PL198153B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydynyInfo
- Publication number
- PL198153B1 PL198153B1 PL340157A PL34015700A PL198153B1 PL 198153 B1 PL198153 B1 PL 198153B1 PL 340157 A PL340157 A PL 340157A PL 34015700 A PL34015700 A PL 34015700A PL 198153 B1 PL198153 B1 PL 198153B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- phenyl
- reaction
- Prior art date
Links
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- -1 C 1 -C 4 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylpyridin-3-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN=C1Cl KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1C1=CC=CC=C1 GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003767 neural control Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-amino- pirydyny o ogólnych wzorach 1 i 2, w których Z oznacza atom wodoru, C 1 -C 4 -alkil, metoksyl, trifluorometoksyl, atom fluoru lub atom chloru; R 1 oznacza prosto lancuchowy lub rozgaleziony C 1 -C 6 -alkil, C 3 -C 7 -cykloalkil lub C 6 -C 10 -aryl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami R 5 ; a ka zdy z podstawników R 5 jest niezale znie wybrany z grupy obej- muj acej atom chlorowca, grup e cyjanow a, grup e nitrow a, C 1 -C 6 -chlorowcoalkil, C 1 -C 6 -alkoksyl, C 6 -C 10 -aryloksyl, C 1 -C 6 -chlorowcoalkoksyl, C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - -alkinyl, grup e C 1 -C 6 -alkilotio, C 1 -C 6 -alkilosulfinyl, C 1 -C 6 - -alkilosulfonyl, C 1 -C 6 -alkilo-OC(O)-, C 1 -C 6 -alkilo-OC(O)-C 1- -C 6 -alkil-, C 1 -C 6 -alkilo-C(O)O-, C 1 -C 6 -alkilo-C(O)-C 1 -C 6 -alki- lo-O-, C 1 -C 6 -alkilo-C(O)-, C 1 -C 6 -alkilo-C(O)-C 1 -C 6 -alkil-, C 6 -C 10 -aryl-, C 6 -C 10 -arylo-C 1 -C 6 -alkil- i C 3 -C 7 -cykloalkil, przy czym jeden lub dwa atomy w egla w tym cykloalkilu mog a by c ewentualnie zast apione atomami azotu, tlenu lub siarki, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwi azek o ogólnym wzo- rze 4 albo zwi azek o ogólnym wzorze 5, w których X ozna- cza atom chloru, bromu lub jodu, R 1 ma wy zej podane znaczenie, a Ar oznacza C 6 -C 10 -aryl ewentualnie podsta- wiony 1-3 podstawnikami R 5 o wy zej podanym znaczeniu, poddaje si e reakcji ze zwi azkiem o ogólnym wzorze 6, w którym R 3 i R 4 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub C 1 -C 6 -alkil, wzgl ednie gdy R 3 i R 4 oznaczaj a C 1 -C 6 -alkile, to mog a one razem tworzy c uk lad pier scieniowy, …………….. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny ewentualnie podstawionych w pierścieniu fenylowym, a także 2-fenylo-3-aminopirydyny, oraz ich soli. Związki te znajdują zastosowanie do wytwarzania związków użytecznych jako antagoniści substancji P.
Substancja P jest naturalnie występującym undekapeptydem należącym do grupy peptydów stanowiących tachykiny, które wywierają bezpośrednie działanie stymulujące tkankę mięśni gładkich. Substancja P jest farmaceutycznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym w organizmach ssaków i zawierającym charakterystyczną sekwencję aminokwasów, którą ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4680283. Rola substancji P i innych tachykinin w patofizjologii licznych chorób została obszernie udokumentowana. Na przykład wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu bólu lub migreny, jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak lęk i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i stanach zapalnych, takich jak astma i reumatoidalne zapalenie stawów oraz w zaburzeniach układu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadwrażliwości jelita grubego i choroba Crohna. Donoszono o użyteczności antagonistów tachykininy w leczeniu tych chorób, jak również w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, stanów alergicznych, zaburzeń immunoregulacji, rozszerzenia naczyń, skurczu oskrzelowego, stanów związanych z odruchową lub neuronową kontrolą trzewi, otępienia starczego typu choroby Alzheimera, wymiotów, oparzeń słonecznych i zakażeń Helicobacter pylori.
2-Fenylo-3-aminopirydyny można stosować do wytwarzania wielu związków będących antagonistami substancji P. Przykładowo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5323929 opisano związki o wzorze 3 będące antagonistami substancji P, przy czym R3 oznacza ewentualnie podstawiony aryl, heteroaryl lub cykloalkil. Te związki można wytworzyć drogą redukcji 2-fenylo-3-aminopirydyny, a następnie redukcyjnego aminowania powstałej 2-fenylo-3-aminopiperydyny z użyciem odpowiedniego aldehydu o wzorze R3CHO. Alternatywnie związki te można wytworzyć w reakcji 2-fenylo-3-aminopirydyny ze związkiem o wzorze R3CHO lub R3CH3X, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, z wytworzeniem pirydynowego analogu antagonisty substancji P. Ten pirydynowy analog poddaje się następnie redukcji i otrzymuje się produkt końcowy.
Inne związki będące antagonistami substancji P, które można wytworzyć z użyciem 2-fenylo-3-aminopirydyny, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5773450 oraz w WO 97/08144 i PCT/IB97/01466. Sposoby wytwarzania antagonistów substancji P z użyciem 2-fenylo-3-aminopirydyny opisano również w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5232929.
Jednakże znany sposób wytwarzania 2-fenylo-3-aminopirydyny, opisany w publikacji: Miller i Farrell (Tetrahedron Letters, 1998, 39:6441-6444), jest wrażliwy na działanie powietrza, a produkt otrzymuje się ze stosunkowo niską wydajnością.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny zawierających podstawnik w pierścieniu fenylowym oraz ich soli. W jednym z aspektów wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny o ogólnych wzorach 1 i 2, w których Z oznacza atom wodoru, CrC4-alkll, metoksyl, trifluorometoksyl, atom fluoru lub atom chloru; R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony CrC6-alkil, C3-C7-cykloalkil lub C6-C10-aryl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami R5; a każdy z podstawników R5 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-C6-chlorowcoalkil, CrC6-alkoksyl, C6-C10-aryloksyl, CrC6-chlorowcoalkoksyl, C^Ce-alkil, CrC6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę C1-C6-alkilotio, C1-C6-alkilosulfinyl, C1-C6-alkilosulfonyl, CrC6-alkilo-OC(O)-, C1-C6-alkilo-OC(O)-C1-C6-alkil-, C1-C6-alkilo-C(O)O-, C1-C6-alkilo-C(O)-C1-C6-alkilo-O-, CrC6-alkilo-C(O)-, C1-C6-alkilo-C(O)-C1-C6-alkil-, C6-C10-aryl-, C6-C10-arylo-C1-C6-alkil- i C3-C7-cykloalkil, przy czym jeden lub dwa atomy węgla w tym cykloalkilu mogą być ewentualnie zastąpione atomami azotu, tlenu lub siarki, oraz ich soli, polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze 4 albo związek o ogólnym wzorze 5, w których X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R1 ma wyżej podane znaczenie, a Ar oznacza C6-C10-aryl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami r5 o wyżej podanym znaczeniu, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, w którym r3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC6-alkil, względnie gdy r3 i r4 oznaczają CrC6-alkile, to mogą one razem tworzyć układ pierścieniowy, a Z ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego, z wytworzeniem związku o wzorze 1 lub 2.
W korzystnej postaci związek o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których X, R1 i Ar mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się w reakcji związku o wzorze 7, w którym X ma wyżej podane znaczenie, ze
PL 198 153 B1 związkiem o wzorze 8, w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo -OC(O)R2, gdzie R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil lub C6-C10-aryl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami R5 o znaczeniu podanym powyżej, a R1 ma wyżej podane znaczenie, albo ze związkiem o wzorze 9, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, przy czym reakcja związku o wzorze 4 lub związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6 zachodzi zasadniczo równocześnie z reakcją związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 lub 9, względnie następuje po reakcji związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 lub 9.
Korzystnie związek o wzorze 1 odbezpiecza się w wodnym roztworze kwasu z wytworzeniem soli związku o wzorze 2.
W jednym z aspektów wyżej opisanego sposobu wynalazek obejmuje następujące etapy: (a) związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 8 w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 4; (b) związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6 w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego, z wytworzeniem związku o wzorze 1; oraz (c) związek o wzorze 1 odbezpiecza się w wodnym roztworze kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze 2, przy czym X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie.
W innym aspekcie wyżej opisanego sposobu wynalazek obejmuje etapy: (a) związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9 w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze 5; oraz (b) zasadniczo równocześnie z etapem (a) lub następnie po etapie (a) związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6 w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego, z wytworzeniem związku o wzorze 2, przy czym etap (a) prowadzi się dodatkowo w obecności zasady gdy etapy (a) i (b) prowadzi się zasadniczo równocześnie; a Ar, X, Z, r3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie.
W korzystnych postaciach wynalazku X oznacza atom chloru, Z oznacza atom wodoru, a w stosownych miejscach Y oznacza atom chloru.
W korzystnej postaci podstawnik Ar oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie podstawione 1-3 grupami r5.
W innej postaci wynalazku R1 i R2 są takie same, a korzystnie oznaczają metyle.
W innych postaciach R1 oznacza metyl, a r2 oznacza t-butyl.
W innej postaci R1 i R2 niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub fenyl.
W kolejnej korzystnej postaci r3 i r4 oznaczają atomy wodoru.
W innej korzystnej postaci każdy z podstawników r5 niezależnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony CrC6-alkil, fenyl, benzyl, trifluorometyl, CrC6-alkoksyl, atom fluoru, atom chloru lub trifluorometoksyl.
W kolejnej korzystnej postaci Z oznacza atom wodoru, R1 i R2 są takie same i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony CrC6-alkil lub fenyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami r5, r3 i r4 oznaczają atomy wodoru, a każdy z podstawników r5 niezależnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony CrC6-alkil, fenyl, benzyl, trifluorometyl, CrC6-alkoksyl lub trifluorometoksyl.
Stosowane tu określenie „alkil”, o ile nie podano inaczej, oznacza nasycony jednowartościowy rodnik węglowodorowy, w tym, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl i t-butyl.
Stosowane tu określenie „alkeny”, o ile nie podano inaczej, oznacza jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel, w tym, lecz nie wyłącznie, winyl, 1-propenyl, allil, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl oraz obejmuje izomery E i Z tych rodników alkenylowych.
Stosowane tu określenie „alkinyl”, o ile nie podano inaczej, oznacza jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel, w tym, lecz nie wyłącznie, etynyl, 2-propynyl i 3-butynyl.
Stosowane tu określenie „aryl”, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik aromatyczny, w tym, lecz nie wyłącznie, fenyl, naftyl, pirydyl, chinolinyl, tienyl, furyl, oksazolil, tetrazolil, tiazolil, imidazolil i pirazolil.
Stosowane tu określenie „alkoksyl”, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik -O-alkilowy, w tym, lecz nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl i t-butoksyl.
PL 198 153 B1
Stosowane tu określenie „atom chlorowca”, o ile nie podano inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Stosowane tu określenie „chlorowcoalkil”, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik alkilowy podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, w tym, lecz nie wyłącznie, chlorometyl, difluorometyl, trifluorometyl i 2,2,2-trichloroetyl.
Stosowane tu określenie „chlorowcoalkoksyl”, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik alkoksylowy podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, w tym, lecz nie wyłącznie, chlorometoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl i 2,2,2-trichloroetoksyl.
Stosowane tu określenie „grupa alkilotio, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik -S-alkilowy, w tym, lecz nie wyłącznie, grupę metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio i t-butylotio.
Stosowane tu określenie „alkilosulfinyl”, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik -SO-alkilowy, w tym, lecz nie wyłącznie, metylosulfinyl, etylosulfinyl i izopropylosulfinyl.
Stosowane tu określenie „alkilosulfonyl”, o ile nie podano inaczej, oznacza rodnik -SO2-alkilowy, w tym, lecz nie wyłącznie, metylosulfonyl, etylosulfonyl i izopropylosulfonyl.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny z wyższą wydajnością w porównaniu z wydajnością uzyskiwaną w znanym sposobie i jest mniej wrażliwy na działanie powietrza.
Wytwarzanie 2-fenylo-3-aminopirydyny sposobem według wynalazku ilustruje schemat 1.
Etap 1 ze schematu 1 obejmuje zabezpieczenie związku o wzorze 7. W szczególności związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze środkiem acylującym o wzorze 8 w obecności zasady i obojętnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, w temperaturze od -20°C do 60°C przez okres czasu od 1 godziny do 48 godzin, z wytworzeniem acylowanej aminy o wzorze 4. Do odpowiednich zasad należą, lecz nie wyłącznie, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 2,6-lutydyna, N,N,N'N'-tetrametyloetylenodiamina, węglan potasu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, dichlorometan, dichloroetan i toluen. Przykładowo w jednym z rozwiązań etap 1 ze schematu 1 prowadzi się w obecności trietyloaminy i dichlorometanu w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez około 14 godzin.
Etap 2 ze schematu 1 obejmuje reakcję sprzęgania Suzuki (Miyaura i wsp. Chem. Rev. 1995, 95:2457), polegającą na reakcji związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 6a z wytworzeniem biarylu o wzorze 1a. Etap 2 prowadzi się w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego w temperaturze od pokojowej do 125°C przez okres czasu od 30 minut do 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1a. Do odpowiednich zasad należą, lecz nie wyłącznie, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, fluorek potasu i wodorotlenek baru. Do odpowiednich katalizatorów palladowych należą, lecz nie wyłącznie, tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II), octan palladu(II), dimer chlorku allilopalladu i tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0). Środowisko reakcji może ewentualnie również zawierać tri(C6-C10)arylofosfinę lub tri(C6-C10)alkilofosfinę, np. lecz nie wyłącznie, trifenylofosfinę, tri-fe/f-butylofosfinę lub tri-o-tolilofosfinę. Do odpowiednich obojętnych w warunkach reakcji rozpuszczalników należą, lecz nie wyłączanie, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dimetoksyetan, etanol, dimetyloformamid i dimetyloacetamid, ewentualnie zawierające wodę. Przykładowo w jednym z rozwiązań etap 2 ze schematu 1 prowadzi się poddając reakcji związek o wzorze 4 z kwasem fenyloboronowym w obecności węglanu sodu i katalizatora palladowego - tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0), w mieszaninie toluenu, etanolu i wody w temperaturze około 100°C przez około 8 godzin.
Etap 3 ze schematu 1 obejmuje odbezpieczenie związku o wzorze 1a. W szczególności acylowaną pochodną o wzorze 1a poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu przez okres czasu 1-48 godzin w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem soli 2-fenylo-3-aminopirydyny (związku o wzorze 10). Do odpowiednich kwasów należą, lecz nie wyłącznie, kwas solny, kwas siarkowy i kwas trifluorooctowy. Przykładowo w jednym z rozwiązań etap 3 prowadzi się w kwasie solnym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 14 godzin i otrzymuje się chlorowodorek 2-fenylo-3-aminopirydyny.
Etap 1 ze schematu 2 polega na wytworzeniu iminy. Pochodną o wzorze 7 poddaje się działaniu aldehydu o wzorze 9 w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, z użyciem środka lub urządzenia odwadniającego, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez okres 4-48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 5. Do odpowiednich obojętnych w warunkach reakcji rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, toluen, ksylen, tetrahydrofuPL 198 153 B1 ran, heptan, dioksan i dimetoksyetan. Do odpowiednich środków odwadniających należą, lecz nie wyłącznie, siarczan magnezu, tetrachlorek tytanu i siarczan sodu; alternatywnie można użyć aparatu Deana-Starka. Przykładowo w jednym z rozwiązań związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9 w toluenie przez około 18 godzin z użyciem aparatu Deana-Starka i otrzymuje się związek o wzorze 5.
Etap 2 ze schematu 2 obejmuje reakcję sprzęgania Suzuki, polegającą na reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6a z wytworzeniem 2-fenylo-3-aminopirydyny o wzorze 11. W szczególności związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6a w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku ewentualnie zawierającym wodę, w obecności zasady i katalizatora palladowego w temperaturze od pokojowej do 125°C przez okres od 10 minut do 24 godzin, z wytworzeniem 2-fenylo-3-aminopirydyny o wzorze 11. Do odpowiednich zasad należą, lecz nie wyłącznie, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek baru. Do odpowiednich katalizatorów palladowych należą, lecz nie wyłącznie, tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II), octan palladu(II), dimer chlorku allilopalladu i tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0). Środowisko reakcji może ewentualnie zawierać tri(C6-C10)arylofosfinę lub tri(C6-C10)alkilofosfinę, np. lecz nie wyłącznie, trifenylofosfinę, tri-te/t-butylofosfinę lub tri-o-tolilofosfinę. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dimetoksyetan, etanol, dimetyloformamid i dimetyloacetamid. Przykładowo w jednym z rozwiązań związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z kwasem fenyloboronowym w obecności węglanu sodu i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0), w mieszaninie toluenu i wody w temperaturze około 100°C przez około 30 minut, z wytworzeniem 2-fenylo-3-aminopirydyny.
Schemat 3 obejmuje sposób według wynalazku podobny do sposobu, według schematu 2, lecz obejmujący zabezpieczenie pochodnej o wzorze 7 in situ, to jest etapy wytworzenia zabezpieczonego związku i sprzęgania tego związku z grupą fenylową, tak jak w etapach 1 i 2 ze schematu 2, realizuje się zasadniczo równocześnie. Dokładniej, zgodnie ze schematem 3, związek o wzorze 7 poddaje się działaniu aldehydu o wzorze 9 i związku o wzorze 6a w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego w temperaturze od pokojowej do 125°C, przez okres czasu od 10 minut do 48 godzin, z wytworzeniem 2-fenylo-3-aminopirydyny (związku o wzorze 11). Do odpowiednich zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorotlenek sodu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek baru. Do odpowiednich katalizatorów palladowych należą, lecz nie wyłącznie, octan palladu(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II), dimer chlorku allilopalladu i tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0). Środowisko reakcji może ewentualnie zawierać tri(C6-C10)arylofosfinę lub tri(C6-C10)alkilofosfinę, przykładami których są, lecz nie wyłącznie, trifenylofosfina, tri-te/t-butylofosfina i tri-o-tolilofosfina. Do odpowiednich obojętnych w warunkach reakcji rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, toluen, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etanol, dimetyloformamid i dimetyloacetamid. Środowisko reakcji może również zawierać wodę. Przykładowo w jednym z rozwiązań związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9 i kwasem fenyloboronowym w obecności wodorotlenku sodu i octanu palladu(II), w mieszaninie toluenu i wody w temperaturze około 100°C przez około 18 godzin, z wytworzeniem 2-fenylo-3-aminopirydyny.
Pochodne 2-fenylo-3-aminopirydyny, w których fenyl jest podstawiony podstawnikiem Z o wyżej podanym znaczeniu z wyjątkiem atomu wodoru, otrzymuje się stosując w wyżej opisanych schematach odpowiedni związek o wzorze 6 zamiast związku o wzorze 6a.
2-Fenylo-3-aminopirydynę można przeprowadzić w związki będące antagonistami substancji P następującymi sposobami, opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5323929; 5232929 i 5773450 oraz w WO 97/08144 i PCT/IB97/01466.
Wytworzone w ten sposób związki będące antagonistami substancji P mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne w celu podawania ich zwierzętom, to jednak w praktyce często jest pożądane, aby najpierw wyodrębnić związek stanowiący zasadę z mieszaniny reakcyjnej w postaci farmaceutycznie niedopuszczalnej soli, a następnie przeprowadzić tę sól w wolną zasadę działając reagentem alkalicznym, po czym przeprowadzić wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami łatwo wytwarza się działając na związek w postaci zasady zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku wodnym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żądaną stałą sól. Kwasy, stosowane do wytwarzania tych farma6
PL 198 153 B1 ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków zasadowych z kwasami, są to kwasy tworzące nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, to jest sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toulenosulfonian, i embonian (czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan).
Związki będące antagonistami substancji P, wytwarzane z użyciem 2-fenylo-3-aminopirydyny jako związku pośredniego, wykazują znaczącą aktywność wiązania receptora substancji P, a zatem są cenne w leczeniu różnych stanów klinicznych, w których odgrywa rolę nadmierna aktywność substancji P. Stany te obejmują, lecz nie wyłącznie, choroby układu sercowo-naczyniowego, zaburzenia alergiczne, rozwój naczyń, zaburzenia trawienne, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, stany zapalne, wymioty, nietrzymanie moczu, bóle, migrenę, poważne zaburzenia lękowe, zaburzenia związane ze stresem, lęki, ciężkie zaburzenia depresyjne, ciężkie zaburzenia depresyjne połączone z lękiem, depresje, oparzenia słoneczne, czynnościowe zaburzenia seksualne, zaburzenia dwubiegunowe, stany związane z nadużywaniem substancji chemicznych, zaburzenia schizofreniczne, zaburzenia ruchowe, zaburzenia funkcji poznawczych, choroby, zaburzenia i niepożądane reakcje wywoływane przez Helicobacter pylori u ssaków, zwłaszcza u ludzi. W leczeniu wymiotów związki te można stosować w połączeniu z antagonistami receptora 5HT3.
Związki będące antagonistami substancji P lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać ssakom doustnie, pozajelitowo (np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub miejscowo. Na ogół najbardziej pożądane jest podawanie tych związków ludziom w dawkach wynoszących od 0,3 mg do 750 mg dziennie, jakkolwiek zależnie od wagi i stanu leczonego osobnika i konkretnej drogi podawania będą występowały konieczne odstępstwa. Jednakże najbardziej pożądane jest dawkowanie w zakresie od 0,06 do 6 mg na kilogram masy ciała dziennie.
Związki będące antagonistami substancji P można podawać pojedynczo lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z dróg opisanych powyżej i w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. Tak więc związki będące antagonistami substancji P można podawać w różnych postaciach dawkowanych, w tym w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, lotonów, maści, zawiesin wodnych, roztworów iniekcyjnych, eliksirów i syropów. Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do stosowania w tych postaciach dawkowanych należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Doustne środki farmaceutyczne można odpowiednio słodzić i/lub dodawać środka smakowo-zapachowego. Na ogół związki będące antagonistami substancji P są zawarte w tych postaciach dawkowanych w stężeniu 5,0 - 70% wag.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapnia i glicyna, wraz z różnymi substancjami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i niektóre złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Oprócz tego do tabletkowania można stosować środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku kapsułek żelatynowych jako wypełniacze można stosować podobne kompozycje; korzystne substancje obejmują laktozę lub cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o dużej masie cząsteczkowej. W przypadku zawiesin wodnych i/lub eliksirów do podawania doustnego, substancję czynną można łączyć z różnymi substancjami słodzącymi lub środkami smakowo-zapachowymi, barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub suspendującymi wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory antagonistów substancji P w oleju sezamowym lub arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. W razie potrzeby wodne roztwory należy odpowiednio buforować (korzystnie pH>8), a ciekły rozcieńczalnik należy najpierw doprowadzić do izotoniczności. Takie wodne roztwory są odpowiednie do iniekcji dożylnej. Roztwory w olejach są odpowiednie do iniekcji dostawowej, domięśniowej i podskórnej. Takie roztwory można łatwo wytwarzać w jałowych warunkach znanymi sposobami stosowanymi w farmacji.
P r z y k ł a d 1
N-(2-Chloropirydyn-3-ylo)acetamid (schemat 4)
PL 198 153 B1
Do roztworu 2-chloro-3-aminopirydyny (51,4 g, 400 mmoli) w dichlorometanie (800 ml) w temperaturze 0°C dodano trietyloaminy (31,0 ml, 440 mmoli), a następnie chlorek acetylu (62,0 ml, 440 mmoli). Pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie mieszano ją przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (800 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną potraktowano węglem aktywnym Darco™-G-60, ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przesączono przez Celite™ (ziemia okrzemkowa, produkowana przez Celite Corp., Santa Barbara, CA) i zatężono do postaci oleju. Olej poddano krystalizacji z eteru diizopropylowego i odsączono substancję stałą, w wyniku czego otrzymano 42,4 g (62% wydajności) N-(2-chloropirydyn-3-ylo)acetamidu. T.t = 81-83°C. 1H NMR (400 MHz, cdc|3): δ 2,23 (s, 3), 7,21 (d<d 1, J=8,1, 4,7), 7,67 (bs, 1), 8,06 (dd, 1, J=4,7, 1,3), 8,66 (d, 1, J=7,9). 5C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek N-(2-fenylopirydyn-3-ylo)acetamidu (schemat 5)
Do mieszaniny N-(2-chloropirydyn-3-ylo)acetamidu (50,0 g, 29,3 mmola), kwasu fenyloboronowego (39,3 g, 32,2 mmola), węglanu sodu (49,7 g, 46,9 mmola) w toluenie (400 ml), etanolu (100 ml) i wodzie (200 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (1,02 g, 0,883 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, po czym ją chłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (500 ml), a warstwy organiczne połączono i zatężono i otrzymano żółtą substancję stałą. Ten surowy produkt rozpuszczono w metanolu (500 ml) i dodano stężonego kwasu solnego (10 ml). Roztwór zatężono do niewielkiej objętości i dodano tetrahydrofuranu (500 ml). Substancję stałą roztarto, odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek N-(2-fenylopirydyn-3-ylo)acetamidu (62,5 g, 86%). T.t. = 262-263°C. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2,52 (s, 3), 6,30 (bs, 2), 7,64-7,72 (m, 6), 7,78 (dd, 1, J=1,2, 8,6), 8,06 (dd, 1, J=1,2, 5,2).
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek 2-fenylo-3-aminopirydyny (schemat 6)
Do roztworu chlorowodorku N-(2-fenylopirydyn-3-ylo)acetamidu (61,9 g, 24,9 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano stężonego kwasu solnego (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc i zatężono do niewielkiej objętości. Dodano tetrahydrofuranu (2000 ml) i zatężono roztwór do około 1000 ml, przy czym zaczął wytrącać się produkt. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i granulowano przez 2 godziny. Substancję stała odsączono i otrzymano chlorowodorek 2-fenylo-3-aminopirydyny (46,2 g, 90%). T.t. = 226227°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,35 (bs, 3), 7,61-7,74 (m, 6), 7,82 (dd, 1, J=1,4, 8,6), 8,05 (dd, 1, J=1,5, 5,4). Analiza elementarna dla C11H11ClN2: Obliczono: C, 63,93; H, 5,36; N, 13,55. Stwierdzono: C, 63,64; H, 5,20; N, 13,49.
P r z y k ł a d 4
2-Fenylo-3-aminopirydyna (schemat 7)
Do roztworu 2-chloro-3-aminopirydyny (1,06 g, 8,24 mmola) w toluenie (25 ml) dodano benzaldehydu (0,878 g, 8,27 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z użyciem nasadki Deana-Starka aż do czasu gdy analiza metodą GC/MS wykazała brak związku wyjściowego. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i roztwór toluenowy, zawierający N-benzylideno-(2-chloropirydyn-3-ylo)aminę, dodano do mieszaniny kwasu fenyloboronowego (1,30 g, 10,7 mmola), węglanu sodu (2,66 g, 25,1 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (47 mg, 0,38 mol %) w wodzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 30 minut, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i wlano do 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu (10 ml). Warstwę wodną oddzielono, a warstwę toluenową wyekstrahowano 1N wodnym roztworem kwasu solnego (dwukrotnie, porcjami po 15 ml). Odczyn warstwy wodnej doprowadzono do pH 12 z użyciem 6N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę wyekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym (MTBE) (dwukrotnie, porcjami po 20 ml). Ekstrakty MTBE wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2-fenylo-3-aminopirydynę w postaci substancji stałej, którą wykrystalizowano z eteru diizopropylowego (1,26 g, wydajność: 90%). T.t.= 67-68°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,88 (bs, 2), 7,02-7,11 (m, 2), 7,28-7,53 (m, 3), 7,67-7,71 (m, 2), 8,13-8,16 (m, 1). 5C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
P r z y k ł a d 5
2-Fenylo-3-aminopirydyna (schemat 8)
PL 198 153 B1
Roztwór octanu palladu(II) (224,5 mg, 1,00 mmola) i trifenylofosfiny (1,05 g, 4,00 mmola) w toluenie (1000 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano kwasu fenyloboronowego (114 mg, 935 mmoli), 2-chloro-3-aminopirydyny (100 g, 778 mmoli), benzaldehydu (83,4 mg, 786 mmoli) i toluenu (500 ml), po czym dodano roztwór węglanu sodu (200 g, 1,89 mmola) w wodzie (1500 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą (500 ml) i dodano 2,5 M roztwór kwasu solnego (630 ml). Warstwę wodną oddzielono i przemyto toluenem (300 ml). Odczyn tej warstwy doprowadzono do pH 12-13 z użyciem 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę wyekstrahowano eterem metylowo-tertbutylowym (500 ml). Warstwę organiczną zatężono i wykrystalizowano produkt z eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymano 2-fenylo-3-aminopirydynę (128 g, 97% wydajności). T.t. = 67-68°C. 1H NMR (300 MHz, CDCb): δ 3,88 (bs, 2), 7,02-7,11 (m, 2), 7,28-7,53 (m, 3), 7,67-7,71 (m, 2), 8,138,16 (m, 1). 13C NMR (100 MHz, CDCla): δ 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Claims (10)
1. Sposób wytwarzaniapochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny o ogólnych w^c^r^s^c^łh 1 i 2, w których Z oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, metoksyl, trifluorometoksyl, atom fluoru lub atom chloru; R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, Cs-Cy-cykloalkil lub C6-C10-aryl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami R5; a każdy z podstawników R5 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-C6-chlorowcoalkil, CrC6-alkoksyl, C6-C10-aryloksyl, C1-C6-chlorowcoalkoksyl, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę C1-C.6-alkilotio, C1-C6-alkilosulfinyl, C1-C6-alkilosulfonyl, C1-C6-alkilo-OC(O)-, C1-C6-alkilo-OC(O)-C1-C6-alkil-, C1-C6-alkilo-C(O)O-, C1-C6-alkilo-C(O)-C1-C6-alkilo-O-, C1-C6-alkilo-C(O)-, C1-C6-alkilo-C(O)-C1-C6-alkil-, C6-C10-aryl-, C6-C10-arylo-C1-C6-alkil- i C3-C7-cykloalkil, przy czym jeden lub dwa atomy węgla w tym cykloalkilu mogą być ewentualnie zastąpione atomami azotu, tlenu lub siarki, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4 albo związek o ogólnym wzorze 5, w których X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R1 ma wyżej podane znaczenie, a Ar oznacza C6-C10-aryl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami r5 o wyżej podanym znaczeniu, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, w którym r3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, względnie gdy r3 i R4 oznaczają C1-C6-alkile, to mogą one razem tworzyć układ pierścieniowy, a Z ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego, z wytworzeniem związku o wzorze 1 lub 2.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorce 4 i ub o wzorce 5, w których X, R1 i Ar mają znaczenie podane w zastrz. 1, wytwarza się w reakcji związku o wzorze 7, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze 8, w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo -OC(O)r2 gdzie R oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil lub C6-C10-aryl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami r5 o znaczeniu podanym w zastrz. 1, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo ze związkiem o wzorze 9, w którym Ar ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, przy czym reakcja związku o wzorze 4 lub związku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze 6 zachodzi zasadniczo równocześnie z reakcją związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 lub 9, względnie następuje po reakcji związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 lub 9.
3. Sposób według zas^z. 1, znamienny tym, że o-rzymujesię związeko wzorce 1, a nassępnie odbezpiecza się go w wodnym roztworze kwasu z wytworzeniem soli związku o wzorze 2.
4. Sposób wedługzastrz. 2, znamiennytym, że Z oznaczaatóm wodom. R1 i R2 są lakie sa me i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub fenyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami r5; r3 i r4 oznaczają atomy wodoru; a każdy z podstawników r5 niezależnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, fenyl, benzyl, trifluorometyl, CrC6-alkoksyl lub trifluorometoksyl.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 i R oznaczają metyle.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza metyl, a R oznacza t-butyl.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że X oznacza atom chloru i Y oznacza atom chloru.
PL 198 153 B1
8. Sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, metoksyl, trifluorometoksyl, atom fluoru lub atom chloru, oraz ich soli, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 9, w którym Ar oznacza C6-C10-aryl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R5, a każdy z podstawników R5 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-C6-chlorowcoalkil, CrC6-alkoksyl, C6-C10-aryloksyl, C1-C6-chlorowcoalkoksyl, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę C1-C6-alkilotio, C1-C6-alkilosulfinyl, C1-C6-alkilosulfonyl, C1-C6-alkilo-OC(O)-, C1-C6-alkilo-OC(O)-C1-C6-alkil-, C1-C6-alkilo-C(O)O-, C1-C6-alkilo-C(O)-C1-C6-alkilo-O-, C1-C6-alkilo-C(O)-, C1-C6-alkilo-C(O)-C1-C6-alkil-, C6-C10-aryl-, C6-C10-arylo-C1-C6-alkil- i C3-C7-cykloalkil, przy czym jeden lub dwa atomy węgla w tym cykloalkilu mogą ewentualnie być zastąpione atomami azotu, tlenu lub siarki, w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym X i Ar mają wyżej podane znaczenie; oraz (b) zasadniczo równocześnie z etapem (a) lub następnie po etapie (a) związek o ogólnym wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, w którym r3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, względnie gdy R- i R4 oznaczają CrC6-alkile, to mogą one razem tworzyć układ pierścieniowy, a Z ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady i katalizatora palladowego, z wytworzeniem związku o wzorze 2; przy czym etap (a) prowadzi się dodatkowo w obecności zasady gdy etapy (a) i (b) prowadzi się zasadniczo równocześnie.
9. Sposób według zasttz. 8, znamienny tym. że etapy (a) i (b) prowadzi się zasadniczo równocześnie.
10. Sposób według 8, znamienny tym. że Z atom wodoou, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a każdy z podstawników r5 niezależnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, fenyl, benzyl, trifluorometyl, CrC6-alkoksyl lub trifluorometoksyl, X oznacza atom chloru, a Ar oznacza fenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13455999P | 1999-05-17 | 1999-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340157A1 PL340157A1 (en) | 2000-11-20 |
| PL198153B1 true PL198153B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=22463902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340157A PL198153B1 (pl) | 1999-05-17 | 2000-05-17 | Sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316632B1 (pl) |
| EP (1) | EP1054002B1 (pl) |
| JP (1) | JP3837011B2 (pl) |
| KR (1) | KR100386226B1 (pl) |
| CN (1) | CN1216865C (pl) |
| AR (1) | AR020029A1 (pl) |
| AT (1) | ATE306474T1 (pl) |
| AU (1) | AU775947B2 (pl) |
| BR (1) | BR0001773A (pl) |
| CA (1) | CA2308817C (pl) |
| CZ (1) | CZ299474B6 (pl) |
| DE (1) | DE60023063T2 (pl) |
| DK (1) | DK1054002T3 (pl) |
| ES (1) | ES2248017T3 (pl) |
| HK (1) | HK1032397A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001928A3 (pl) |
| ID (1) | ID26061A (pl) |
| IL (1) | IL136105A (pl) |
| IN (1) | IN192341B (pl) |
| MX (1) | MXPA00004790A (pl) |
| PL (1) | PL198153B1 (pl) |
| RS (1) | RS49964B (pl) |
| RU (1) | RU2181120C2 (pl) |
| TR (1) | TR200001403A2 (pl) |
| TW (1) | TWI286133B (pl) |
| ZA (1) | ZA200002375B (pl) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| RU2105001C1 (ru) | 1991-03-26 | 1998-02-20 | Пфайзер Инк. | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов |
| RU2114848C1 (ru) | 1991-06-20 | 1998-07-10 | Пфайзер Инк. | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих |
| ATE199552T1 (de) | 1995-07-07 | 2001-03-15 | Pfizer | Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten |
| TW340842B (en) | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| CA2273853A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
| TW426667B (en) | 1997-11-19 | 2001-03-21 | Pfizer | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists |
-
2000
- 2000-04-03 RS YUP-196/00A patent/RS49964B/sr unknown
- 2000-04-07 CN CN001064517A patent/CN1216865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AU AU27662/00A patent/AU775947B2/en not_active Ceased
- 2000-05-09 EP EP00303889A patent/EP1054002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 AT AT00303889T patent/ATE306474T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 ES ES00303889T patent/ES2248017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 DE DE60023063T patent/DE60023063T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 JP JP2000136185A patent/JP3837011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 DK DK00303889T patent/DK1054002T3/da active
- 2000-05-11 TW TW089109033A patent/TWI286133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 IN IN506DE2000 patent/IN192341B/en unknown
- 2000-05-11 US US09/569,010 patent/US6316632B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-12 IL IL136105A patent/IL136105A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 AR ARP000102332A patent/AR020029A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 ID IDP20000406A patent/ID26061A/id unknown
- 2000-05-15 ZA ZA200002375A patent/ZA200002375B/xx unknown
- 2000-05-15 CA CA002308817A patent/CA2308817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 RU RU2000112354/04A patent/RU2181120C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 KR KR10-2000-0025978A patent/KR100386226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 BR BR0001773-6A patent/BR0001773A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 CZ CZ20001800A patent/CZ299474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 MX MXPA00004790A patent/MXPA00004790A/es unknown
- 2000-05-16 HU HU0001928A patent/HUP0001928A3/hu unknown
- 2000-05-17 TR TR2000/01403A patent/TR200001403A2/xx unknown
- 2000-05-17 PL PL340157A patent/PL198153B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-24 HK HK01102898A patent/HK1032397A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ105596A3 (en) | ALKOXYALKYL CARBAMATES OF IMIDAZO(1,2-a)PYRIDINES | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| AU674746B2 (en) | 4-arylisoindole analgesics | |
| JPS6123790B2 (pl) | ||
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20150007352A (ko) | Kat ii 억제제로서 삼환 화합물 | |
| PL198153B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 2-fenylo-3-aminopirydyny | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| CZ308494A3 (en) | Derivatives of epi-epibatidin, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| WO1999038864A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| WO2002014277A1 (fr) | Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci | |
| PL108610B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| WO1996036605A1 (en) | 4-ARYLCYCLOPENTA[c]PYRROLE ANALGESICS | |
| EP2582690A1 (en) | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates | |
| EP0434202A1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| JPH1087617A (ja) | キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 | |
| IE47977B1 (en) | 6,7-di(loweralkoxy)-4-amino-2-(substituted piperidino)quinazolines | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH1081622A (ja) | 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤 |