,02 – 7,11 (m, 2), 7,28 – 7,53 (m, 3), 7,67 – 7,71 (m, 2), 8,13 – 8,16 (m, 1). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Claims (10)
- Verfahren für die Zubereitung von 2-Phenyl-3-aminopyridin und von substituierten Phenylderivaten desselben (Formel X) oder einer Verbindung der Formel V, die zum Zubereiten eines Salzes von 2-Phenyl-3-aminopyridin oder dessen substituierten Phenylderivaten nützlich ist, umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und eines Palladiumkatalysators unter Erzielung einer Verbindung der Formel
wobei: X Cl, Br oder I ist; Z H, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Trifluormethoxy, F, oder Cl ist; Ar (C6-C10)-Aryl, wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert, ist; R1 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7) -Cycloalkyl oder (C6-C10) -Aryl ist, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert sind; R3 und R4 unabhängig ausgewählt werden unter H und (C1-C6)-Alkyl, wobei, wenn R3 und R4 (C1-C6)-Alkyl sind, sie unter Bildung einer Ringstruktur mit einander anelliert sein können; und jedes R5 unabhängig ausgewählt wird unter Halo, Cyano, Nitro, halosubstituiertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, halosubstituiertem (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsufonyl, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)-, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)- (C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)O-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)- (C1-C6)alkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)- (C1-C6)alkyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkyl- und (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome des Cycloalkyls wahlweise durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel III oder VIII des Weiteren durch Reagieren einer Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zubereitet wird und wobei: Y Cl, Br, I oder -OC(O)R2 ist; und R2 ein geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl ist, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert sind, wobei die Reaktion der Verbindung III oder VIII mit der Verbindung IV im Wesentlichen gleichzeitig mit der Reaktion der Verbindung I mit Verbindung II oder VII oder darauffolgend stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel V durch das Verfahren erhalten wird, des Weiteren umfassend das Entschützen der Verbindung der Formel V in wässriger Säure zum Erzielen eines Salzes der Verbindung X.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei Z H ist, R1 und R2 gleich sind und unabhängig ausgewählt werden unter geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl und Phenyl, wobei R1 und R2 wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert sind, R3 und R4 H sind und jedes R5 unabhängig ausgewählt wird unter geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy und Trifluormethoxy.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 Methyl sind.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei R1 Methyl und R2 tert.-Butyl ist.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei X Cl und Y Cl ist.
- Verfahren für die Zubereitung von 2-Phenyl-3-aminopyridin umfassend (a) das Reagieren einer Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel
und (b) im Wesentlichen gleichzeitig mit Schritt (a) oder darauffolgend, Reagieren der Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und eines Palladiumkatalysators unter Erzielung einer Verbindung der Formel
wobei Schritt (a) des Weiteren in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, wobei die Schritte (a) und (b) im Wesentlichen gleichzeitig durchgeführt werden, wobei des Weiteren: X Cl, Br oder I ist; Z H, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Trifluormethoxy, F oder Cl ist; Ar (C6-C10)-Aryl, wahlweise durch 1 bis 3 R5-Gruppen substituiert, ist; R3 und R4 unabhängig ausgewählt werden unter H und C1-C6-Alkyl, wobei, wenn R3 und R4 C1-C6-Alkyl sind, sie unter Bildung einer Ringstruktur mit einander anelliert sein können; und jedes R5 unabhängig ausgewählt wird unter Halo, Cyano, Nitro, halosubstituiertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10) -Aryloxy, halosubstituiertem (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsufonyl, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)-, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)- (C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)O-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)- (C1-C6)alkyl-O-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)- (C1-C6)alkyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkyl-, und (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome des Cycloalkyls wahlweise durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Schritte (a) und (b) im Wesentlichen gleichzeitig durchgeführt werden.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei Z H ist, R3 und R4 H sind und jedes R5 unabhängig ausgewählt wird unter geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy und Trifluormethoxy, X Cl ist und Ar Phenyl ist.
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