TWI286133B

TWI286133B - Process for preparing 2-phenyl-3-aminopyridine, substituted phenyl derivatives thereof, and salts thereof

Info

Publication number: TWI286133B
Application number: TW089109033A
Authority: TW
Inventors: Tamim F Braish; Stephane Caron; Michael J Castaldi
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-11
Publication date: 2007-09-01
Also published as: CN1288005A; MXPA00004790A; EP1054002A1; DE60023063D1; KR20010020845A; PL198153B1; AR020029A1; BR0001773A; CA2308817C; IN192341B; PL340157A1; RS49964B; DK1054002T3; CZ299474B6; ES2248017T3; YU19600A; ZA200002375B; TR200001403A2; JP2000355584A; ATE306474T1

Description

1286133 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種製備2 —苯基-3 -胺基吼d定、彼之苯基經取代的衍生物及其鹽類的方法，2 -苯基- 3 -胺基吡啶及彼之苯基經取代的衍生物係用於製備具有物質 P拮抗劑之用途的化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物質P係屬於肽之速激肽族（其成員顯示迅速刺激作用於平滑肌組織上）的自然產生之十一肽。'物質P是藥學活性神經肽，其由哺乳動物產生及具有特定胺基酸序列（述於USP 4680283)。參予許多疾病之病理生理學之物質P及其他速激肽已廣泛述於已知技藝中。例如，已顯示物質P參予疼痛或偏頭痛以及中央神經系統失調症（如焦慮及神經分裂症）、呼吸及發炎性疾病（如氣喘及類風濕性關節炎）及胃腸失調症（如潰瘍性結腸炎、應激性大腸徵候群及Crohn氏病）之傳送上，速激肽掊抗劑已被報導可用於治療這些病症及治療心血管疾病、過敏症狀、免疫調節、血管擴張、支氣管痙攣、反射作用或內臟之神經元控制、Alzheimer形式老年癡呆症、嘔吐、曬傷及幽門螺旋桿菌感染。多種物質P拮抗劑可經由2 -苯基- 3 -胺基吡啶加以製備，例如，U S P 5 3 2 3 9 2 9所說明之下式的物質P拮抗劑 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 )

其中R 3是經取代或未經取代芳基、雜芳基或環烷基。這些拮抗劑之製備係經由將2 -苯基- 3 -胺基吡啶還原，接著使用適當之式R3 C Η〇之醛使所得2 —苯基一 3 -胺基哌啶行還原胺化反應而製得。或者，這些拮抗劑ρ之製備係使2 —苯基一 3 -胺基吡啶與式r 3 c Η〇或 R3CH2X之化合物（其中X是脫離基）反應，以產生物質P拮抗劑之吡啶類似物，然後將這些吡啶類似物還原以製得最終產物。可自2 _苯基- 3 -胺基吡啶製備另外的物質ρ拮抗劑，此係述於USP 5773450及W〇 97/ 08144 及 PCT/IB97/01466 。使用 2 — 苯基- 3 -胺基吡啶製備物質P拮抗劑之方法亦述於 USP 5232929。然而，由 Miller 及 Farrell(Tetrahedron Letters，1 998，39: 644 1 -6444 )所述之製備2 —苯基—3 —胺基吡啶的習知方法係亦受空氣影響的及產率相當低。發明槪述本發明係關於製備2 -苯基- 3 -胺基吡啶、其之苯基經取代之衍生物以及其鹽類。在一方面，本發明包含使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- ----------------K----訂---------線-^1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286133 A7 B7 五、發明說明（3 下式化合物

或

III

與下式化合物

(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在反應惰性溶劑中於鹼及鈀催化劑之存在下反應，製得下式化合物

-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) R1是（Ci — C6)直鏈或支鏈烷基、（C3— C7) 環院基或（C6 - C 10)芳基’該院基、環院基及方基是選擇性經1至3個R 5基取代； R3及R4分別選自Η及（Ci— C6)烷基’其中當 R3及R4是（Ci 一 C6)院基時’其可稠合在一起而形成環結構；以及每個R 5係分別選自鹵基、氰基、硝基、(C 1 - C 6 )經鹵基取代院基、（Cl— C6)院氧基、（C6 - ClO )芳氧基、（Cl— c6)經鹵基取代烷氧基、（Cl— c6 )院基、（C2 - C6)嫌基、（C2— Ce)炔基、（Cl 一 C6)院硫基、（Cl— C6)垸亞擴酸基、（Cl— C6 )烷磺醯基、（Ci— c6)烷基一〇C(〇）一、（Ci 一〇6)院基一〇〇(〇）一（Cl— C6)院基一、（ Cl— C6)院基一C(〇）〇一、（Cl— C6)院基 —C (〇）一（Ci— c6)烷基一〇一、（Ci—Ce)烷基一C(〇）一、（Ci— c6)烷基一¢:(0)-(0^ —c6)烷基一、（c6— Ch)芳基一、（c6— c10) 芳基一（Cl — C6)烷基一及（c3— C7)環烷基（其中該環烷基中之1或2個碳原子可選擇性被氮、氧或硫取代 )ο 在一較佳具體例中，式I I I或v I I I之化合物之製備係經由使下式化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286133 A7 B7 五、發明說明（5 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與下式化合物或 ArCHO VII 在反應惰性溶劑中反應而製得，其中： Y是Cl、Br、I或一〇C(〇）R2;及 R2是（Ci — C6)直鏈或支鏈烷基、（C3 — C7) 環烷基或（C6— Ci。）芳基，該烷基、環烷基及芳基是選擇性經1至3個R 5基取代；其中該式I I I或VI I I化合物與式IV化合物之反應實質上係與式I化合物與式I I或V I I化合物之反應同時或之後發生。式V化合物較佳在酸水溶液中去保護，而製得化合物 X之鹽。在上述方法中之一方面上，本發明包含下列步驟： (a )下式化合物

與下式化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286133 A7 B7 五、發明說明（6 )

R1/^Y

II 在反應惰性溶劑中於鹼之存在下反應，製得下式化合物 Η

I R丨

III (b )式I I I化合物與下式化合物

〇RJ

〇fT

IV 在反應惰性溶劑中於鹼及鈀催化劑之存在下反應，製得下式化合物， ^------i----------：----訂---------線丨^1" (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R

V

護保去中液溶水酸在物合化 V 式及 C 以C 化式下得製 Μ 公 97 2 X 10 (2 規 A4 S) N (C 準標家國國中用適度尺張紙本 9 1286133 A7 B7 五、發明說明（7 合物之鹽

義 X其中：X、Y、Z、R1、R2、R3、R4 及 R5 係如上所定〇在上述方法之另一方面上，本發明包含下列步驟： a )下式化合物

NK

X ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與下式化合物 ArCHO VII在反應惰性溶劑中反應，製得

訂---------線♦. 下式化合物以及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 A7 B7 ___五、發明說明（8 ) (b)實質上與步驟（a)同時或之後使式VI I I 化合物與下式化合物 ^OR3

z IV 在反應惰性溶劑中於鹼及鈀催化劑之存在下反應，製得下式化合物

X (a )進一步在驗之存在下進行時’步驟經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中當步驟 (a )及（b )係實質上同時進行’ 其中A r、X、Z、R3、R4及R5係如上所定義。在本發明較佳具體例中’ X是C 1 ，Z是Η ’以及相關Υ是C 1 。在一較佳具體例中，A r係選自選擇性經1至3個R 5 基取代之苯基及萘基。在本發明另一具體例中，R 1及R 2是相同的，及較佳均爲甲基。在另一具體例中，R1是甲基及R2是第三丁基。在另一具體例中，R1及R2分別選自（Cl 一 C6)直丨丨丨：---l·-----MW----l· ! 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1286133 A7 B7 五、發明說明（9 ) 鏈或支鏈烷基及苯基。在進一步較佳具體例中，R3及R4是Η。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在另一較佳具體例中，每個R 5係分別選自（C i 一 C6)直鏈或支鏈烷基、苯基、苄基、三氟甲基、（Ci-C6)烷氧基、F、C 1及三氟甲氧基。在進一步較佳具體例中，Z是Η ; R 1及R 2是相同的且分別選自選擇性經1至3個R 5基取代之' (C i — C 6 ) 直鏈或支鏈烷基及苯基；R3及R4是Η ;以及每個R5係分別選自（Ci— C6)直鏈或支鏈烷基、苯基、苄基、三氟甲基、（CX—C6)烷氧基及三氟甲氧基。除非另外指明，此處“烷基”係指飽和單價烴基，其包括 (但不限於）甲基、乙基、正丁基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。除非另外指明，此處“烯基”係指具有至少一碳-碳雙鍵之單價烴基，其包括（但不限於）乙烯基、1 -丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1— 丁烯基、2 -丁烯基、3 -丁烯基、1，3 -丁二烯基，及包括這些烯基之E及Z異構物〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除非另外指明，此處“炔基”係指具有至少一碳一碳三鍵之單價烴基，其包括（但不限於）乙炔基、2 -丙炔基及 3 —丁炔基。除非另外指明，此處“芳基”係指芳族基，其包括（但不限於）苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基及吡唑基。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1〇 ) 除非另外指明，此處“烷氧基”係指-〇-烷基，其包括 (但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。除非另外指明，此處“鹵基’’係指衍生自氟、氯、溴及碗元素之基團。除非另外指明，此處“經鹵基取代之烷基”係指經一或更多鹵素取代之烷基，其包括（但不限於）氯'甲基、二氟甲基、三氟甲基及2，2，2 —三氯乙基。除非另外指明，此處“經鹵基取代之烷氧基”係指經一或更多鹵素取代之烷氧基，.其包括（但不限於）氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2，2，2 —三氯乙氧基。除非另外指明，此處“烷硫基”係指- S -烷基，其包括 (但不限於）甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基及第三丁硫基。除非另外指明，此處“烷亞磺醯基”係指- S〇一烷基，其包括（但不限於）甲亞磺醯基、乙亞磺醯基及異丙亞磺醯基。除非另外指明，此處“烷磺醯基”係指—S〇2 —烷基，其包括（但不限於）甲磺醯基、乙磺醯基及異丙磺醯基。發明詳細說明本申請案所引述之發表、專利案及專利申請案係倂入本文爲參考資料。相較於習知方法，本發明方法可以較高產率及較不受本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -13- ----r----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286133 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11 )空氣影響下製得2 -苯基- 3 -胺基吡啶及其經取代衍生物。本發明中2 -苯基- 3 —胺基吡啶之製備係述於下列反應流程圖。流程圖1

'2 R_ γ II 步驟1

Η .VR 〇

PhB(OR3)(〇R4) IV步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V 酸水溶液步驟3

2 ArCHO VII 步驟1

NH

VIII 流程圖2 N^^Ar

X 流程圖3

PhB(OR3)(OR4) IV ^ 步驟2

NK

ArCHO (VII) PhB(OR3)(QR4) (iv)步驟1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1286133 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（12 ) 流程圖1之步驟1係包括將化合物I保護。特別地，化合物I與式I I醯化劑在鹼及反應惰性溶劑存在下於-2 0 °C及6 0 °C間之溫度反應1至4 8小時，製得式 I I I經醯化苯胺化合物。適當鹼包括（但不限於）三乙胺、二異丙乙胺、2，6 —二甲基吡啶、N，N，Ν，，Ν’ -四甲基乙二胺、碳酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。適當反應惰性溶劑包括（但不限於）二氯甲烷、二氯乙烷及甲苯。例如，在一具體例中，流程圖1之步驟1係在三乙胺及二氯甲烷的存在下於0 °C及室溫間之溫度下反應約1 4小時。流程圖1之步驟2包含式I I I化合物與式I V化合物間之 Suzuki 偶合反應（Miyaura et al· Chem. Rev. 1 995，95: 2457 )，製得式V之雙芳基化合物。步驟2在反應惰性溶劑中及鹼及鈀催化劑存在下於室溫及1 2 5 °C間之溫度反應3 0分鐘至4 8小時，製得式V化合物。適當鹼包括（但不限於）碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀及氫氧化鋇。適當鈀催化劑包括（但不限於 )四（三苯基膦）鈀（0)、二氯雙（三苯基膦）鈀（ II)、乙酸鈀（II)、氯化烯丙基鈀二聚物，及三（二亞苄基丙酮）鈀（0)。反應介質可選擇性亦包含三（ C 6 - C i。）芳基膦或三（C i — C 6 )烷基膦，其實例包括（但不限於）三苯基膦、三第三丁基膦及二鄰一甲苯基膦。適當反應惰性溶劑包括（但不限於）四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲醯胺及二甲基 -----..----訂---I-----線 ---------I-------------I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 1286133 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 乙醯胺，選擇性包括水。例如，在一具體例中，流程圖1 之步驟2係使式I I I化合物與苯基硼酸在碳酸鈉及四（三苯基膦）鈀（0 )之鈀催化劑的存在下於甲苯、乙醇及水之混合物中於約1 0 0 t之溫度下反應約8小時。流程圖1之步驟3包含化合物V之去保護反應。特別地，化合物V之經醯化苯胺與酸水溶液在室溫及回流間之溫度下反應1至4 8小時，製得2 —苯基一 ‘3 —胺基吡啶之鹽（化合物V I )。適當酸包括（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸及三氟乙酸。例如，在一具體例中，步驟3係在鹽酸中於回流溫度下進行約1 4小時，製得2 -苯基-3 -胺基吼D定之鹽。流程圖2之步驟1包含一亞胺之形成。式I苯胺化合物以式V I I醛化合物處理（在反應惰性溶劑中使用脫水劑或在室溫及回流間之溫度下之裝置進行4至4 8小時），製得式V I I I化合物。適當反應惰性溶劑包括（但不限於）甲苯、二甲苯、四氫呋喃、庚烷、二噁烷及二甲氧基乙烷。適當脫水劑包括（但不限於）硫酸鎂、四氯化鈦及硫酸鈉；或者可使用Dean-Stark裝置。例如，在一具體例中，式I化合物與式V I I化合物在甲苯中反應約1 8 小時（使用Dean-Stark裝置），製得式V I I I化合物。流程圖2之步驟2包含式V I I I化合物與式I V化合物間之Suzuki偶合反應，製得2 —苯基- 3 —胺基吡啶 (式I X )。特別地，式V I I I化合物在反應惰性溶劑中以式I V化合物處理（在鹼及鈀催化劑之存在下於室溫 -------------螓i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 -K----訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- A7 1286133 ___B7 _ 五、發明說明（14 ) 及1 2 5 °C間之溫度下進行1 〇分鐘至2 4小時），製得 2 -苯基—3 -胺基吡啶（式I X )。適當鹼包括（但不限於）碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋇。適當鈀催化劑包括（但不限於）四（三苯基膦）鈀（〇 )、二氯雙（三苯基膦）鈀（I丨）、乙酸鈀 (II)、氯化烯丙基鈀二聚物，及三（二亞苄基丙酮）鈀（0‘）。反應介質亦可選擇性包含三（C、—C1Q)芳基膦或三（Ci—Cs)烷基膦，其實例包括（但不限於）三苯基膦、三第三丁基膦及三鄰一甲苯基膦。適當溶劑包括（但不限於）四氫呋喃、甲苯、二·螺烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺。例如，在一具體例中，式V I I I化合物與苯基硼酸在碳酸鈉及四（三苯基膦）鈀（0 )之鈀催化劑的存在下於甲苯及水之混合物中於約1 0 0 °c之溫度下反應約3 0分鐘，製得2 -苯基一 3 —胺基吡陡。流程圖3包括一類似於流程圖2之本發明具體例，但其與式I之苯胺化合物之保護同時進行，即，經保護化合物之形成的步驟以及該化合物與苯基之偶合反應（流程圖 2之步驟1及2 )實質上同時發生。明確地說，在流程圖 3中，化合物I以式V I I之醛及式I V化合物處理（在反應惰性溶劑中及在鹼及鈀催化劑之存在下於室溫及 1 2 5 t間之溫度下進行1 0分鐘至4 8小時），製得2 —苯基一 3 -胺基吼n定（式I X )。適當鹼包括（但不限於）氫氧化猶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------K----訂---------線 ηιρρ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1286133 A7 B7 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫氧化鋇。適當鈀催化劑包括（但不限於）乙酸鈀（I I )、四（三苯基膦）鈀（〇)、二氯雙（三苯基膦）鈀（ II)、氯化烯丙基鈀二聚物，及三（二亞苄基丙酮）銷 (〇)。反應介質亦可選擇性包含三（C6-C1Q)芳基膦或三（C i 一 C 6 )烷基膦，其實例包括（但不限於）三苯基膦、三第三丁基膦及三鄰-甲苯基膦。適當溶劑包括 (但不限於）甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺，反應介質亦可包含水。例如，在一具體例中，式I化合物以式V I I化合物及苯基硼酸處理（在氫氧化鈉及乙酸鈀（I I )及三苯基膦的存在下於甲苯及水之混合物中於約1 0 〇 °c之溫度下進行約1 8小時），製得2 -苯基一 3 -胺基吡啶。 2 -苯基一 3 -胺基吼陡之衍生物（其中苯基經z取代，Z如上所定義且不爲Η )之製備係在所示反應流程圖中使用下式化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取代 P h B (OR3) (OR4) 藉由述於USP 5323929、 u S P 5232929、USP 5773450 及 W〇 97/08144 及 PCT/IB97/ 0 1 4 6 6所述方法，可將2 -苯基一 3 —胺基吡啶轉換 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 A7 _ B7 五、發明說明（16 ) 成物質P拮抗劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物質P掊抗劑可與各種無機及有機酸形成多種鹽。雖然此種鹽必須是可投服於動物之藥學上可接受鹽，其實際上通常先自反應混合物中單離出鹼（其爲藥學上不可接受鹽），然後以鹼試劑處理轉換成自由鹼，之後將自由鹼轉換成藥學上可接受酸加成鹽。酸加成鹽係可輕易加以製備 ’即在水性溶劑中或適當有機溶劑中（如甲醇或乙醇）用實質上相等量之所選取無機酸或有機酸處理該鹼化合物，之後將溶劑蒸發，則製得預期固體鹽。用於製備鹼化合物之藥學上可接受酸加成鹽所用之酸爲可形成無毒酸加成鹽者’即包含藥學上可接受陰離子之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及普嗎鹽（pamoate ) (即1 ，1’一伸甲基—雙—（2 —羥基一 3 —萘甲酸鹽） )° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用2 -苯基- 3 -胺基吡啶作爲中間體所形成物質 P拮抗劑顯示顯著之物質P受體結合活性，因此在對於物質P活性過多爲特徵之多種臨床病症的治療上係有價値的。這些病症包括（但不限於）發生於哺乳動物（特別是人類）上之心血管疾病、過敏失調症、血管生成、胃腸失調症、中央神經系統失調症、發炎性疾病、嘔吐、尿失禁、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 A7 B7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 疼痛、偏頭痛、嚴重之焦慮失調症、壓力失調症、焦慮、重度抑鬱性失調症、帶有焦慮之重度抑鬱症失調症、抑鬱症、曬傷、性機能障礙、雙相性情感障礙、精神活性物質所致精神障礙、精神分裂症、運動失調症、認知失調症及由幽門螺旋桿菌所引起之疾病、失調症及有害的病症。於治療嘔吐上，這些化合物可與5 Η T 3受體掊抗劑組合使用〇物質Ρ拮抗劑或其藥學上可接受鹽可經由口、非經腸的（如靜脈的、肌內的或皮下的）或局部路徑投服至哺乳動物。通常，這些化合物投服至人類適當劑量爲每天〇· 3mg至7 5 0mg，雖然會視所治療個體之體重及條件以及特定的投服路徑而有所變化。然而，最佳劑量爲每天0 · 0 6mg至6mg/kg體重。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物質P拮抗劑可經由如上所述路徑單獨投服或與藥學上可接受載劑或稀釋劑組合投服，分成單次或多次投服。因此，物質P拮抗劑可以多種劑型投服，包括片劑、膠囊、藥片、錠劑、硬糖衣、粉末、噴霧、乳膏、油膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑及糖漿。用於這些劑型之適當藥學上可接受載劑包括固體稀釋劑或塡料、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。口服藥學上組合物可適當地增甜及/或加味。通常，物質P拮抗劑存在於這些劑型之濃度爲5·0重量％至 7 0重量％。用於口服時，包含不同賦形劑（如微晶纖維素、檸檬 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 Α7 Β7 五、發明說明（18 ) 酸鈉、碳酸鈣、磷酸劑（如澱粉，較佳爲酸及某些錯合矽酸鹽、蔗糖、明膠及金合亦可使用潤滑劑（如可用的類似組合物如乳糖以及高分子量聚適合用於口服時，活色物質或染料，以及稀釋劑（如水、乙醇用於非經腸投服花生油或水性丙二醇當地緩衝（較佳p Η 些水性溶液適合用於、肌內及皮下注射。易地製備這些溶液。本發明以下列實發明。二鈣及甘胺酸）之片劑可與多種崩解玉蜀黍、馬鈴薯或木薯澱粉）、藻朊以及粒化結合劑（如聚乙烯吡咯烷酮歡膠）一起使用。此外’在片劑化時硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石）。於明膠膠囊中之塡料，較佳物質包括乙烯二醇。當水性懸浮液及/或酏劑性成分可與各種增甜劑或加味劑、染，若需要，與乳化劑及/或懸浮劑與、丙二醇及丙三醇）混合使用。時，可使用物質Ρ拮抗劑於芝麻油或中之溶液。水性溶液若需要可加以適 > 8 )及液體稀釋劑係等滲壓的。這靜脈注射。油性溶液適合用於關節內經由標準藥學技術可在無菌條件下輕例說明，而下列實例並非用以限制本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 Ν— (2 -氯—吡啶—3 —基）一乙醯胺

-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286133 A7 _ B7 _ 五、發明說明（彳9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 先後將三乙胺（31 · OmL，44〇mmo 1)及乙醯氯（62 · OmL，440mmo 1)加至於〇°c下之2 —氯一3—胺基D比陡（5 1 · 4g ，4〇Omm〇 1 )於二氯甲烷（8 Ο 0 m L )中之溶液。反應溫熱至室溫，及攪拌整夜。反應混合物倒至水（8 0 0 m L )中並形成分層。有機層以DarcoTM — G — 6 0 (經活化木炭）處理，力口熱至回流，經由 CeliteTM 過濾（CeliteCorp.，SantaBarbara ，C A所製造之矽藻土），並濃縮成油。該油在二異丙醚中結晶及過濾所得固體，製得4 2 · 4 g (產率6 2 % ) 之N —（ 2 —氯一吡啶一 3 —基）一乙醯胺。 M.p.=81 — 83〇C， 1 H NMR(400MHz^CDC13)(5 2 · 2 3 ( s，3 )， 7.21(dd，l，J = 8.1，4.7)， 7 · 6 7 ( b s，1 )， 8.06(dd，l，J = 4.7，1.3)， 8.66(d，l，J = 7.9)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR(100MHz，CDC13) 5 24.93，123.34，129.06， 131.89，143.81 ’144.08， 1 6 8.7 9。實例2 N -（2 —苯基一吼卩定—3 —基）一乙釀S女鹽酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ -22: 1286133 a7 B7 五、發明說明（2〇 )

Ph

V

•HCI 將四（三苯基膦）鈀（0 ) 0 2 g 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο · 883mm〇 1)加至 N —（2 —氯—吡啶—3 -基 )—乙醯胺（50 · Og，29 · 3mmo 1)、苯基硼酸（3· 9 · 3 g，3 2 · 3 m m 〇 1 )、碳酸鈉（ 49.7g，46.9mm 〇1)於甲苯（4 〇〇mL) 、乙醇（1 0 0 m L )及水（2 〇〇 m L )中之混合物中。反應溫熱至回流8小時，冷卻至室溫，及形成分層。水層以乙酸乙酯（5 0 0 m L )萃取，將有機萃取液混合及濃縮成黃色固體。粗固體溶於甲醇（5 0 〇mL)及加入濃鹽酸（1 0 m L ) 。·溶液濃縮至低體積’及加入四氫咲喃（5 0 0 m L )。將固體硏磨、過滅及乾燥’製得N 一 (2 一苯基一吡啶一 3 —基）一乙醯胺鹽酸鹽（6 2 · 5 g，曼 6 % ) 〇 Μ. ρ .=^262 — 263 °C 1 H NMR (300MHz，DMSOd6) 5 2.52(s，3) ，6.3〇(bs，2) ’ 7 . 4 一 7 · 7 2 ( m 7 · 7 8 ( d d，1 8 . 0 6 ( d d ，1 實例3 6 • 2 ，8 · 2 -----I--- I I I l· I I I « — — — — — — I— --------I —--I--I —----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 1286133 A7 B7 五、發明說明（21 ) 2 -苯基—3 -胺基吡啶鹽酸鹽

HCI

NH 2 Ph

•HCI 將濃鹽酸（1 0 0 m L )加至N — ( 2 -苯基一吡啶一 3 -基）—乙醯胺鹽酸鹽（61 · 9g，24 · 9 mm0:l)於四氫呋喃（lOOmL)中之'溶液中。反應混合物加熱至回流整夜，及濃縮至低體積。加入四氫呋喃 (2〇〇〇mL)及將體積縮減至lOOOmL，直到產物開始沉澱。混合物冷卻至0 °C及粒化2小時。過濾固體，製得2 -苯基一 3 -胺基吡啶鹽酸鹽（46 · 2g， 9 0 % )。 Μ·ρ·=226 — 227。。， 1 H NMR(300MHz，CDC13 .3 5 b s 7 1 — 7 · 7 4 ( m ，6 i l· I ^----^----------^----訂---------線—i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · 8 2 ( d d，] 8 . 0 5 ( d d，] 元;素分析計算値C i i H ，FS · 3 6 ; N ， 1 3 4 ，8 4

;H .2 0

N L C 1 N 2 : C， 5 5，實測値： 3.49。

C ;H 6 4 4, 一苯基一 3 -胺基吡啶適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 公釐） -24 1286133 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（22 ) 將苯甲醛（0 . 878g ，8 · 27mm〇1)加至 2 -氯—3 -胺基吡啶（1 · 06g，8 · 24mmo 1 )於甲苯（2 5 m L )中之溶液中。反應混合物在Dean-Stark裝置中於回流下攪拌，直到反應混合物之G C / M S 分析不再顯示起始物質。反應混合物冷卻至室溫，及將包含亞禾基一（2 -氯一吼陡一 3 -基）一胺之甲苯溶液加至苯基硼酸（1 · 30g，10 · 7mmo 1)、碳酸鈉 (2 · 66g，25 · lmmo 1)及四（三苯基膦）鈀 (0 ) ( 4 7 m g，0 · 3 8 m ο 1 % )於水中之混合物中。反應混合物加熱至1 0 0 °C歷時3 0分鐘，冷卻至室溫及倒至1 N氫氧化鈉水溶液（1 〇 m L )中。移除水層，甲苯層以1 N鹽酸水溶液（2 X 1 5 m L )萃取。水層以6 N氫氧化鈉水溶液中和至ρ Η 1 2及以Μ T B E萃取 (2x2〇mL) °ΜΤΒΕ萃取液以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮，製得2 -苯基一 3 —胺基吡啶之固體（其自二異丙醚結晶）（1.26g，產率：90%)。 Μ·ρ·=67 — 68 0C， 1 H NMR(300MHz，CDC13)(5 3 · 8 8 ( b s，2 )， 7.02 - 7.11 (m，2)， 7.28 — 7.53 (m，3)，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 1286133 A7 ___B7____ 五、發明說明（23 ) 7.67 — 7.71(m，2)， 8·13 — 8·16(πί，1)。 1 3 C NMR(100MHz，CDC13)5 122.57，122.96，128.14， 128.38，128.72，138·54， 139.86，139.93，144.93。實例5 2 -苯基一 3 —胺基吡啶

乙酸鈀（224 . 5mg ，1 · OOmmo 1)及三苯基膦（1 · 05g ，4 ·〇〇mmo 1)於甲苯（ 1 0 0 OmL )中之溶液在室溫下攪拌1 5分鐘。加入苯 K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酸啶硼吡基基 g s ο οmm 5 2 氯 3 胺 οmm 8 7 οmm 6 8 苯甲及醛甲苯 m ο ο 流回至熱加物合混 Ο 丨液 ο溶 2之 C 中鈉} 酸L 碳m 入 ο 加 ο 後 5 然 1 2 〇m 9 水於時小淸分鈉層化 L 水氧 m將氫 ο 。％ 0)0 5 L 5 cm用水 ο 使以 3 0 層 6 洗機彳淸有液} 〇溶 L 層水m 分酸 ο 成鹽 ο 形M3 及 5 C ，·苯溫 2 甲室入以至加及卻及出冷洗離本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 1286133 A7 B7 五、發明說明（24 ) 水溶液將 :P Η調 .整 ;至1 C ?- -1 3，及混合物以甲基 — 第三丁基醚（ 5 0 0 m .L ) 萃取。將有機層濃縮，及產物自二異丙基醚 ;結晶，製 [得2 -苯基 -3 — 胺基吡陡（1 2 8 g 5 產率： •9 7 % ) 〇 Μ . P β = 6 7 - 6 8 °C : ) 1 Η N M R (30 〇 Μ Η z ， C D C 1 3 ) δ 3: · 8 8 ( b s , 2 ) ， 7 . 0 2 - 7 .1 1 ( m ， '2 ) y 7 · 2 8 - 7 • 5 3 ( m ， 3 ) 7 · 6 7 — 7 • 7 1 ( m ， 2 ) y 8.13 — 8.16(m，l)。 1 3 C NMR (10.0MHz，CDCls) 5 122.57，122.96，128.14, 128.38，128.72，138.54， 139.86，139.93，144.9 3。 0 ί 1r ----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27-

Claims

1286133

六、申請專利範圍附件2 A : 第89 1 09033號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國95年11月6日修正 •一種製備式X化合物之方法，其包含使下式化合物

ill 或

Ar (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -«裝· 與下式化合物

在反應惰性溶劑中於鹼及鈀催化劑之存在下反應，製得下式化合物訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

V 其中 X是C Z是Η 或

B r 或 I ; Ci — C4)烷基、甲氧基三氟甲氧基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 1286133 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 F 或 C 1 ; A r是選擇性經；[至3個R 5基取代之（C 6 - C i 〇 ) 芳基； R1是（Ci— c6)直鏈或支鏈烷基、（C3—c7) 環烷基或（C6〜Ci。）芳基，該烷基、環烷基及芳_遥選擇性經1至3個R 5基取代； R3及R4分別選自Η及（Ci—Ce)烷基，其中當 R3及R4是（Ci—Ce)烷基時，其可稠合在一起而形成環結構；以及每個R 5係分別選自鹵基、氰基、硝基、經鹵基取代（ Cl— C6)ibl：基、（Cl— C6)垸氧基、（C6— Ci〇) 芳氧基、經鹵基取代（Ci — C6)烷氧基、（Ci—Ce) 烷基、（C2 — C6)烯基、（C2— c6)炔基、 c6)烷硫基、（Ci—Ce)烷亞磺醯基、（Ci— c6) 院磺醯基、（Ci — Ce)烷基一〇c(〇）一、 c6)烷基一〇C(〇）一（Ci — Ce)烷基一、（Ci、 c6)烷基一 c (〇）〇一、（Cl— c6)烷基 —C (〇）一（Cl — C6)*元基一〇一、（Cl 一 C6)燒基一 C(〇）一、（Ci— C6)院基一C(〇）一 —C6)烷基一、（c6— Cio)芳基—、（c6— c1〇) 方基一（Cl— C6)院基—及（〇3 - C7)環院基（其中該環院基中之1或2個碳原子可選擇性被氮、氧或硫取代其中式V化合物係於該方法中製得，進一步包括使式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董）-2 - f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁』

A8 B8 1286133

六、申請專利範圍 V化合物在酸水溶液中去保護以製得式X化合物之鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中z是Η，R 1 及R 2係相同的且分別選自（C i 一 C 6 )直鏈或支鏈烷基及苯基（其中R 1及R 2係選擇性經1至3個R 5基取代），R3及R4是Η，以及每個R5係分別選自（Cl— C6) 直鏈或支鏈烷基、苯基、苄基、三氟甲基、（Cl_C6) 烷氧基及三氟甲氧基。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中R 1及r 2是甲基。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中R 1是甲基及 R 2是第三丁基。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中X是c 1及 Y 是 C 1。 6 · —種製備式X化合物之方法，其包括 (a )使下式化合物 (請先閱部背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與下式化合物 ArCHO VII 在反應惰性溶劑中反應，製得下式化合物，本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3 - 1286133 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (γΛχ VIII 以及 (b)實質上在步驟（a)同時或之後使式VI I I 化合物與下式化合物

IV 在反應惰性溶劑中於鹼及鈀催化劑之存在下反應，製得下式化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育)

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中當步驟（a )進一步在鹼之存在下進行時，步驟 (a )及（b )係實質上同時進行，其中 X 是 Cl、Br 或 I ; Z是H、（Ci— C4)院基、甲氧基、三戴甲氧基、 F 或 C 1 ; A r是選擇性經1至3個R 5基取代之（C 6 _ C ! 〇 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4 - A8 B8 C8 D8 1286133 六、申請專利範圍芳基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，> R3及R4分別選自Η及（Ci—Ce)烷基，其中當 R3及R4是（C1 一 Ce)院基時’其可稠合在一起而形成環結構；以及每個R 5係分別選自鹵基、氰基、硝基、經鹵基取代（ Cl — C6)院基、（Cl— C6)院氧基、（C6— C1〇) 芳氧基、經鹵基取代（C i — C 6 )烷氧基、（C i 一 C 6 ) 院基、（C2 — C6)嫌基、（C2 - C6)炔基、（Ci — Ce)院硫基、（Ci— Ce)院亞擴醯基、（Ci— C6) 烷磺醯基、（Ci—Ce)烷基一0C(〇）一、（Cl〜 C6)焼基一〇C (〇）一（Cl— C6)院基一、（C!% c6)烷基一C (〇）〇一、（Ci — Ce)烷基一 C (〇）一（Cl — C6)院基一〇一、（Cl — C6)院基 —C(〇）一、（Ci— C6)院基一C(〇）一（ci、 C6)院基一、（C6— Cl。）芳基—、（Ce— C1(})芳基一（Cl— C6)院基一及（C3 — C7)環院基（其中環烷基中之1或2個碳原子可選擇性被氮、氧或硫取代> 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中步驟c a ) 及（b )係實質上同時進行。 8 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中Z是Η，^ R 3 及R 4是Η，以及每個R 5係分別選自（c i — C 6 )直細支鏈烷基、苯基、苄基、三氟甲基、（C!— C6)烷氧綦及三氟甲氧基，X是C1 ，以及Ar是苯基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !286133 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 9 · 一種製備式V化合物之方法，包含使下式化合物 Η κι Λ_

與下式化合物

OR" IV 2 在反應惰性溶劑中於鹼及鈀催化劑之存在下反應，製得下式化合物

(請先閲囀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 「 V 其中鎚濟部智慧財產局員X消費合作社印製 X 是 C 1、B r 或 I ; Z是H、（Ci — C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、 F 或 C 1 ; A r是選擇性經1至3個R 5基取代之（C 6 — C i 〇 ) 芳基； R1是（Ci—Ce)直鏈或支鏈烷基、（C3— C7) 環烷基或（Ce-Cio)芳基，該烷基、環烷基及芳基是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 1286133 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍選擇性經1至3個R 5基取代； R3及R4分別選自Η及（Ci — CO烷基，其中當 R3及R4是（Ci—Ce)烷基時，其可稠合在一起而形成環結構；以及每個R 5係分別選自鹵基、氰基、硝基、經鹵基取代（ ’Cl 一 C6)院基、（Cl — C6) $兀興基、（C6 — C1〇) 芳氧基、經鹵基取代（Ci—Ce)烷氧基、（Ci — Ce) 院基、（C2— C6)儲基、（C2— C6)快基、（Cis c6)烷硫基、（Ci—Ce)烷亞磺醯基、（Ci—Ce) 烷磺醯基、（Ci — Ce)烷基一〇C(〇）一、（C!% C6)烷基一〇C(〇）一（Ci—Ce)烷基一、（Ci、 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) C N)/ 〇 Γ\ c - 基烷 C C 基烷 c I C I 基 I C 、 ( I I ))ο ο ( ( C C C 基烷 C 基烷 C C 6 ο 0基基 _ 烷芳 C C 烷 C Γ\ 1 〇 Γν c c c C 中代其取 C硫基或烷氧環、 )氮，被性 3-擇 C 選 C可及子 i 原基碳烷個 ) 2 C6或 1± 1~之 C 中 (基 I 烷基環芳該經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 -