CZ299474B6 - Zpusob prípravy derivátu 2-fenyl-3-aminopyridinu - Google Patents
Zpusob prípravy derivátu 2-fenyl-3-aminopyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299474B6 CZ299474B6 CZ20001800A CZ20001800A CZ299474B6 CZ 299474 B6 CZ299474 B6 CZ 299474B6 CZ 20001800 A CZ20001800 A CZ 20001800A CZ 20001800 A CZ20001800 A CZ 20001800A CZ 299474 B6 CZ299474 B6 CZ 299474B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- groups
- phenyl
- Prior art date
Links
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN=C1Cl KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylpyridin-3-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006537 (C6-C10)-aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1C1=CC=CC=C1 GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC(O)=C21 NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007180 Sunstroke Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- HONKMDIOMGXYSS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1 HONKMDIOMGXYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sloucenina obecného vzorce III nebo VIII se necháreagovat se slouceninou obecného vzorce IV v inertním reakcním rozpouštedle v prítomnosti báze a palladiového katalyzátoru, címž se získá sloucenina obecného vzorce V nebo X. Výhodne se sloucenina obecného vzorce III nebo VIII pripraví reakcí slouceniny obecného vzorce I se slouceninou obecného vzorce II nebo VII v inertním reakcním rozpouštedle. Ze slouceniny obecného vzorce V se s výhodou odštepí chránicí skupina, címž se získá sul slouceniny obecného vzorce X.
Description
Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-aminopyridinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 2-fenyl-3-aminopyridinu, jeho derivátů substituovaných na fenylu a jejich solí. 2-fenyl-3-aminopyridin a jeho substituované deriváty jsou použitelné pro přípravu sloučenin, které jsou použitelné jako antagonisty substance P:
Dosavadní stav techniky
Substance P je přírodní undekapeptid patřící do tachykininové rodiny peptidů, jejíž členové vykazují lychlý stimulační účinek na tkáně hladkého svalstva. Substance P je farmaceuticky účinný neuropeptid, který je produkovaný savci a který vykazuje charakteristickou sekvenci aminokyselin, jak je popsáno v patentu US 4 680 283. Účast substance P a ostatních tachykininů v patofyziologii řady nemocí je popsána v dosavadním stavu techniky. Například je známo, že substance P je spojena s přenosem bolesti nebo migrény, jakož i s poruchami centrálního nervového systému, jako jsou úzkostlivé stavy a schizofrenie, s respiračními nebo zánětlivými one20 mocněními, jako je astma a revmatická artritida, s poruchami zažívacího traktu, jako je vředovitá kolitida, dráždivý střevní syndrom a Crohnovo onemocnění. Je známo, že antagonisty tachykininu jsou použitelné pro léčení těchto stavů a léčení kardiovaskulárních onemocnění, alergických stavů, imunoregulace, vasodilatace, bronchospasmy, reflexní nebo neuronové kontroly vnitřností, senilní demence Alzheimerova typu, zvracení, úžehu a infekcí Helicobacter pylori.
Rada antagonistů substance P se může připravit z 2-fenyl-3-aminopyridinu. Například patent US 5 323 929 popisuje antagonisty substance P obecného vzorce
kde R3 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová, heteroarylová nebo cykloalkylová skupina. Tyto antagonisty se mohou připravit redukcí 2-fenyl-3-aminopyridinu a následující reduktivní aminací vzniklého 2-fenyl-3-aminopiperidinu za použití příslušného aldehydu obecného vzorce R3CHO. Alternativně se tyto antagonisty substance P mohou připravit reakcí 2-fenyl-335 aminopyridinu se sloučeninou obecného vzorce R3CHO nebo R3CH2X, kde X je odstupující skupina, za vzniku pyridinového analogu antagonistů substance P. Pyridinový analog se pak redukuje na konečný produkt.
Další antagonisty substance P se mohou připravit z 2-fenyl-3-aminopyridinu postupem popsa40 ným v patentu US 5 773 450 a ve WO 97/08144 a PCT/IB97/01466. Metody používající 2— fenyl-3-aminopyridin pro přípravu antagonistů substance P jsou také popsány v patentu US 5 232 929.
Avšak běžný způsob přípravy 2-fenyl-3-aminopyridinu, popsaný Millerem a Farrellem (Tetra45 hedron Letters, 1998, 39, 6441 až 6444) je citlivý na vzduch a poskytuje relativně nízké výtěžky.
-1 CZ 299474 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-aminopyridinu obecného vzorce
kde
Q představuje skupinu vzorce -C(=O)R’, a potom se jedná o sloučeniny vzorce V, nebo atom vodíku, a potom se jedná o sloučeniny vzorce X;
Z je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy skupina, trifluormethoxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru,
R1 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová, cykloalkylová a arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R5m přičemž každý ze substituentů
R5 je vzájemně nezávisle vybrán z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-OC(O)-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-OC(O)-alkyl-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-C(O)-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-C(O)-alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-C(O)-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo dva atomy uhlíku této cykloalkylové skupiny mohou být případně nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry;
jehož podstata spočívá v tom, že se
a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V
-2CZ 299474 B6 (V),
kde R1 a Z mají shora uvedený význam, 5 sloučenina obecného vzorce III
(III), kde X je atom chloru, bromu nebo jodu a R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat se slou10 čeninou obecného vzorce IV
(IV), kde Z má shora uvedený význam a každý ze substituentů
R3 a R4 je vzájemně nezávisle vybrán z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R3 a R4 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou být spolu kondenzovány za vzniku cyklické struktury;
v inertním reakčním rozpouštědle za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru; nebo se
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce X
(X),
-3CZ 299474 B6
| kde Z má shora uvedený význam, | |||
| sloučenina obecného vzorce VIII | Cr | ||
| N | •x | (VIII), | |
| kde X má shora uvedený význam a |
Ar je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami R5, ío kde R5 má shora uvedený význam;
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV definovanou výše v inertním reakčním rozpouštědle za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru;
načež se popřípadě
c) sloučenina obecného vzorce V působením vodné kyseliny převede na sloučeninu obecného vzorce X.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce III nebo VIII připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce I
NH, (i), kde X má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce II, když se má získat sloučenina vzorce III, nebo se sloučeninou obecného vzorce VII, když se má získat sloučenina vzorce VIII
O
<II)
ArCHO (VII) kde R1 a Ar mají význam uvedený výše a
Y je atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupina -OC(O)R2, přičemž 35
R2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, kde výše uvedená alkylová, cykloalkylová a arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R5 definovanými výše, přičemž reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo VIII se sloučeninou obecného vzorce IV probíhá v podstatě současně s reakcí sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného
-4CZ 299474 B6 vzorce II nebo VII nebo po reakci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II nebo VII.
Podle jednoho zvláštního provedení výše popsaného způsobu zahrnuje vynález následující stupně:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II
NH, (I),
R
(ID v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
(III), (b) reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V).
-5CZ 299474 B6 (c) odstranění chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce V ve vodné kyselině za vzniku soli sloučeniny obecného vzorce X
(X) kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Podle jiného rysu výše popsaného způsobu předložený vynález zahrnuje stupně: (a) reakci sloučeniny obecného vzorce 1
NH, (I), se sloučeninou obecného vzorce VII
ArCHO v inertním reakčním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
-Ar
(VII) (VIII), (b) v podstatě současně nebo bezprostředně po stupni (a) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru za vzniku slou30 čeniny obecného vzorce X
-6CZ 299474 B6
přičemž stupeň (a) se dále provádí v přítomnosti báze, jestliže stupně (a) a (b) probíhají v podstatě současně, a ke Ar, X, Z, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše.
Ve výhodném provedení vynálezu X je atom chloru, Z je atom vodíku a Y, kde je to relevantní, je atom chloru.
Ve výhodném provedení Ar je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, případně substituovalo né 1 až 3 skupinami R5.
Podle jiného rysu předloženého vynálezu jsou skupiny R1 a R2 stejné a s výhodou jsou obě skupiny methyly.
Podle jiného rysu R1 je methyl a R2 je terc.butyl.
Podle dalšího rysu R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenyl.
Podle dalšího výhodného rysu R3 a R4 jsou atomy vodíku.
V jiném výhodném provedení každý ze substituentů R5 je na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a trifluormethoxy25 skupinu.
Podle dalšího výhodného provedení je Z atom vodíku, R1 a R2 jsou skupiny stejné na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenyl a jsou případně substituované 1 až 3 skupinami R5, R3 a R4 jsou atomy vodíku a každý ze substituentů R5 je na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupinu.
Pokud není uvedeno jinak, zde užívaný výraz „alkyl“ znamená nasycený jednovazný uhlovodí35 kový zbytek, což zahrnuje, ale ne pouze, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a terc.butyl.
Výraz „alkenyl“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro jednovazný uhlovodíkový zbytek s alespoň jednou dvojnou vazbou uhlík-uhlík, což zahrnuje, ale ne pouze, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl a včetně E a Z isomerů těchto alkenylových zbytků.
Výraz „alkinyl“ se používá, pokud není uvedeno jinak, pro jednovazný uhlovodíkový zbytek s alespoň jednou trojnou vazbou uhlík-uhlík, což zahrnuje, ale ne pouze, ethinyl, 2-propinyl a 345 butinyl.
-7CZ 299474 B6
Výraz „aryl“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro aromatický zbytek, což zahrnuje, ale ne pouze, fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, thienyl, furyl, oxazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl a pyrazolyl.
Výraz „alkoxyskupina“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro -O-alkylový zbytek, což zahrnuje, ale ne pouze, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, nbutoxyskupinu, isobutoxyskupinu a terc.butoxyskupinu.
Výraz „halogen“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro substituenty odvozené od atomu fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výraz „halogenem substituovaná alkylová skupina“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro alkylový zbytek substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, což zahrnuje, ale ne pouze, chlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl a 2,2,2-trichlorethyl.
Výraz „halogenem substituovaná alkoxyskupina“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro alkoxylový zbytek substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, což zahrnuje, ale ne pouze, chlormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu a 2,2,2-trichlorethoxyskupinu.
Výraz „alkylthioskupina“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro zbytek -S-alkyl, což zahrnuje, ale ne pouze, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu, isobutylthioskupinu a terc.butylthioskupinu.
Výraz „alkylsulfínylová skupina“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro zbytek -SOalkyl, což zahrnuje, ale ne pouze, methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu a isopropylsulfinylovou skupinu.
Výraz „alkylsulfonylová skupina“ se zde používá, pokud není uvedeno jinak, pro zbytek -SO230 alkyl, což zahrnuje, ale ne pouze, methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu a isopropylsulfonylovou skupinu.
Všechny publikace, patenty a patentové přihlášky jsou zde začleněny jako odkazy.
Způsobem podle předloženého vynálezu je možno připravit 2-fenyl-3-aminopyridin ajeho substituované deriváty ve vyšším výtěžku než jakým se připravoval běžným způsobem a tento způsob je méně citlivý na vzduch.
Příprava 2-fenyl-3-aminopyridinu podle vynálezu je znázorněna v následujících reakčních schématech.
-8CZ 299474 B6
Schéma 1
Schéma 2
Schéma 3
-9CZ 299474 B6
Stupeň 1 ze schématu 1 zahrnuje zavedení chránící skupiny do sloučeniny obecného vzorce I. Zejména se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce
II v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla při teplotě mezi -20 a 60 °C po dobu 1 až 48 hodin za vzniku acylovaného anilinu obecného vzorce III. Vhodnými bázemi jsou, avšak bez omezení, triethylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, uhličitan draselný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Vhodnými inertními reakčními rozpouštědly jsou, ale bez omezení, dichlormethan, dichlorethan a toluen. Na příklad podle jednoho provedení se stupeň 1 ve schématu 1 provádí v přítomnosti triethylaminu a dichlormethanu při teplotě mezi io 0 °C a teplotě místnosti po dobu asi 14 hodin.
Stupeň 2 ze schématu 1 zahrnuje Suzukiho reakci (Miyaura a j. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) mezi sloučeninou obecného vzorce III a sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku biarylu obecného vzorce V. Stupeň 2 se provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a palladiového kataly15 zátoru při teplotě mezi teplotou místnosti a 125 °C po dobu mezi 30 minutami a 48 hodinami za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Vhodnými bázemi jsou, avšak bez omezení, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, fluorid draselný a hydroxid bamatý. Vhodnými palladiovými katalyzátory jsou, avšak bez omezení, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), octan palladnatý, dimemí allylpalladiumchlorid, a tris(dibenzylidenaeeton)dipalladium(0). Reakční prostředí může také popřípadě obsahovat triarylfosfin se 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylové části nebo trialkylfosfin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž jako příklady, avšak bez omezení, je možno jmenovat trifenylfosfm, tri-terc.butylfosfin a tri-o-tolylfosfin. Vhodnými inertními reakčními rozpouštědly jsou, avšak bez omezení, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, dimetho25 xyethan, ethanol, dimethylformamid a dimethylacetamid, popřípadě obsahující vodu. Například podle jednoho provedení se stupeň 2ve schématu 1 provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce
III s fenylboronovou kyselinou v přítomnosti uhličitanu sodného a palladiového katalyzátoru tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve směsi toluenu, ethanolu a vody, při teplotě asi 100 °C po dobu asi 8 hodin.
Stupeň 3 ve schématu 1 zahrnuje odstranění chrániči skupiny ve sloučenině obecného vzorce V. Zejména se acylovaný anilin obecného vzorce V nechá reagovat s vodnou kyselinou po dobu 1 až 48 hodin při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku za vzniku soli 2-fenyl-3aminopyridinu (sloučenina vzorce VI). Vhodnými kyselinami jsou, avšak bez omezení), kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina trifluoroctová. Například podle jednoho způsobu provedení stupně 3 se reakce provádí v kyselině chlorovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a získá se hydrochloridová sůl 2-fenyl-3aminopyridinu.
Stupeň 1 ve schématu 2 zahrnuje tvorbu iminu. Anilin obecného vzorce I se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce VII v inertním reakčním rozpouštědle za použití dehydratačního činidla nebo dehydratační aparatury při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku po dobu 4 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou, avšak bez omezení, toluen, xylen, tetrahydrofuran, heptan, dioxan a dimethoxy45 ethan. Vhodnými dehydratačními činidly jsou, avšak bez omezení, síran hořečnatý, chlorid titaničitý a síran sodný, popřípadě se může použít Dean-Starkova aparatura. Například podle jednoho provedení se může nechat reagovat sloučenina obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VII v toluenu po dobu asi 18 hodin za použití Dean-Starkovy aparatury a získá se sloučenina obecného vzorce VIII.
Stupeň 2 ve schématu 2 zahrnuje Suzukiho reakci mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku 2-fenyl-3-aminopyridinu (vzorce IX). Zejména se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním reakčním rozpouštědle, popřípadě obsahujícím vodu, v přítomnosti báze a palladiového kataly55 zátoru při teplotě místnosti až 125 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se 2-fenyl-3-amino-10CZ 299474 B6 pyridin (vzorce IX). Vhodnými bázemi jsou, avšak bez omezení, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid bamatý. Vhodnými palladiovými katalyzátory jsou, avšak bez omezení, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), octan palladnatý, dimer allylpalladiumchloridu a tris(di5 benzylidenaceton)palladium(O). Reakční prostředí může také obsahovat triarylfosfin s 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylové části nebo trialkylfosfin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. Jako příklady je možno uvést, avšak bez omezení, trifenylfosfin, tri-terc.butylfosfin a tri— o-tolylfosfin. Vhodnými rozpouštědly jsou, avšak bez omezení, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, dimethoxyethan, ethanol, dimethylformamid a dimethylacetamid. Například podle jednoho způío sobu provedení se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s fenylboronovou kyselinou v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve směsi toluenu a vody při teplotě asi 100 °C po dobu 30 minut za vzniku 2-fenyl-3-aminopyridinu.
Schéma 3 se týká provedení podle předloženého vynálezu obdobného způsobu ze schématu 2, ale chránění anilinu obecného vzorce I probíhá insitu, to je stupně vzniku chráněné sloučeniny a reakce této sloučeniny s fenylskupinou, jak je ve stupních 1 a 2 schématu 2, probíhají v podstatě současně. Jmenovitě v schématu 3 se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce VII a sloučeninou obecného vzorce IV v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru při teplotě místnosti až teplotě 125 °C po dobu
10 minut až 48 hodin a získá se 2-fenyl-3-aminopyridin (vzorce IX). Vhodnými bázemi jsou, avšak bez omezení, hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid draselný a hydroxid bamatý. Vhodnými palladiovými katalyzátory jsou, avšak bez omezení, octan palladnatý, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), dichlorobis(trifenylfosfin)palladium(II), dimer allylpalladiumchloridu a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Reakční pro25 středí může popřípadě také obsahovat triarylfosfin s 6 až 10 atomy uhlíku v každé arylové části nebo trialkylfosfin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. Jako příklady lze uvést, ale bez omezení, trifenylfosfin, tri-terc.butylfosfin a tri-o-tolylfosfin. Vhodnými inertními reakčními rozpouštědly jsou, ale bez omezení, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, ethanol, dimethylformamid a dimethylacetamid. Reakční prostředí může také obsahovat vodu. Například podle jednoho způsobu provedení se sloučenina obecného vzorce I se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII a fenylboronovou kyselinou v přítomnosti hydroxidu sodného a octanu palladnatého a trifenylfosfinu, ve směsi toluenu a vody při teplotě asi 100 °C po dobu asi 18 hodin, čímž se získá 2-fenyl-3-aminopyridin.
Deriváty 2-fenyl-3-aminopyridinu, kde fenylová skupina je substituována skupinou Z, jak je definována výše, a Z má jiný význam než atom vodíku, se mohou připravit použitím odpovídající sloučeniny obecného vzorce
místo sloučeniny obecného vzorce
PhB(OR3)(OR4) v uvedených reakčních schématech.
2-fenyl-3-aminopyridin se může převést na antagonisty substance P způsoby popsanými v patentech US 5 323 929, US 5 232 929, US 5 773 450; a ve WO 97/08144 a PCT/IB97/01466.
-11 CZ 299474 B6
Takto vzniklé antagonisty substance P jsou schopné tvořit řadu solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto sole musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání živočichům, je často v praxi žádoucí izolovat bazickou sloučeninu z reakční směsi nejprve jako sůl, která není farmaceuticky přijatelná, pak ji převést na volnou bázi reakcí s alkalickým reakčním činidlem a pak volnou bází převést na farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou. Soli s kyselinou se snadno připravují reakcí báze s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl v pevném stavu. Jako kyseliny používané pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí bazických sloučenin s kyselina10 mi jsou vhodné ty, které tvoří netoxické soli s kyselinami, to je soli obsahující farmaceuticky přijatelný anion, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát nebo hydrogensulfát, fosfát nebo hydrogenfosfát, acetát, laktát, citrát nebo hydrogencitrát, vinan nebo hydrogenvinan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, glukarát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pomoátové sole (tj. l,l'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoáty).
Antagonisty substance P vzniklé za použití 2-fenyl-3-aminopyridinu jako meziproduktu vykazují signifikantní účinnost vazby na receptor substance P a proto jsou cenné pro léčení řady klinických stavů, které jsou charakteristické přebytkem účinnosti substance P. Tyto stavy zahrnují, ale nejsou jen na ně omezeny, kardiovaskulární onemocnění, alergické poruchy, angiogenezi, gastrointestiální poruchy, poruchy centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění, zvracení, neschopnost udržet moč, bolest, migrénu, vážné poruchy úzkostlivosti, vážné depresivní poruchy, vážné depresivní poruchy s úzkostlivými stavy, deprese, úpal, sexuální poruchy, bipolámí poruchy, poruchy používání látek, schizofrenní poruchy, poruchy pohybové, poruchy poznání a onemocnění, poruchy a adverzní stavy způsobené Helicobacter pylori u savců, zejména u lidí. Pro léčení zvracení se tyto sloučeniny mohou používat v kombinaci s 5HT3 receptorovým antagonistem.
Antagonisty substance P nebo jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou aplikovat savcům orálně, parenterálně (např. intravenosně, intramuskulámě nebo subkutánně) nebo topicky.
Obecně se tyto sloučeniny nejlépe aplikují lidem v dávkách od 0,3 mg až do 750 mg za den, i když variace jsou nutné v závislosti na hmotnosti, na stavu pacienta, který se léčí, a zejména na způsobu aplikace. Avšak nejvýhodnější jsou dávky od 0,06 do 6 mg na kg tělesné hmotnosti za den.
Antagonisty substance P se mohou aplikovat samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly jakýmkoli způsobem popsaným výše, a to v jednotlivých nebo opakovaných dávkách. Tak se antagonisty substance P mohou aplikovat v široké řadě dávkových forem, včetně tablet, kapslí, pastilek, oplatek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želé, past, nálevů, mastí, vodných suspensí, injikovatelných roztoků, nálevů a sirupů.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči pro použití v dávkových formách jsou pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Orální farmaceutické prostředky se mohou vhodně sladit a/nebo ochucovat. Obecně antagonisty substance P jsou přítomné v těchto dávkových formách v koncentracích od 5,0 do 70 % hmotnostních.
Pro orální aplikaci mohou tablety obsahovat různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, přičemž tablety mohou obsahovat různé desintegrační prostředky, jako je škrob (a s výhodou kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a určité komplexní silikáty spolu s granulačními pojidly, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a akacia. Kromě toho lze pro tabletování použít mazací činidla, jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Podobné směsi lze také použít jako plniva v želatinových kapslích, výhodnými látkami jsou laktosa a mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly vysoké molekulární hmotnosti. Jsou-li pro orální podávání zapotřebí vodné suspense a/nebo nálevy, účinná složka může být kombinována s různými sladidly nebo příchutěmi, barev- 12CZ 299474 B6 nými látkami nebo barvivý a popřípadě emulgačními a/nebo suspendačními činidly spolu s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin.
Pro parenterální podávání se používají roztoky substance antagonistu P v sezamovém nebo pod5 zemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (s výhodou na pH>8), je-li to zapotřebí, a kapalné ředidlo by mělo být isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekce. Příprava těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami.
Předložený vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, ale rozsah vynálezu není jimi omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-{2-chlorpyridin-3-yl)-acetamid
K roztoku 2-chlor-3-aminopyridinu (51,4 g, 400 mmol) v dichlormethanu (800 ml) se při teplotě
0 °C přidá triethylamin (31,0 ml, 440 mmol) a potom acetylchlorid (62,0 ml, 440 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakění směs se naleje do vody (800 ml) a vrstvy se rozdělí. Organická vrstva se zpracuje pomocí Darco -G-60 (aktivní uhlí), zahřívá se k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se přes Celíte (diatomická hlinka vyráběná firmou Celíte Corp., Santa Barbara, CA) a zahustí se na olej. Tento olej vykrystaluje zdiiso30 propyletheru a pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 42,4 g (výtěžek 62 %) N-(2-chlorpyridin3-yl)-acetamidu. Teplota tání 81 až 83 °C. ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,23 (s, 3), 7,21 (dd, 1, J = 8,1, 4,7), 7,67 (široký s, 1), 8,06 (dd, 1, J = 4,7, 1,3), 8,66 (d, 1,J = 7,9). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.
Příklad 2
N-(2-fenylpyridin-3-yl)-acetamid-hydrochlorid
•HCI
Ke směsi N-(2-chlorpyridin-3-yl)-acetamidu (50,0 g, 29,3 mmol), fenylboronové kyseliny (39,3 g, 32,2 mmol), uhličitanu sodného (49,7 g, 46,9 mmol) v toluenu (400 ml), ethanolu (lOOml) a vodě (200 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0), (1,02 g, 0,883 mmol).
Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (500 ml) a organické
- 13CZ 299474 B6 extrakty se spojí a zahustí se za vzniku žluté pevné látky. Tato surová pevná látka se rozpustí v methanolu (500 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml). Roztok se zahustí na malý objem a přidá se tetrahydrofuran (500 ml). Pevná látka se rozmělní, přefiltruje se a vysuší se, čímž se získá N-(2-fenylpyridin-3-yl)-acetamid-hydrochlorid (62,5 g, 86 %). Tep5 lota tání 262 až 263 °C. ]H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,52 (s, 3), 6,30 (široký s, 2), 7,64 7,72 (m, 6), 7,78 (dd, 1, J = 1,2, 8,6), 8,06 (dd, 1, J = 1,2, 5,2).
Příklad 3
2-fenyl-3-aminopyridin-hydrochlorid
K roztoku N-(2-fenylpyridin-3-yl)-acetamid-hydrochloridu (61,9 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (100 ml). Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem přes noc a zahustí se na malý objem. Přidá se tetrahydrofuran (2000 ml) a objem se sníží asi na 1000 ml, jak se produkt začne srážet. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a granuluje se po dobu 2 hodin. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 220 fenyl-3-aminopyridinhydrochlorid (46,2 g, 90%). Teplota tání 226 až 227 °C. ]HNMR (300 MHz, CDC13) δ 6,35 (široký s, 3), 7,61 - 7,74 (m, 6), 7,82 (dd, 1, J = 1,4, 8,6), 8,05 (dd, 1, J= 1,5, 5,4). Analýza pro ChHhC1N2 vypočteno: C 63,93, H 5,36, N 13,55, nalezeno: C 63,64, H 5,20, N 13,49.
Příklad 4
2-fenyl-3-aminopyridin ^nh2
N^CI
Cl *N^Ph
K 2-chlor-3-aminopyridinu (1,06 g, 8,24 mmol) v toluenu (25 ml) se přidá benzaldehyd (0,878 g, 8,27 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě varu v Dean-Starkově aparatuře, až GC/MS analýza reakční směsi nevykazuje žádnou výchozí sloučeninu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a toluenový roztok obsahující benzyliden-(2-chlor-pyridin-3-yl)-amin se přidá ke směsi fenylboronové kyseliny (1,30 g, 10,7 mmol), uhličitanu sodného (2,66 g, 25,1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (47 mg, 0,38 mol %) ve vodě (10 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu místnosti a naleje se do 1 N vodného hydroxidu sodného (10 ml). Vodná vrstva se odstraní a toluenová vrstva se extrahuje 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát 15 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje na pH 12 6 N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se MTBE (dvakrát 20 ml). MTBE extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují se a zahustí se za zniku 2-fenyl-3-aminopyridinu jakožto pevné látky, která se překrystaluje z diizopropyletheru (1,26 g, výtěžek 90 %). Teplota tání 67 až 68 °C. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,88 (široký s, 2), 7,02 - 7,11 (m, 2),
7,28 - 7,53 (m, 3), 7,67 - 7,71 (m, 2), 8,13 - 8,16 (m, 1). 13C NMR (100 MHz, CDCf) δ 122,57,
122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
-14CZ 299474 B6
Příklad 5
2-fenyl-3-aminopyridin
Roztok octanu palladnatého (224,5 mg, 1,00 mmol) a trifenylfosfmu (1,05 g, 4,00 mmol) v toluenu (1000 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Potom se přidá fenylboroío nová kyselina (114 g, 935 mmol), 2-chlor-3-aminopyridin (100 g, 778 mmol), benzaldehyd (83,4g, 786 mmol) a toluen (500 ml), načež se přidá roztok uhličitanu sodného (200 g,
1,89 mmol) ve vodě (1500 ml). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobul 8 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a vrstvy se rozdělí. Organická vrstva se promyje vodou (500 ml) a přidá se 2,5 M vodná kyselina chlorovodíková (630 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se toluenem (300 ml). Hodnota pH se upraví na 12 až 13 za použití 50% vodného hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylterc.butyletherem (500 ml). Organická vrstva se zahustí a produkt se překrystaluje z diisopropyletheru, čímž se získá 2-fenyl-3-aminopyridin (128 g, výtěžek 97 %). Teplota tání 67 až 68 °C. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,88 (široký s, 2), 7,02 - 7,11 (m, 2), 7,28 - 7,53 (m, 3), 7,67 - 7,71 (m, 2), 8,13 - 8,16 (m, 1). ’3C NMR (100 MHz, CDC13) δ 122,57,
122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Claims (9)
- 25 PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-aminopyridinu obecného vzorce kdeQ představuje skupinu vzorce -C(=O)R’, a potom se jedná o sloučeniny vzorce V, nebo atom35 vodíku, a potom se jedná o sloučeniny vzorce X;Z je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupina, trifluormethoxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru,40 R1 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová, cykloalkylová a arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R5, přičemž každý ze substituentů- 15 CZ 299474 B6R5 je vzájemně nezávisle vybrán z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s 15 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-OC(O)-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-OC(O)alkyl-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-C(O)-O-skupiny s ίο 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-C(O)-alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-C(O)-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl— C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo15 dva atomy uhlíku této cykloalkylové skupiny mohou být případně nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry;vyznačující se tím, že se20 a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V kde R1 a Z mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce III (V), (III),30 kde X je atom chloru, bromu nebo jodu a R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV kde Z má shora uvedený význam a (IV),-16CZ 299474 B6 každý ze substituentůR3 a R4 je vzájemně nezávisle vybrán z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, 5 přičemž když R3 a R4 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou být spolu kondenzovány za vzniku cyklické struktury;v inertním reakčním rozpouštědle za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru; nebo se10 b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce X kde Z má shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce VIII (X), (VIII), kde X má shora uvedený význam aAr je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami R5, kde R5 má shora uvedený význam;25 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV definovanou výše v inertním reakčním rozpouštědle za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru;načež se popřípadě30 c) sloučenina obecného vzorce V působením vodné kyseliny převede na sloučeninu obecného vzorce X.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III nebo VIII se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce INH, kde X má význam uvedený v nároku 1, (i),- 17CZ 299474 B6 se sloučeninou obecného vzorce II, když se má získat sloučenina vzorce III, nebo se sloučeninou obecného vzorce VII, když se má získat sloučenina vzorce VIII (II)ArCHO (VII) kde R1 a Ar mají význam uvedený v nároku 1 aY je atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupina -OC(O)R2, přičemž10 R2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se
- 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, kde výše uvedená alkylová, cykloalkylová a arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R5 definovanými v nároku 1,15 přičemž reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo VIII se sloučeninou obecného vzorce IV probíhá v podstatě současně s reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 se sloučeninou obecného vzorce II nebo VII nebo po reakci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II nebo VII.20 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že Z je atom vodíku, R1 a R2 jsou stejné ajsou nezávisle vybrány z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylskupiny, kde R1 a R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R5; R3 a R4 jsou atomy vodíku, a každý ze substituentů R5 je nezávisle vybrán z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny, trifluormethylskupiny, alkoxyskupi25 ny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupiny.
- 4. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že R1 a R2 jsou methylskupiny.
- 5. Způsob podle nároku 2, vy znač u j í cí se t í m , že R1 je methylskupina a R2 je terc30 butylskupina.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že X je atom chloru a Y je atom chloru.35
- 7. Způsob přípravy 2-fenyl-3-aminopyridinu obecného vzorce X (X), kdeZ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupina, trifluormethoxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru,- 18CZ 299474 B6 vyznačující se tím, že (a) sloučenina obecného vzorce I kde X je atom chloru, bromu nebo jodu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIIArCHO (VII), kde Ar je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami R5,15 přičemž každý ze substituentůR5 je vzájemně nezávisle vybrán z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s20 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-OC(O)-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-OC(O)alkyl-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-C(O)-O-skupiny s25 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-C(O)-alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-C(O)-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylC(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo30 dva atomy uhlíku této cykloalkylové skupiny mohou být případně nahrazeny atomy dusíku, kyslíku nebo síry;v inertním rozpouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIIIAr (VIII), kde Ar a X mají výše uvedený význam a (b) v podstatě současně se stupněm (a) nebo po stupni (a) se nechá reagovat sloučenina obecného 40 vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IV-19CZ 299474 B6 (IV), kde Z má výše uvedený význam a5 každý ze substituentůR3 a R4 je vzájemně nezávisle vybrán z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R3 a R4 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou být spolu kondenzovány za vzniku cyklické struktury;v rozpouštědle inertním vůči reakci a za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru, přičemž když se stupně (a) a (b) provádějí v podstatě současně, provádí se dále stupeň (a) za přítomnosti báze.15
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že stupně (a) a (b) se provádějí v podstatě současně.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že Z je atom vodíku, R3 a R4 jsou atomy vodíku a každá skupina R5 je nezávisle vybrána z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny20 s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, benzylskupiny, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupiny, X je atom chloru a Ar je fenylskupina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13455999P | 1999-05-17 | 1999-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001800A3 CZ20001800A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ299474B6 true CZ299474B6 (cs) | 2008-08-06 |
Family
ID=22463902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001800A CZ299474B6 (cs) | 1999-05-17 | 2000-05-16 | Zpusob prípravy derivátu 2-fenyl-3-aminopyridinu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316632B1 (cs) |
| EP (1) | EP1054002B1 (cs) |
| JP (1) | JP3837011B2 (cs) |
| KR (1) | KR100386226B1 (cs) |
| CN (1) | CN1216865C (cs) |
| AR (1) | AR020029A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306474T1 (cs) |
| AU (1) | AU775947B2 (cs) |
| BR (1) | BR0001773A (cs) |
| CA (1) | CA2308817C (cs) |
| CZ (1) | CZ299474B6 (cs) |
| DE (1) | DE60023063T2 (cs) |
| DK (1) | DK1054002T3 (cs) |
| ES (1) | ES2248017T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001928A3 (cs) |
| ID (1) | ID26061A (cs) |
| IL (1) | IL136105A (cs) |
| IN (1) | IN192341B (cs) |
| MX (1) | MXPA00004790A (cs) |
| PL (1) | PL198153B1 (cs) |
| RS (1) | RS49964B (cs) |
| RU (1) | RU2181120C2 (cs) |
| TR (1) | TR200001403A2 (cs) |
| TW (1) | TWI286133B (cs) |
| ZA (1) | ZA200002375B (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2093099T3 (es) * | 1990-05-31 | 1996-12-16 | Pfizer | Preparacion de piperidinas sustituidas. |
| CZ293954B6 (cs) | 1991-03-26 | 2004-08-18 | Pfizeráinc | Postup přípravy substituovaných piperidinů |
| PL172054B1 (pl) | 1991-06-20 | 1997-07-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL |
| CA2226292C (en) | 1995-07-07 | 2001-12-11 | Pfizer Inc. | Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists |
| TW340842B (en) | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| CA2273853A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
| TW426667B (en) | 1997-11-19 | 2001-03-21 | Pfizer | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists |
-
2000
- 2000-04-03 RS YUP-196/00A patent/RS49964B/sr unknown
- 2000-04-07 CN CN001064517A patent/CN1216865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AU AU27662/00A patent/AU775947B2/en not_active Ceased
- 2000-05-09 AT AT00303889T patent/ATE306474T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 JP JP2000136185A patent/JP3837011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 DK DK00303889T patent/DK1054002T3/da active
- 2000-05-09 ES ES00303889T patent/ES2248017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 DE DE60023063T patent/DE60023063T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 EP EP00303889A patent/EP1054002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-11 US US09/569,010 patent/US6316632B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 IN IN506DE2000 patent/IN192341B/en unknown
- 2000-05-11 TW TW089109033A patent/TWI286133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-12 IL IL136105A patent/IL136105A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 CA CA002308817A patent/CA2308817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 ZA ZA200002375A patent/ZA200002375B/xx unknown
- 2000-05-15 ID IDP20000406A patent/ID26061A/id unknown
- 2000-05-15 AR ARP000102332A patent/AR020029A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-16 RU RU2000112354/04A patent/RU2181120C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 KR KR10-2000-0025978A patent/KR100386226B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 HU HU0001928A patent/HUP0001928A3/hu unknown
- 2000-05-16 MX MXPA00004790A patent/MXPA00004790A/es unknown
- 2000-05-16 CZ CZ20001800A patent/CZ299474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 BR BR0001773-6A patent/BR0001773A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 PL PL340157A patent/PL198153B1/pl unknown
- 2000-05-17 TR TR2000/01403A patent/TR200001403A2/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI312782B (en) | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors | |
| CN105814060B (zh) | 用作tnf活性调节剂的咪唑并三嗪衍生物 | |
| CZ287613B6 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon | |
| NO313293B1 (no) | Substituerte pyrido- eller pyrimido-holdige 6,6- eller 6,7- bicykliske derivater, anvendelse derav og farmasöytisk preparat | |
| CN105814053B (zh) | 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 | |
| ZA200005881B (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists. | |
| CZ285799B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| CN117015526B (zh) | 作为食欲素受体激动剂的芳基磺酰胺 | |
| CZ20031386A3 (cs) | Amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení chorob nervového systému | |
| CN118660887A (zh) | 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| JP2021529819A (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体 | |
| HUP0200707A2 (en) | N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| CZ299474B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu 2-fenyl-3-aminopyridinu | |
| JP2006508110A (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| CN119143724A (zh) | 炔基取代吡唑化合物及其制备方法与用途 | |
| AP521A (en) | Piperidinyl compounds | |
| HK1032397B (en) | Process for preparing 2-phenyl-3-aminopyridine, substituted phenyl derivatives thereof, and salts thereof | |
| IE47977B1 (en) | 6,7-di(loweralkoxy)-4-amino-2-(substituted piperidino)quinazolines | |
| CZ20004494A3 (cs) | 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty | |
| JPH1081622A (ja) | 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000516 |