JP2000355584A

JP2000355584A - ２−フェニル−３−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法

Info

Publication number: JP2000355584A
Application number: JP2000136185A
Authority: JP
Inventors: Tamim Fehme Braish; タミム・フェーメ・ブライシュ; Stephane Caron; ステファン・キャロン; Michael James Castaldi; マイケル・ジェームズ・キャスタルディ
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-09
Publication date: 2000-12-26
Anticipated expiration: 2020-05-09
Also published as: IN192341B; AU775947B2; IL136105A0; PL198153B1; CZ20001800A3; EP1054002A1; ATE306474T1; ES2248017T3; TR200001403A2; CN1288005A; HU0001928D0; AU2766200A; ID26061A; MXPA00004790A; HUP0001928A3; ZA200002375B; TWI286133B; YU19600A; HK1032397A1; CZ299474B6

Abstract

(57)【要約】【課題】２−フェニル−３−アミノピリジン、その置
換フェニル誘導体及び塩の製造法を提供する。【解決手段】２−フェニル−３−アミノピリジン、そ
の置換フェニル誘導体及び塩の製造法。式：【化１】の化合物を、式：【化２】の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不
活性溶媒中で反応させて、式：【化３】の化合物を得る。好ましくは、式III又はVIIIの化合物
は、式：【化４】の化合物を、式：【化５】の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させることによっ
て製造する。式Ｖの化合物は、好ましくは酸水溶液中で
脱保護し、化合物Ｘの塩を得る。Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ
¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、本明細書中に定義の通り
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−フェニル−３
−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその
塩の製造法に関する。２−フェニル−３−アミノピリジ
ン及びその置換誘導体は、サブスタンスＰ拮抗薬として
の有用性を有する化合物の製造に有用である。

【０００２】

【従来の技術】サブスタンスＰは、タキキニン類のペプ
チドに属する天然のウンデカペプチドであり、その仲間
は平滑筋組織に迅速な刺激作用を及ぼす。サブスタンス
Ｐは、哺乳類の体内で産生される製薬的に活性な神経ペ
プチドで、特徴的なアミノ酸配列を有する。これについ
ては、米国特許第４，６８０，２８３号に記載がある。
サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が多数の疾患の病
態生理学に関与していることは、当該技術分野で十分に
示されている。例えば、サブスタンスＰは、疼痛又は片
頭痛の伝達、並びに不安及び分裂病のような中枢神経系
の障害、喘息及び慢性関節リウマチのような呼吸器及び
炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、過敏腸管症候群、及びクロ
ーン病のような胃腸障害に関与していることが示されて
いる。タキキニン拮抗薬は、これらの状態の処置、並び
に心臓血管疾患、アレルギー状態、免疫制御機構、血管
拡張、気管支けいれん、内臓の反射又は神経制御、アル
ツハイマー型老年性痴呆、嘔吐、日焼け、及びヘリコバ
クター・ピロリ感染の処置に有用であると報告されてい
る。

【０００３】各種のサブスタンスＰが２−フェニル−３
−アミノピリジンから製造できる。例えば、米国特許第
５，３２３，９２９号には、式：

【０００４】

【化１１】

【０００５】のサブスタンスＰ拮抗薬が記載されてい
る。上記式中、Ｒ³は置換又は非置換アリール、ヘテロ
アリール、又はシクロアルキル基である。これらの拮抗
薬は、２−フェニル−３−アミノピリジンを還元し、次
いで得られた２−フェニル−３−アミノピペリジンを、
式Ｒ³ＣＨＯの適当なアルデヒドを用いて還元的アミノ
化をすることによって製造できる。あるいは、これらの
サブスタンスＰ拮抗薬は、２−フェニル−３−アミノピ
リジンを、式Ｒ³ＣＨＯ又はＲ³ＣＨ₂Ｘ（Ｘは脱離基）
の化合物と反応させ、サブスタンスＰ拮抗薬のピリジン
類似体を製造することによって得ることができる。次に
このピリジン類似体を還元して最終生成物を得る。

【０００６】２−フェニル−３−アミノピリジンから製
造できるこの他のサブスタンスＰ拮抗薬が、米国特許第
５，７７３，４５０号、並びにＷＯ９７／０８１４４及
びＰＣＴ／ＩＢ９７／０１４６６に記載されている。２
−フェニル−３−アミノピリジンを用いてサブスタンス
Ｐ拮抗薬を製造する方法も米国特許第５，２３２，９２
９号に記載されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ｍｉｌ
ｌｅｒ及びＦａｒｒｅｌｌが記載した２−フェニル−３
−アミノピリジンの製造に用いられる従来法（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９：６
４４１−６４４４）は、空気に対する感受性が高く、そ
の結果として比較的低収率である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、２−フェニル
−３−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及び
その塩の製造法に関する。一態様において、本発明は、
式：

【０００９】

【化１２】

【００１０】の化合物を、式：

【００１１】

【化１３】

【００１２】の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存
在下、反応不活性溶媒中で反応させ、式：

【００１３】

【化１４】

【００１４】の化合物を得ることを含む。上記式中、Ｘ
は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｚは、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｆ、又はＣｌであり；Ａｒは、場合により１〜３個のＲ
⁵基で置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；Ｒ
¹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで、
前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場
合により１〜３個のＲ⁵基で置換されており；Ｒ³及びＲ
⁴は、Ｈ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して選ば
れ、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの場合、それら
は一緒に縮合して環構造を形成してもよく；各Ｒ⁵は、
ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロ置換アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロ置換アルコキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルス
ルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、及び（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルか
ら独立して選ばれ、前記シクロアルキルの１又は２個の
炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換され
ていてもよい。

【００１５】好適な実施態様において、式III又はVIII
の化合物は、式：

【００１６】

【化１５】

【００１７】の化合物を、式：

【００１８】

【化１６】

【００１９】の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させ
ることにより製造され、上記式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²であり；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）
鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、
又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで、前記アルキル、シクロ
アルキル、及びアリール基は、場合により１〜３個のＲ
⁵基で置換されており、化合物III又はVIIIと化合物IVと
の前記反応は、化合物Ｉと化合物II又はVIIとの前記反
応と実質的に同時、又はその後に起こる。

【００２０】式Ｖの化合物は、好ましくは酸水溶液中で
脱保護され、化合物Ｘの塩を得る。前述の方法の一態様
において、本発明は、（ａ）式：

【００２１】

【化１７】

【００２２】の化合物を、式：

【００２３】

【化１８】

【００２４】の化合物と、塩基の存在下、反応不活性溶
媒中で反応させて、式：

【００２５】

【化１９】

【００２６】の化合物を得るステップと、（ｂ）式III
の化合物を、式：

【００２７】

【化２０】

【００２８】の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存
在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式：

【００２９】

【化２１】

【００３０】の化合物を得るステップと、（ｃ）式Ｖの
化合物を酸水溶液中で脱保護して、式：

【００３１】

【化２２】

【００３２】の化合物を得るステップとを含む。上記式
中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は前述
の定義の通りである。

【００３３】前述の方法の別の態様において、本発明
は、（ａ）式：

【００３４】

【化２３】

【００３５】の化合物を、式：

【００３６】

【化２４】

【００３７】の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させ
て、式：

【００３８】

【化２５】

【００３９】の化合物を得るステップと、（ｂ）ステッ
プ（ａ）と実質的に同時又はその後に、式VIIIの化合物
を、式：

【００４０】

【化２６】

【００４１】の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存
在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式：

【００４２】

【化２７】

【００４３】の化合物を得るステップとを含み、ステッ
プ（ａ）と（ｂ）が実質的に同時に実施される場合、ス
テップ（ａ）はさらに塩基の存在下で実施され、Ａｒ、
Ｘ、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は前述の定義の通りであ
る。

【００４４】本発明の好適な実施態様において、ＸはＣ
ｌ、ＺはＨであり、適切な場合、ＹはＣｌである。

【００４５】好適な実施態様において、Ａｒは、場合に
より１〜３個のＲ⁵基で置換されたフェニル及びナフチ
ルから選ばれる。

【００４６】本発明の他の実施態様において、Ｒ¹及び
Ｒ²は同じであり、好ましくは両方ともメチルである。

【００４７】他の実施態様において、Ｒ¹はメチル、Ｒ²
はｔ−ブチルである。別の実施態様において、Ｒ¹及び
Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、及びフェ
ニルから独立して選ばれる。

【００４８】さらに好適な実施態様において、Ｒ³及び
Ｒ⁴はＨである。別の好適な実施態様において、各Ｒ
⁵は、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、フェニル、
ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ、Ｆ、Ｃｌ、及びトリフルオロメトキシから独立して
選ばれる。

【００４９】さらに好適な実施態様において、ＺはＨで
あり；Ｒ¹及びＲ²は同じ、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝ア
ルキル及びフェニルから独立して選ばれ、そして場合に
より１〜３個のＲ⁵基で置換されており；Ｒ³及びＲ⁴は
Ｈであり；各Ｒ⁵は、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキ
ル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独
立して選ばれる。

【００５０】本明細書中で使用している“アルキル”と
いう用語は、別途記載のない限り、飽和一価炭化水素ラ
ジカル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルのこ
とであるが、これらに限定されない。

【００５１】本明細書中で使用している“アルケニル”
という用語は、別途記載のない限り、少なくとも１個の
炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、
例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，
３−ブタジエニル、及びそれらのアルケニルラジカルに
含まれるＥ及びＺ異性体のことであるが、これらに限定
されない。

【００５２】本明細書中で使用している“アルキニル”
という用語は、別途記載のない限り、少なくとも１個の
炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、
例えばエチニル、２−プロピニル、及び３−ブチニルの
ことであるが、これらに限定されない。

【００５３】本明細書中で使用している“アリール”と
いう用語は、別途記載のない限り、芳香族ラジカル、例
えばフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニ
ル、フリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、及びピラゾリルのことであるが、こ
れらに限定されない。

【００５４】本明細書中で使用している“アルコキシ”
という用語は、別途記載のない限り、−Ｏ−アルキルラ
ジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブ
トキシのことであるが、これらに限定されない。

【００５５】本明細書中で使用している“ハロ”という
用語は、別途記載のない限り、元素のフッ素、塩素、臭
素又はヨウ素から誘導されたラジカルのことである。

【００５６】本明細書中で使用している“ハロ置換アル
キル”という用語は、別途記載のない限り、１個以上の
ハロゲンで置換されたアルキルラジカル、例えばクロロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び
２，２，２−トリクロロエチルのことであるが、これら
に限定されない。

【００５７】本明細書中で使用している“ハロ置換アル
コキシ”という用語は、別途記載のない限り、１個以上
のハロゲンで置換されたアルコキシラジカル、例えばク
ロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、及び２，２，２−トリクロロエトキシのことであ
るが、これらに限定されない。

【００５８】本明細書中で使用している“アルキルチ
オ”という用語は、別途記載のない限り、−Ｓ−アルキ
ルラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブ
チルチオ、及びｔ−ブチルチオのことであるが、これら
に限定されない。

【００５９】本明細書中で使用している“アルキルスル
フィニル”という用語は、別途記載のない限り、−ＳＯ
−アルキルラジカル、例えばメチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、及びイソプロピルスルフィニルのこと
であるが、これらに限定されない。

【００６０】本明細書中で使用している“アルキルスル
ホニル”という用語は、別途記載のない限り、−ＳＯ₂
−アルキルラジカル、例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、及びイソプロピルスルホニルのことである
が、これらに限定されない。

【００６１】

【発明の実施の形態】本願中に引用したすべての出版
物、特許、及び特許出願は、参照により全内容を本発明
に取り込まれる。

【００６２】本発明の方法は、２−フェニル−３−アミ
ノピリジン、及びその置換誘導体を、従来法を用いた場
合よりも高収率で得ることができる。また、本発明の方
法は空気に対する感受性が従来法よりも低い。

【００６３】本発明による２−フェニル−３−アミノピ
リジンの製造を以下の反応スキームによって図示する。

【００６４】

【化２８】

【００６５】

【化２９】

【００６６】

【化３０】

【００６７】スキーム１のステップ１は、化合物Ｉの保
護に関わる。特に、化合物Ｉを、塩基及び反応不活性溶
媒の存在下、−２０℃〜６０℃の温度で１時間〜４８時
間の間、式IIのアシル化剤と反応させて、式IIIのアシ
ル化アニリン化合物を得る。適切な塩基は、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリ
ウムなどであるが、これらに限定されない。適切な反応
不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及び
トルエンなどであるが、これらに限定されない。例え
ば、一実施態様において、スキーム１のステップ１は、
トリエチルアミンとジクロロメタンの存在下、０℃〜室
温の温度で約１４時間の間実施される。

【００６８】スキーム１のステップ２は、式IIIの化合
物と式IVの化合物の間のスズキカップリング（Ｍｉｙａ
ｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５：２４５
７）により、式Ｖのビアリールを得ることに関わる。ス
テップ２は、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不
活性溶媒中で、室温〜１２５℃の温度で３０分間〜４８
時間の間実施され、式Ｖの化合物を得る。適切な塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウ
ム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定さ
れない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パ
ラジウム（II）、塩化アリルパラジウム二量体、及びト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）な
どであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合
により、トリ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールホスフィン又はト
リ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルホスフィンも含み得る。これら
の例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブ
チルホスフィン、及びトリ−ｏ−トリルホスフィンなど
であるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶
媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、
及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定
されない。場合により水を含むこともある。例えば、一
実施態様において、スキーム１のステップ２は、式III
の化合物を、炭酸ナトリウムとパラジウム触媒のテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存
在下、トルエン、エタノール、及び水の混合物中で、フ
ェニルホウ酸と約１００℃の温度で約８時間反応させる
ことによって実施される。

【００６９】スキーム１のステップ３は、化合物Ｖの脱
保護に関わる。特に、化合物Ｖのアシル化アニリンを、
酸水溶液と室温〜還流温度で１〜４８時間反応させて、
２−フェニル−３−アミノピリジンの塩（化合物VI）を
得る。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフ
ルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。例え
ば、一実施態様において、ステップ３は、塩酸中、還流
温度で約１４時間実施され、２−フェニル−３−アミノ
ピリジンの塩酸塩を得る。

【００７０】スキーム２のステップ１は、イミンの形成
に関わる。式Ｉのアニリン化合物を、反応不活性溶媒中
で、脱水剤又は脱水装置を用いて、室温〜還流温度で４
〜４８時間の間、式VIIのアルデヒド化合物で処理し、
式VIIIの化合物を得る。適切な反応不活性溶媒は、トル
エン、キシレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジオ
キサン、及びジメトキシエタンなどであるが、これらに
限定されない。適切な脱水剤は、硫酸マグネシウム、四
塩化チタン、及び硫酸ナトリウムなどであるが、これら
に限定されない。あるいはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を
使用することもできる。例えば、一実施態様において、
式Ｉの化合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いてト
ルエン中で約１８時間、式VIIの化合物と反応させ、式V
IIIの化合物を得る。

【００７１】スキーム２のステップ２は、式VIIIの化合
物と式IVの化合物の間のスズキカップリングにより、２
−フェニル−３−アミノピリジン（式IX）を得ることに
関わる。特に、式VIIIの化合物を、場合により水を含む
反応不活性溶媒中で、塩基及びパラジウム触媒の存在
下、室温〜１２５℃の温度で１０分間〜２４時間、式IV
の化合物で処理して、２−フェニル−３−アミノピリジ
ン（式IX）を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、こ
れらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジ
クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）、酢酸パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム二
量体、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（０）などであるが、これらに限定されない。反応
媒体は、場合により、トリ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールホス
フィン又はトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルホスフィンも含み
得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−
ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びトリ−ｏ−トリルホ
スフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な
溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに
限定されない。例えば、一実施態様において、式VIIIの
化合物を、炭酸ナトリウムとテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）の存在下、トルエンと水
の混合物中で、フェニルホウ酸と約１００℃の温度で約
３０分間反応させて、２−フェニル−３−アミノピリジ
ンを得る。

【００７２】スキーム３は、スキーム２の方法と類似し
た本発明の一実施態様に関するが、式Ｉのアニリン化合
物の現場保護(in situ protection)を通して進行する。
すなわち、スキーム２のステップ１及び２におけるよう
な保護化合物の形成と、該化合物とフェニル基とのカッ
プリングが実質的に同時に起こる。具体的には、スキー
ム３では、化合物Ｉを、反応不活性溶媒中で塩基及びパ
ラジウム触媒の存在下、室温〜１２５℃の温度で１０分
間〜４８時間、式VIIのアルデヒドと式IVの化合物で処
理することにより、２−フェニル−３−アミノピリジン
（式IX）を得る。適切な塩基は、水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これ
らに限定されない。適切なパラジウム触媒は、酢酸パラ
ジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム二量
体、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）などであるが、これらに限定されない。反応媒
体は、場合により、トリ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールホスフ
ィン又はトリ（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルキルホスフィンも含み得
る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びトリ−ｏ−トリルホス
フィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反
応不活性溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホル
ムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、こ
れらに限定されない。反応媒体は、水も含み得る。例え
ば、一実施態様において、式Ｉの化合物を、水酸化ナト
リウムと酢酸パラジウム（II）とトリフェニルホスフィ
ンの存在下、トルエン及び水の混合物中で、約１００℃
の温度で約１８時間式VIIの化合物及びフェニルホウ酸
で処理し、２−フェニル−３−アミノピリジンを得る。

【００７３】フェニル基が前述の定義のようなＺで置換
され、ＺがＨ以外の場合、２−フェニル−３−アミノピ
リジンの誘導体は、示した反応スキーム中のＰｈＢ（Ｏ
Ｒ³）（ＯＲ⁴）の代わりに、対応する式：

【００７４】

【化３１】

【００７５】の化合物を使用することによって得られ
る。２−フェニル−３−アミノピリジンは、米国特許第
５，３２３，９２９号；５，２３２，９２９号；５，７
７３，４５０号；並びにＷＯ９７／０８１４４及びＰＣ
Ｔ／ＩＢ９７／０１４６６に記載された方法によって、
サブスタンスＰ拮抗薬に転化できる。

【００７６】それらによって形成されたサブスタンスＰ
拮抗薬は、種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成で
きる。そのような塩は、動物に投与するのに製薬学的に
許容可能であるに違いないが、実際上は、まず反応混合
物から製薬学的に非許容の塩として塩基性化合物を単離
し、次いでアルカリ試薬で処理することにより、遊離の
塩基性化合物に転化し、その後該遊離塩基を製薬学的に
許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多
い。酸付加塩は、該塩基性化合物を、水溶性溶媒又はメ
タノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中
で、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理する
ことにより、容易に製造される。溶媒を蒸発させると、
所望の固体塩が得られる。塩基性化合物の製薬学的に許
容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒
性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許容しうるアニオン
を含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパ
モエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート）を形成する酸であ
る。

【００７７】２−フェニル−３−アミノピリジンを中間
体として用いて形成したサブスタンスＰ拮抗薬は、顕著
なサブスタンスＰ受容体−結合活性を示すため、過剰の
サブスタンスＰ活性を特徴とする多様な臨床状態の処置
に有用である。そのような状態は、哺乳動物、特にヒト
における心臓血管疾患、アレルギー性障害、脈管形成、
胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失
禁、疼痛、片頭痛、重度の不安障害、ストレス障害、不
安、大抑うつ性障害、不安を伴う大抑うつ性障害、抑う
つ、日焼け、性機能不全、双極性障害、物質乱用障害、
分裂病様障害、運動障害、認知障害、並びにヘリコバク
ター・ピロリが原因の疾患、障害、及び有害状態などで
あるが、これらに限定されない。嘔吐の処置には、これ
らの化合物を５ＨＴ₃受容体拮抗薬と組み合わせて使用
しうる。

【００７８】サブスタンスＰ拮抗薬、又はその製薬学的
に許容しうる塩は、哺乳動物に、経口、非経口（例え
ば、静脈内、筋肉内又は皮下）、又は局所経路で投与で
きる。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくはヒ
トに対して１日０．３ｍｇから最大７５０ｍｇまでの用
量範囲で投与されるが、処置を受ける患者の体重及び状
態、並びに特定の投与経路によって変動は必然的に発生
しうる。しかしながら、１日に体重１ｋｇ当たり０．０
６ｍｇ〜６ｍｇの範囲の用量が最も望ましい。

【００７９】サブスタンスＰ拮抗薬は、単独又は製薬学
的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前
述のいずれかの経路により、１回に又は複数回に分けて
投与できる。従って、サブスタンスＰ拮抗薬は、多様な
投与形態、例えば、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロー
チ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏
薬(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローショ
ン、軟膏(ointments)、水性懸濁液、注射用溶液、エリ
キシル、シロップなどで投与できる。このような投与形
態への使用に適した製薬学的に許容しうる担体は、固体
希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有
機溶媒などである。経口薬剤組成物は、適切に甘味及び
香味を付けることができる。一般に、サブスタンスＰ拮
抗薬は、そのような投与形態中に５．０〜７０重量％の
濃度で存在する。

【００８０】経口投与については、微結晶性セルロー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カ
ルシウム、及びグリセリンのような各種の賦形剤を含む
錠剤を、デンプン（好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯、
又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合
ケイ酸塩のような各種の崩壊剤、ポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合
剤と共に使用できる。さらに、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤
も錠剤化に使用できる。同様の組成物はゼラチンカプセ
ルの充填剤としても使用され得る。好適な材料は、乳糖
及び高分子量ポリエチレングリコールなどである。経口
投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれ
ば、活性成分を、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は
染料、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わ
せることができる。水、エタノール、プロピレングリコ
ール、及びグリセリンのような希釈剤も合わせて使用さ
れる。

【００８１】非経口投与については、サブスタンスＰ拮
抗薬の、ゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又は水性プ
ロピレングリコール中溶液が使用され得る。水溶液は必
要であれば適切に緩衝し（好ましくはｐＨ＞８）、液体
希釈剤はまず等張にしなければならない。そのような水
溶液は、静脈内注射に適している。油状溶液は、関節
内、筋肉内及び皮下注射に適している。無菌下でのこれ
らの溶液の製造は、標準の製薬技術によって容易に達成
される。

【００８２】本発明を以下の実施例によって説明する
が、本発明は、実施例の詳細に限定されるものではな
い。

【００８３】

【実施例】実施例１Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミ
ド

【００８４】

【化３２】

【００８５】ジクロロメタン（８００ｍＬ）中２−クロ
ロ−３−アミノピリジン（５１．４ｇ、４００ｍｍｏ
ｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３１．０ｍＬ、
４４０ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（６２．０ｍ
Ｌ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温まら
せ、一晩攪拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注
ぎ、層を分離した。有機層は、Ｄａｒｃｏ（登録商標）
−Ｇ−６０（活性炭）で処理し、加熱して還流し、Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）（カリフォルニア州サンタバーバ
ラＣｅｌｉｔｅＣｏｒｐ．社製造の珪藻土）でろ過
し、濃縮して油状物にした。該油状物をジイソプロピル
エーテル中で結晶化し、固体をろ過して４２．４ｇ（収
率６２％）のＮ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）
−アセトアミドを得た。融点＝８１−８３℃。

【００８６】

【数１】

【００８７】実施例２Ｎ−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アセトア
ミド塩酸塩

【００８８】

【化３３】

【００８９】トルエン（４００ｍＬ）、エタノール（１
００ｍＬ）、及び水（２００ｍＬ）中のＮ−（２−クロ
ロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（５０．０
ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（３９．３
ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４９．７
ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）混合物に、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２ｇ、
０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して
８時間還流し、室温に冷却し、層を分離した。水性層を
酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わ
せて濃縮し、黄色固体とした。粗固体をメタノール（５
００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を加えた（１０ｍＬ）。該
溶液を低体積にまで濃縮し、テトラヒドロフラン（５０
０ｍＬ）を加えた。固体を粉砕、ろ過、乾燥してＮ−
（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
塩酸塩（６２．５ｇ、８６％）を得た。融点＝２６２−
２６３℃。

【００９０】

【数２】

【００９１】実施例３２−フェニル−３−アミノピリジン塩酸塩

【００９２】

【化３４】

【００９３】テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中Ｎ−
（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
塩酸塩（６１．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）溶液に、濃塩
酸（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して一晩
還流し、濃縮して低体積とした。テトラヒドロフランを
加え（２０００ｍＬ）、生成物が沈殿するにつれて、体
積は約１０００ｍＬに減少した。混合物を０℃に冷却
し、２時間粒状化した。固体をろ過し、２−フェニル−
３−アミノピリジン塩酸塩（４６．２ｇ、９０％）を得
た。融点＝２２６−２２７℃。

【００９４】

【数３】

【００９５】実施例４２−フェニル−３−アミノピリジン

【００９６】

【化３５】

【００９７】トルエン（２５ｍＬ）中２−クロロ−３−
アミノピリジン（１．０６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）に、
ベンズアルデヒド（０．８７８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内
で、反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析が出発物質を示さなく
なるまで、還流させながら攪拌した。反応混合物を室温
に冷却し、ベンジリデン−（２−クロロ−ピリジン−３
−イル）アミンを含むトルエン溶液を、水（１０ｍＬ）
中フェニルホウ酸（１．３０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、
炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（４７ｍｇ、０．３８ｍｏｌ％）混合物に加え
た。反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、室温に冷
却して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注い
だ。水性層を除去し、トルエン層を１Ｎ塩酸水溶液で抽
出した（１５ｍＬで２回）。水性層を６Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１２に中和し、ＭＴＢＥで抽出した
（２０ｍＬで２回）。ＭＴＢＥ抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、濃縮して２−フェニル−３−アミノ
ピリジンを固体として得た。これをジイソプロピルエー
テルから結晶化した（１．２６ｇ、収率９０％）。融点
＝６７−６８℃。

【００９８】

【数４】

【００９９】実施例５２−フェニル−３−アミノピリジン

【０１００】

【化３６】

【０１０１】トルエン（１０００ｍＬ）中酢酸パラジウ
ム（２２４．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフェ
ニルホスフィン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）溶液
を室温で１５分間攪拌した。次に、フェニルホウ酸（１
１４ｇ、９３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−アミノピ
リジン（１００ｇ、７７８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒ
ド（８３．４ｇ、７８６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５
００ｍＬ）を加え、次いで、水（１５００ｍＬ）中炭酸
ナトリウム（２００ｇ、１．８９ｍｏｌ）溶液を加え
た。混合物を加熱して１８時間還流し、室温に冷却し
て、層を分離した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄
し、２．５Ｍの塩酸水溶液を加えた（６３０ｍＬ）。水
性層を分離し、トルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。５
０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２−１３
に調整し、混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、生成物を
ジイソプロピルエーテルから結晶化して、２−フェニル
−３−アミノピリジン（１２８ｇ、収率９７％）を得
た。融点＝６７−６８℃。

【０１０２】

【数５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ステファン・キャロンアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，メリディアン・ストリート・エクステンション 600，アパートメント 509 (72)発明者マイケル・ジェームズ・キャスタルディアメリカ合衆国コネチカット州06379，ポーキャタック，サウンドビュー・ドライブ 20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−フェニル−３−アミノピリジン、そ
の置換フェニル誘導体、又は２−フェニル−３−アミノ
ピリジンの塩もしくはその置換フェニル誘導体の製造に
有用な式Ｖの化合物の製造法であって、式：【化１】の化合物を、式：【化２】の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不
活性溶媒中で反応させ、式：【化３】の化合物［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｚは、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｆ、又はＣｌであり；Ａｒは、場合により１〜３個のＲ
⁵基で置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；Ｒ
¹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで、
前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場
合により１〜３個のＲ⁵基で置換されており；Ｒ³及びＲ
⁴は、Ｈ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して選ば
れ、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの場合、それら
は一緒に縮合して環構造を形成してもよく；各Ｒ⁵は、
ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロ置換アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロ置換アルコキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルス
ルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、及び（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルか
ら独立して選ばれ、前記シクロアルキルの１又は２個の
炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換され
ていてもよい］を得ることを含む製造法。
【請求項２】さらに、式III又はVIIIの化合物が、
式：【化４】の化合物を、式：【化５】の化合物［式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²であり；
Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ₃−Ｃ
₇）シクロアルキル、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで、前
記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合
により１〜３個のＲ⁵基で置換されている］と、反応不
活性溶媒中で反応させることにより製造され、化合物II
I又はVIIIと化合物IVとの前記反応は、化合物Ｉと化合
物II又はVIIとの前記反応と実質的に同時、又はその後
に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】式Ｖの化合物が前記方法において得ら
れ、さらに式Ｖの化合物を酸水溶液中で脱保護して化合
物Ｘの塩を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】ＺがＨであり、Ｒ¹及びＲ²が同じ及び
（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、及びフェニルから
独立して選ばれ、前記Ｒ¹及びＲ²は、場合により１〜３
個のＲ⁵基で置換され、Ｒ³及びＲ⁴がＨであり、そして
各Ｒ⁵が、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキル、フェニ
ル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれ
る、請求項２に記載の方法。
【請求項５】Ｒ¹及びＲ²がメチルである、請求項２に
記載の方法。
【請求項６】Ｒ¹がメチルで、Ｒ²がｔ−ブチルであ
る、請求項２に記載の方法。
【請求項７】ＸがＣｌで、ＹがＣｌである、請求項２
に記載の方法。
【請求項８】２−フェニル−３−アミノピリジンの製
造法であって、（ａ）式：【化６】の化合物を、式：【化７】の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させて、式：【化８】の化合物を得ること、及び（ｂ）ステップ（ａ）と実質
的に同時又はその後に、式VIIIの化合物を、式：【化９】の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不
活性溶媒中で反応させて、式：【化１０】の化合物を得ることを含み、ステップ（ａ）と（ｂ）が実質的に同時に実施される場
合、ステップ（ａ）はさらに塩基の存在下で実施され、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｚは、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｆ、又はＣｌであり；Ａｒは、場合により１〜３個のＲ
⁵基で置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；Ｒ³及
びＲ⁴は、Ｈ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して選
ばれ、Ｒ³及びＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの場合、それ
らは一緒に縮合して環構造を形成してもよく；各Ｒ
⁵は、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロ置換ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロ置換アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスル
ホニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、及び（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルか
ら独立して選ばれ、前記シクロアルキルの１又は２個の
炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換され
ていてもよい、２−フェニル−３−アミノピリジンの製
造法。
【請求項９】ステップ（ａ）及び（ｂ）が実質的に同
時に実施される、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】ＺがＨであり、Ｒ³及びＲ⁴がＨであ
り、そして各Ｒ⁵が、（Ｃ₁−Ｃ₆）鎖状又は分枝アルキ
ル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独
立して選ばれ、ＸがＣｌであり、Ａｒがフェニルであ
る、請求項８に記載の方法。