CZ20031386A3 - Amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení chorob nervového systému - Google Patents

Amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení chorob nervového systému Download PDF

Info

Publication number
CZ20031386A3
CZ20031386A3 CZ20031386A CZ20031386A CZ20031386A3 CZ 20031386 A3 CZ20031386 A3 CZ 20031386A3 CZ 20031386 A CZ20031386 A CZ 20031386A CZ 20031386 A CZ20031386 A CZ 20031386A CZ 20031386 A3 CZ20031386 A3 CZ 20031386A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
heteroaryl
phenyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ20031386A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven J. Coats
Cheryl P. Kordik
Chi Luo
Kevin Pan
Michael H. Parker
Allen B. Reitz
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ20031386A3 publication Critical patent/CZ20031386A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na nové amidoalkylpiperidinové.a amidoalkylpiperazinové deriváty, na farmaceutické kompozice je obsahující a na jejich použití při léčení chorob nervového systému jako je deprese, demence, úzkost, bipolární choroba, schizofrenie, emesis, migréna, svědění, akutní bolest, neuropatická bolest a poruchy pohybu.
c
Dosavadní stav techniky
Obvyklé farmakologické terapie pro léčení úzkosti zahrnují použití benzodiazepinů, modulátorů serotoninového receptoru, SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) a dalších prostředků. Žádný z uvedených léčivých prostředků není ideální z různých důvodů. Pro léčení úzkosti se nejčastěji předepisují benzodiazepiny; nabízejí vynikající účinnost a rychlý nástup účinku, ale mohou vyvolat kognitivní poruchy a interference s obvyklým denním režimem a mají významný potenciál pro vyvolání závislosti a zneužití. Modulátory serotoninového receptoru jako jsou azaperony, mají dobrou snášenlivost ale nejsou tak účinné jako benzodiazepiny. SSRI jsou účinné pro zmírnění symptomů deprese a úzkosti a mají dobrou snášenlivost, ale mají oddálený nástup účinku ve srovnání s benzodiazepiny.
Ideální prostředek pro léčení úzkosti by měl být prostředek který by léčil základní patofyziologii- úzkosti. Takový prostředek by měl mít rychlý nástup účinku a účinně mírnit symptomy spojené s úzkostí a rovněž s panickou • · poruchou. Takový ideální prostředek by měl být rovněž účinný při léčení specifických poruch spojených s úzkostí jako je posttraumatická stresová .porucha nebo anxiózní neuróza.
Uvedený prostředek by rovněž měl mít vynikající profil z hlediska vedlejších účinků, nízkého potenciálu k vyvolání závislosti a zneužívání léčiva a z hlediska interakcí léčiva.
Současně dostupné možnosti farmakologické léčby deprese které zahrnují použití'modulátorů serotoninového receptoru, SSRI, tricyklických antidepresiv a inhibitorů monoaminoxidasy, se rovněž nepokládají za ideální. Mezi nejčastěji předepisované prostředky patří selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva a inhibitory monoaminoxidasy; uvedené prostředky nabízejí dobrou účinnost ale pomalý nástup účinku a významné vedlejší účinky.
Modulátory serotoninového receptoru jako jsou azaperony mají dobrou snášenlivost, ale bylo zjištěno, že při léčbě mají jen mírný antidepresivní účinek. U SSRI bylo zjištěno, že i když mají dobrou snášenlivost.a jsou účinné při mírnění symptomů deprese a úzkosti, jejich podávání často vede k významným vedlejším účinkům jako je sexuální dysfunkce a úbytek tělesné hmotnosti což často vede k nekomplianci pacienta a k přerušení léčby na základě jeho vůle. Na základě prvních klinických studií lze předpokládat, že antagonisté neurokin-l-receptoru mají relativně rychlý nástup účinku a poměrně nízkou tendenci k vyvolání vedlejších účinků.
Ideální prostředek pro léčení deprese by měl být prostředek který by léčil základní patofyziologii deprese. Takový prostředek by měl mít rychlý nástup účinku a účinně mírnit symptomy spojené s depresí. Uvedený prostředek by rovněž měl mít vynikající profil z hlediska vedlejších účinků, nízkého· potenciálu k vyvolání závislosti a zneužívání léčiva a
z hlediska interakcí léčiva. Neměl by mít sedativní účinky, anticholirtergní účinky, vliv na kardiovaskulární funkce, prokonvulzivní účinky a neměl by indukovat zvýšení tělesné hmotnosti nebo vyvolávat sexuální dysfunkci.
Účinnost chemických sloučenin pro léčení úzkosti a/nebo deprese je možné stanovit hodnocením in vivo. Zejména je možné účinnost(chemické sloučeniny navržené pro léčení úzkosti a/nebo deprese stanovit v testu poruchy chování (třesení hlavou) indukovaném 1-[2,5-dimethoxy-4-jodfenyl]-2i i * ..............., ·
aminoprojoanem (DOI) , prostředku s vysokou agonistickou afinitou na 5-HT2A/2c receptory (Willins D.L. a Meltzer H.Y.,
J.Pharmacol.Exp.Ther., (1997), 282, str. 699-706, na myších léčených zkoušenou chemickou sloučeninou ve srovnání s myšmi 1 léčenými pouze vehikulem. Uvedené in vivo stanovení je zvláště výhodné, protože je senzitivní na léčiva která modulují buď přímo nebo nepřímo serotoninové účinné dráhy. Je popsané (Sibille a sp., Mol.Pharmacol., (1997), 52, .str.1056-1063), že antidepresivní prostředky působí snížení aktivity 5-HT2a a 5HT2c receptoru a že uvedený antisenzitivní inhibiční účinek na myši je spojený s antidepresivními účinky. U sloučeniny které inhibují třesení hlavou je tedy možné předpokládat terapeutické použití při léčení psychiatrických chorob zahrnujících depresi, úzkost a schizofrenii.
Alternativní značně rozšířený in vivo test používaný pro stanovení účinnosti chemické sloučeniny pro léčení úzkosti a/nebo deprese je test s použitím zvýšeného plus-bludiště.
(EPM). Počítačem opatřený systém,pro celkové kvantitativní vyhodnocení EPM se pokládá za platný model hodnocení úzkosti vycházející z teoretických základů a z odezev známých anxiolytik. Test EPM má rovněž ekologickou hodnotu, protože měří spontánní odezvy chování na interakce s prostředím.
• ·
Postup podle EPM je založený na přirozené avěrzi-hlodavců zkoumat otevřený a zvýšený prostor.a rovněž na jejich vrozené tendenci pro thigmotaxi. Pokud se krysy umístí do zvýšeného plus-bludiště, obvykle mají sklon zůstávat v uzavřených ramenech bludiště a vyhýbají se vstupu do otevřených ramen bludiště. Ěvířata léčená typickými nebo atypickými anxiolytiky vykazují zvýšení času v % stráveného v otevřených ramenech bludiště (% času) a/nebo procentuální hodnoty vstupů do otevřených ramen (% vstupů). Proto je možné předpokládat, že sloučeniny které indukují zvýšení času a/nebo % vstupů vzhledem k vehikulu budou vhodné k léčení psychiatrických chorob zahrnujících depresi a úzkost.
Shue a sp. popsali v U.S.patentu č.5,892,039 piperazinové deriváty které jsou jako antagonisté neurokininu vhodné pro léčení chronických chorob dýchacích cest jako je astma. Také a sp., popsali ve WO 00/35915 piperazinové deriváty vhodné pro , léčení a prevenci tachykinem-zprostředkovaných chorob.
Himmelsbach a sp., popsali v EP 496378, v U.S.patentu č. 5,597,825, U.S.patentu č. 5,736,559 a v U.S.patentu č.5,922,763, bifenylové deriváty mající agregační-inhibiční účinky. Franckowiak a sp., v U.S.patentu č. 4,753,936 popsali sérii sloučenin. 1,4-dihydropyridin-3-karboxylové kyseliny jako cirkulačně-aktivních sloučenin. Mase asp., v EP 350154 uvádějí sérii pyridylthiazolidinkarboxamidových derivátů které mají anti-PAF účinnost, a jsou vhodné pro léčení astma, zánětu, trombózy, šoku a dalších chorob. Takasugi a sp., popsali v EP 377457 thiazolové sloučeniny které mají antitrombotický, vasodilatační, antialergický a protizánětlivý účinek a inhibiční účinek na účinnost 5-lipooxidasy.
• ·· ··
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje,na nové amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty, na farmaceutické kompozice je obsahující a na jejich použití při léčení chorob nervového systému jako je deprese, demence, úzkost, bipolární choroba, schizofrenie, emesis, migréna, svědění, akutní bolest, neuropatická bolest a pohybové poruchy.
Konkrétněji se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I)
Rl
N .Ý1 (RW)a (O
N'
Ý2 XR3 (LZ)n—R4 kde a znamená celé číslo od 0 od 2;
R10 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnují Ci-Cgalkyl, aryl, C3-C8cykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C6alkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyl-Cú-Cgalkyl; kde uvedená arylová, cykloalkylová, aralkylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylové skupina může být případně substituovaná jednou až čtyřmi substitučními s
... i i
skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Cg-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-C6alkyl, Cj-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino, di (Cg-Chalkyl) amino, Ci-C6alkylsulf onyl, Cg-Cgalkoxysulf onyl nebo halogenovaný C!-C6alkylsulf onyl;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH,
C (Ci-Csalkyl) a N;
m znamená celé číslo od 0 do 1;
L1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl;
Y1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(0) a
C(S) ;
R1 a R2 každý znamenají nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci~C6alkyl, aryl, aralkyl, Cs-Cgcykloalkýl, Cs-Cgcykloalkyl-Ci-Cgalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci~C6alkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyl-Ci-Cgalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C6alkyl, Cx-Cgalkoxy, halogenovaný-Cx-Cgalkyl, halogenovanýCi-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci~C4alkyl)amino, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl,piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl;
Y2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH2,
C (0) , C (S) a S02;
R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy,. Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci~C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino nebo -(L2)n-R4;
n znamená celé číslo 0 nebo 1;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
Ci-C8alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, C(0), C(S) a (A) o-i-Q-(B) o-i;
kde A a B znamenají nezávisle na sobě skupiny zvolené ze skupiny zahrnující Cj-Cgalkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cgalkynyl;
Q znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující NR5, 0 a
S;
R5 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cgalkyl, aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C(0)-Ci-C6alkyl, C(O)-aryl, C(0)-aralkyl,
C(0)-heteroaryl, C(0)-heterocykloalkyl, ŠO2-Ci-C6alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl, S02-heteroaryl, S02-heterocykloalkyl a -CHR6R7;
·· ····
··· ·· ·· kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl,'. heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně . substituované jednou nebo' více substitučními skupinami nezávisle zvolenými zé skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovanýCi-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci~C4alkyl) amino';
kde R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl, heteroaryl, heteročykloalkyl, C (0)-Ci-Cgalkyl, C(0)-aryl, C (0)-C3-C8cykloalkyl, C(0)-heteroaryl a C(0)-heterocykloalkyl, kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci-C4alkyl) amino;
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro., kyan, amino, C1-C4alkylamino nebo di (Ci~C4alkyl) amino;
s výhradou že když a znamená 0; X' znamená CH; m znamená 1; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovou skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituovaná jednou substituční skupinou nezávisle zvolenou ·« ····
ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkýl, ' Ci~Csalkoxy, halogenovaný-Ci-C'6alkyl, halogenovaný-Cy-Cealkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamino npbo di (Ci-C4alkyl) amino a kde skupina R4 je navázaná vzhledem ke skupině R3 v polože para (tj . . v případě, kdy R3 a R4 společně tvoří bifenylovou nebo monosubstituovanou bifenylovou skupinu);
pak R1 a R2 každý znamenají nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C2-C6alkyl (neznamenají Ci-Cgalkyl), aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-Cgalkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cx-C6alkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan,amino, Ci~C4alkylamino, di (Ci~C4alkyl) amino, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl;
s další výhradou, že když a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C (O) nebo C(S); n znamená 1; L2 znamená 0; R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-CŮ-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamino ····
• · 9 9 99
9 9 9 9
9 9999 · 9
• 9 9
99 9 999 9 9
nebo di (Ci-C4alkyl) amino; a každý z R1 a R2 znamená' nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci~C6alkyl;
pak R3 znamená skupihu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl jiný než je thienopyridinyl, heterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Cj-Cgalkyl, a heterocykloalkyl-Ch-Cgalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované j.ednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci~C4alkyl) amino nebo -(L2)n-R4;
s další výhradou, že když a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O) nebo C(S); n znamená 0; R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinylovou skupinu; a R4 tvoří pyridylovou skupinu;
pak R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl jiný než je thiazolidinyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a heterocykloalkyl-Ci-Cealkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C5alkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino nebo ~(L2)n-R4;
s další výhradou, že když každý z R1 a R2 nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-Cgalkyl nebo když R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému ··· ·· ·· ·· ··· · · ··· ······ · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ··· ·· ·· jsou připojené tvoří morfolinylovou nebo pyrřolidinylovou skupinu; a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2;
Y2 znamená C(O) nebo C(S).; n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ch-Csalkoxy nebo nitro;
pak R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl,'(neznamená C3-C8cykloalkyl), heteroaryl, heterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou substituční skupinou (nikoliv jednou nebo více skupinami) zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, , amino, Ci~C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoli ze sloučenin podle vynálezu popsaných výše. Příkladem provedení vynálezu je farmaceutická kompozice připravená smísením kterékoli ze sloučenin popsaných výše s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález rovněž zahrnuje způsoby léčení chorob nervového systému subjektu který je potřebné léčit kde uvedené způsoby zahrnují podávání terapeuticky účinného množství kterékoli ze sloučenin nebo farmaceutických kompozic popsaných výše.
• 9
Vynález je možné dále znázornit tím, že ·ζδίΐΓ·ηυj e. způsob léčení stavu zvoleného ze skupiny zahrnující depresi,' schizofrenii, bipolární chorobu, úzkost, emesís, akutní bolest, neuropatickou bolest, svědění, migrénu a pohybové poruchy u subjektu který je potřebné léčit, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kterékoli ze. sloučenin nebo farmaceutických kompozic uvedených výše léčenému subjektu..
Příkladem provedení podle vynálezu je způsob léčení onemocnění nervového systému zvoleného ze skupiny zahrnující depresi a úzkost.
Dalším příkladem provedení podle vynálezu je použití kterékoli ze sloučenin popsaných v tomto popisu pro přípravu léčiva určeného k léčení: a) deprese, b) úzkosti, c) bipolární poruchy, d) schizofrenie, e) emesís, f) akutní bolesti, g) nuropatické bolesti, h) svědění, i) migrény, j) demence nebo k) pohybových poruch, subjektů vyžadujících potřebnou léčbu.
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje nové amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné pro léčení chorob nervového systému zahrnujících psychiatrická onemocnění jako jsou deprese bez úzkostných stavů nebo deprese spojené s úzkostnými stavy, úzkost zahrnující generalizovanou úzkost, příčinnou úzkost (fóbii, situační úzkost), a rovněž léčení anxiózní složky panické poruchy a obsesivní-kompulzivní choroby, stresy, schizofrenická onemocnění a psychózy, nadužívání drog a abstinenční příznaky, bipolární chorobu, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy; neurologická onemocnění jako je nausea a emesís; prevenci a léčení akutních
a pozdních faktorů indukujících emesis následkem-chemoterapie a radioterapie, nauseu a zvracení indukované podáním léčiva, pooperační nauseu a zvraqení, syndrom opakovaného zvracení, psychogenně podmíněné zvracení, kinetózy, spánkovou apnoe, poruchy hybnosti jako je Tourettův syndrom, kognitivní onemocnění, použití jako neuroprotektivní prostředek, cerebrovaskulární chorobu, neurodegenerativní onemocnění (např. Parkinsonovu nemoc, ALS), bolest, akutní bolest jako je například bolest pooperační, dentální, muskuloskeletární, bolest revmatického původu, neuropatická bolest, bolestivá periferní neuropatie, postherpetická neuralgie, chronická onkologicky a HIV podmíněná bolest, neurogenní bolest, bolest zánětlivého původu, migréna; gastrointestinální onemocnění zahrnující poruchy GI motility, zánětlivé onemocnění střev zahrnující jak ulcerózní kolitidu tak Crohnovu nemoc, akutní diareu (infekčního původu, vyvolanou medikací), chronickou diareu (při zánětlivých chorobách jako je např. ulcerózní kolitida, diarea spojená s HIV, gastroenteritida, enterokolitida po ozařování; abnormální motilita střev např. neurologického původu; diarea následkem podání léčiv nebo diarea vzniklá z neznámých příčin), syndrom dráždivého tračníku, fekální inkontinenci, akutní pankreatidu; urologická onemocnění jako je močová inkontinence, intersticiální cystitida; dermatologická onemocnění jak jsou kožní choroby zánětlivého/imunologického původu (např. dermatitis herpetiform, pemfigus), atopická dermatitida, svědění, urticaria a psoriasis.
Zejména se předložený vynález vztahuje na nové amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazínové deriváty vhodné k léčení deprese, deraence, schizofrenie, bipolární choroby, úzkosti, emesis, akutní nebo neuropatické bolesti, svědění, migrény a poruch hybnosti.
Výhodně se předložený vynález vztahuje na nové amidoalkylpiperidinové a .amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení deprese nebo úzkosti.
Původně se předpokládalo, že účinek sloučenin podle vynálezu spočívá v modulaci neurokininového receptoru, specifičtěji neurokinin-l-receptoru. Dalším hodnocením však bylo zjištěno, že přestože sloučeniny podle vynález-u mají určitou aktivitu modulátorů neurokinin-l-receptoru, jejich aktivita je širší a modulují i další receptory a/nebo biologické dráhy zahrnující modulaci neurokininu-2, neurokininu-3 a neutrální dráhu serotoninu. V současné době nebyl mechanismus (mechanismy) účinku sloučenin podle vynálezu zjištěný.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec (I) ^r1
N (ΐ-’ίζ
I (0
N l2
Yx 'R3 L2)n—R4 kde a, R10,X, m, L1, Y1, R1, R2, Y2, R3, n, L2 a R~ mají význam uvedený výše.
X výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH, C(methyl) a N. Ještě výhodněji X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH a N.
• ·
L1 výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, ještě výhodněji L1 znamená CH2 a CH2CH2 a nej výhodněji L1 znamená CH2.
Y1 výhodně znamená C(0). A Y2 výhodně znamená C(0). Ještě výhodněji Y1 znamená C(0) a Y2 znamená C(0).
Výhodně každý z R1 a R2 vzájemně nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl-Ci-C4alkyl, heteroaryl a heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl nebo heteroaryl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-C4alkylamino, di (Cx-C4alkyl)amino nebo heterocykloalkyl. Ještě výhodněji R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu a R2 znamená skupinu zvolenou ze· skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl-Ci-C4alkyl a heteroaryl; kde arylová nebo aralkylová skupina mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, di (Ci~C4alkyl)amino nebo heterocykloalkyl. Nej výhodněji R1 znamená vodík a R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2-(3-trifluormethylfenyl), -CH2-cyklohexyl, -CH2-(3,5-dimethoxyfenyl),
-CH2-(4-trifluormethylfenyl), -CH2-(3, 5-difluormethylfenyl), 3-trifluormethoxyfenyl, -CH2-(4-dimethylaminofenyl), fenyl, benzyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
2,6-difluorfenyl, .4-hydroxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 3-pyridyl, 4-morfolinofenyl, 4-piperidinylfenyl, methyl, isopropyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, • AAA
pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, '4-pyridylmethyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl a 8-chinolyl.
Alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl.
R3 výhodně znamená, skupinu zvolenou ze skupiny ·zahrnující aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl nebo heteroaryl může být případně substituovaný jednou nebo dvěma substitučními skupiríami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, trifluormethyl nebo -(L2)n-R4. Ještě výhodněji R3 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina může být případně substituovaná substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl nebo trifluormethyl. Nejvýhodněji R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, methylfenyl, trifluormethylfenyl, 4-oxazolyl a
3-(2-trifluormethyl.furyl) .
o
L výhodně znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl a (A) O-i-Q-(B) 0-i;
kde A a B každý nezávisle znamená Ci~C4alkylovou skupinu;
kde Q znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující NR5, 0 a S;
kde R5 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodí k, . C1-C4alkyl, C (0) -Ci-C6alkyl, C(0)-aryl, C (0)-aralkyl,
C(0)-heteroaryl, C(0)-heterocykloalkyl a-CHR6R7; kde skupiny • · · · · · • · • · · · 9 zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl -nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Cý-C^alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci-C4alkyl) amino;
kde R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C (0)-Ci-C6alkyl, C(0)-aryl, C (0)-C3-C8cykloalkyl, C (0)-heteroaryl a
C(0)-heterocykloalkyl, kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino nebo di (Ci-C4alkyl) amino.
L2 ještě výhodněji znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl,
NH-Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyl-N (Ci~C4alkyl) -Ci~C4alkyl a Cý-Chalkyl-N (C (0) Ci-C4alkyl)-Ci-C4alkyl. Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny ve kterých L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-’—4
2-CH2CH2, 3-CH2CH2, 4-CH2CH2, NH-CH2, ch2-n (CH3) -ch2,
CH2-N (CH3)-CH2CH2, CH2-N (C (0) CH3) -CH2 a CH2-N (C (0) CH3)-CH2CH2 .
R4 výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl a heterocykloalkyl; kde uvedená arylová • · · · skupina může být případně substituovaná jednou až- dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, Cý-Calkyl, Ci-C4alkoxy, trifluormethyl nebo amino. Ještě výhodněji, R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 3-aminofenyl,
3- thienyl, 3,5-di(trifluormethyl)fenyl, 4-methoxyfenyl,
4- chlorfenyl, 2-thienyl, 2-furyl, pyrrolidin-l-yl, imidazol-l-yl, benzimidazol-2-yl, naftyl a tetrahydrofuryl.
Ve skupině sloučenin podle vynálezu a znamená celé číslo zvolené mezi 0 a 1. Ve výhodném provedení vynálezu a znamená 0 takže R10 nemá žádný význam. Nicméně v podskupině sloučenin podle vynálezu a znamená 1. V tomto případě R10 výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl a aralkyl; ještě výhodněji R10 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl a benzyl.
Další skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých a znamená 0; X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH a N; Y1 znamená C(O); m znamená 1; L1 znamená CH2; R1 znamená vodík; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl a 2,4-difluorfenyl; Y2 znamená C(O); R3 znamená fenylovou skupinu; n znamená 1; L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
(CH2-N (CH3) .CH2CH2) , 4-(CH2-N (CH3) -CH2) a 3-NH-CH2; R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující.2-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolidin-4-yl, 2-furyl, 1-naftyl a 3,5-di(trifluormethyl)fenyl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · · · · ·
.:. : .:.
Pro použití v lékařství se .solemi sloučenin podle vynálezu rozumí netoxické, farmaceuticky přijatelné soli. Pro přípravu sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí však mohou být vhodné i další soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, které je možné připravit například smísením roztoku sloučeniny s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Dále, v případech kdy sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou skupinu, vhodné farmaceuticky přijatelné soli mohou být ve formě solí alkalických kovů například sodných nebo draselných solí; solí kovů alkalických zemin jako jsou např. soli vápenaté nebo horečnaté; a solí vzniklých s vhodnými organickými ligandy jako jsou např. kvarterní amoniové soli. Typické farmaceuticky přijatelné soli tedy zahrnují:
acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogensíran, hydrogentartrát, boritan, bromid, edetan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, klavunalát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanílát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid,. hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, mandlan, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukonát, napsylát, nitrát,
N-methylglukaminamoniovou sůl, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát,
• · · • · • · • · ·
• · · • • • · ·
• ···· · • • » · ♦ ·
• · • • • · · ·
• ·· · • ·· • · · • · · ·
salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát,... tahát, tartrát, teoklát, tosylát, trietojodid a valerát.'
Vynález rovněž zahrnuje proléčiva sloučenin podle vynálezu. Obecně uvedená proléčiva jsou funkcionalizované deriváty sloučenin podle vynálezu které snadno konvertují in vivo na požadované sloučeniny. Ve způsobech léčení podle vynálezu výraz podávání tedy zahrnuje léčení různých chorob . specificky popsanými sloučeninami nebo sloučeninou, která nemusí být specificky popsaná, ale které přechází in vivo po podání pacientovi na specificky popsanou sloučeninu. Obvyklé způsoby pro výběr a přípravu vhodných proléčiv jsou popsané například v Design of Prodrugs, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985.
V případech, kdy sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně jedno centrum chirality, tak mohou existovat v enantiomerních formách. Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují dvě nebo více center chirality, mohou dále existovat jako diastereomery. Tuto skutečnost je nutné chápat rovněž tak, že všechny takové isomery a jejich směsi vynález zahrnuje. Kromě toho některé krystalické formy sloučenin podle vynálezu mohou tvořit polymorfní formy a jako takové je vynález rovněž zahrnuje. Navíc, některé sloučeniny mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s obvyklými organickými rozpouštědly, přičemž se rovněž rozumí, že uvedené solváty vynález rovněž zahrnuje.
Výraz halogen použitý v tomto popisu znamená chlor, brom, fluor a jod.
Výraz alkyl použitý v tomto popisu ať již samotný nebo jako součást substituční skupiny znamená přímý nebo rozvětvený • · • 9 9 ·
99 řetězec o jednom až deseti atomech uhlíku. Alkylovéskupiny zahrnují například skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší použitý ve spojeni s výrazem alkyl znamená uhlovodíkové řetězce obsahující jeden až šest atomů uhlíku.
Výraz alkenyl použitý v tomto popisu ať již samotný nebo jako součást substituční skupiny znamená přímý nebo rozvětvený alkenový řetězec o dvou až deseti atomech uhlíku. Vhodné příklady alkenylových skupin zahrnují například skupiny jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-isobut-2-enyl a podobně.
Výraz alkynyl použitý v tomto popisu ať již samotný nebo jako součást substituční skupiny znamená přímý nebo rozvětvený alkynový řetězec o dvou až deseti atomech uhlíku. Vhodné příklady alkynylových skupin zahrnují například skupiny jako je 2-propynyl, 2-butynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl a podobně.
Výrazy proximální alkenyl” a proximální alkynyl použité v tomto popisu ve spojení s L2 znamenají alkenylový nebo alkynylový řetězec ve kterém je terminální. atom uhlíku částečně nenasycený. Vhodné příklady uvedených skupin zahrnují
a podobně.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, kyslíkatý etherový radikál výše popsaných alkylových skupin s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Výše • 9
9 9 uvedený výraz zahrnuje skupiny jako je například -methoxy, ethoxy, propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, hexyloxy a podobně.
Výraz cykloalkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycenou kruhovou strukturu obsahující tři až osm atomů uhlíku. Vhodné příklady výše uvedených skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, karbocyklické aromatické skupiny jako je fenyl, naftyl a podobně.
Výraz aralkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, jakoukoli nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou jako je fenyl, naftyl a podobně. Výše uvedený výraz zahrnuje skupiny jako je například' benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, naftylmethyl a podobně.
Výraz heteroaryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, každou pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou aromatickou kruhovou strukturu obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující 0, N a S, případně obsahující jeden až tři další heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S; nebo devíti nebo desetičlennou bicyklickou aromatickou kruhovou strukturu obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující 0, N a S, případně obsahující jeden až tři další heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S. Heteroarylová skupina může být připojená přes kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku tvořící kruh vedoucí ke vzniku stabilní struktury.
• · • · ♦ · · • ··· ··. ··
Příklady vhodných heteroarylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, imidazolyl, purazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furazanyl, ondolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, isoxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, chinolizinyl, chinolyl, isochinolyl, isothiazolyl., cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyrididinyl, pteridinyl a podobně. Výhodné heteroarylové skupiny jsou pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, chinolyl a benzimidazolyl.
Výraz heterocykloalkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, každou pětičlennou až sedmičlennou monocyklickou, nasycenou nebo částečně nenasycenou nebo částečně aromatickou kruhovou strukturu obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující 0, N a S, případně obsahující jeden až tři další heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S; nebo devíti nebo desetičlennou nasycenou, částečně nenasycenou nebo částečně aromatickou bicyklickou kruhovou strukturu obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující 0, N a S, případně obsahující jeden až tři další heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S. Heterocykloalkylová skupina může být připojená přes kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku tvořící kruh vedoucí ke vzniku stabilní struktury.
Příklady vhodných heterocykloalkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, dioxalanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, píperidyl, dioxanyl, morfolinyl, dithíanyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, trithianyl, indolinyl, chromenyl, • · ···· ·
3,4-methylendioxyfenyl, 2, 3-díhydrobenzofuryl, 'isoxazolinyl, tetrahydrofuryl a podobně. Výhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují tetrahydrofuryl,3 pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrazolidinyl a isoxazolinyl.
Označení použité v tomto textu označuje přítomnost stereogenního centra.
V případech kde konkrétní skupina je substituovaná (např. aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl), může uvedená skupina obsahovat jeden nebo více substituentů, výhodně jeden až pět substituentů, ještě výhodněji jeden až tři substituenty, nejvýhodněji jeden až dva substituenty, nezávisle zvolené z daného seznamu substituentů.
Definice kteréhokoli ze substituentů nebo proměnných na konkrétním místě molekuly jsou nezávislé na jejich definicích na jiném místě molekuly. Předpokládá se že substituenty a typy substituentů sloučenin podle vynálezu lze volit pracovníky zkušenými v oboru tak, aby vedly k sloučeninám chemicky stabilním, snadno připravitelných způsoby známými v oboru stejně tak jako způsoby popsanými v této přihlášce.
V souladu se standardním chemickým názvoslovím použitým v předložené přihlášce, popis daného postranního řetězce obsahuje nejprve terminální část a pak sousedící skupiny směrem k bodu připojení. Například substituční skupina fenylCx-CgalkylaminokarbonylCx-Cgalkyl znamená skupinu vzorce
• 0 0000
0 0 0 0 0 0 0000 > 0 0 0 0 0 0 0 0 0
00 0 000 0 0
Výraz subjekt použitý v tomto popisu znamená živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je cílem léčení, je zahrnutý do pozorování;nebo pokusu.
Výraz terapeuticky účinné množství použitý v tomto popisu znamená množství účinné sloučeniny nebo léčivého prostředku které vyvolá biologickou nebo léčivou odezvu v systému tkání živočicha nebo člověka sledovaného .vědeckým pracovníkem, veterinárním lékařem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem, která zahrnuje zmírnění symptomů choroby nebo poruchy která je předmětem léčení.
Výraz kompozice použitý v tomto popisu zahrnuje produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaných množstvích a rovněž každý produkt vyplývá přímo nebo nepřímo z kombinací uvedených specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Výraz onemocnění nervového systému použitý v tomto popisu znamená, pokud není uvedeno jinak závažné depresivní choroby s úzkostí nebo bez úzkosti, úzkosti, generalizovanou úzkost, anticipující úzkost při fóbii (situační), anxiózní složku panické poruchy, anxiózní složku obsesivní-kompulzivní choroby, stres, schizofrenie, psychózy, zneužívání drog a abstinenční jevy, bipolární chorobu, sexuální dysfunkci, poruchy přijímání potravy; nauseu, emesis (zahrnující jak prevenci tak.léčbu), emesis indukovanou chemoterapií a radioterapií, pozdní emesis indukovanou chemoterapií a radioterapií, nauseu a zvracení indukované léčivy, syndrom cyklického zvracení, zvracení psychogenního původu, kinetózy, spánkovou apnoe, Tourettův syndrom, kognitivní poruchy, neurodegenerativní choroby, Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), bolest, • 0 ·«··
000 · ··· • · ·
0 0 0 0 ·
0 0 0
00 a-kutní bolest, postoperační bolest, dentální .bolest, muskuloskeletární bolest, revmatologickou bolest, neuropatickou bolest, bolestivou periferní neuropatii, postherpetickou neuropátii, chronickou onkologickou bolest, neurogenní bolest, bolest zánětlivého původu, migrénu; poruchy GI motility, zánětlivé onemocnění střev, uleerózní kolitidu, Crohnovu chorobu, akutní diareu (infekčního původu a indukovanou léčivy), chronickou diareu, gastroenteritis, radiační enterocolitis, abnormální motilitu střev, syndrom dráždivého tračníku, akutní panereatitis; močovou inkontinenci, intersticiální cystitis; dermatitis herpetiform, pemfigus, atopickou dermatitidu, svědění, urticarii a psoriasis.
Výhodné choroby nervového systému zahrnují depresi, úzkost, bipolární chorobu, schizofrenii, emesis, migrénu, svědění, akutní bolest, neuropatickou bolest a pohybová onemocnění. Nejvýhodnější choroby nervového systému zahrnují depresi a úzkost.
Zkratky použité v popisu a zejména ve schématech a příkladech mají níže uvedené významy:
BOC nebo Boc = terc-butoxykarbonyl
BSA = hovězí sérový albumin
DCE = dichlorethan
DCM dichlormethan
DEA diethylamin
DIC — diisopropylkarbodiimid
DIPEA = diisopropylethylamin
DMAP = 4-N,N-dimethylaminopyridin
DME = 1,2-dimethoxyethan
·· ···· ···· 4 ··· • · ·
4 4 • · · • · € · • e ··
DMF- = dimethylformamid
Et = ethyl
EtOAc = ethyl-acetát
EtOH = ethanol
Et2O = diethylether
Fmoc = 9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl
FMPB 4-(4-formyl~3-methoxyfenoxy)butyryl AM pryskyřice
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina
HATU 0- (7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N*,N*-tetramethyluroniumhexafluorfosfát
HOAT = l-hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
Me = methyl
NaBH(OAc)3 = triacetoxyhydroboritan sodný
NMP . = N-methyl-2-pyrrolidinon
Ph = fenyl
RT nebo rt = teplota místnosti
TEA = triethylamin
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
TMOF = trimethyl-orthoformíát
Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit způsoby znázorněnými ve schématech 1 až 21.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená CH, m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), Y2 znamená C(0), n znamená 1 a L2 znamená proximální alkenylovou nebo alkynylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 1.
O
Schéma 1
Ph3P«CHCO2CH2CH3
--(III) (II) • · ···· · (R10)a
OCH2CH3 (IV)
R\ ' N H (XII)
Specifičtěji, vhodně substituovaná sloučenina obecného vzorce (II), což je sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými způsoby, se podrobí reakci s Wittigovým činidlem jako je (karbethoxymethylen)trifenylfosforan (sloučenina (III)) v přítomnosti uhlovodíkové rozpouštědla jako je toluen, benzen, xylen a podobně, při zvýšené teplotě, výhodně přibližně při teplotě zpětného toku a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (IV).
Pak se provede sejmutí chránící skupiny a redukce sloučeniny vzorce (IV) zpracováním s plynným vodíkem při zvýšeném tlaku v rozmezí přetlaku asi 45-50 psig (310-345 kPa), v přítomnosti rozpouštědla jako je ethanol, methanol a podobně a v přítomnosti katalyzátoru jako je Pearlmanův katalyzátor nebo podobný, a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (V).
Sloučenina vzorce (V) se potom nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (VI) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti organické baze jako je triethylamin, diisopropylethylamin a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při • 9
9 9
teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (VIII).
Alternativně se sloučenina vzorce (V) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VII) kde W znamená, jod nebo brom, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je HATU, v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT, v přítomnosti organické baze jako je .TEA, DIPEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan, chloroform a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (VIII).
Sloučenina vzorce (VIII) se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IX) kde L2 znamená proximální alkenylovou nebo proximální alkynylovou skupinu jako je
a podobně, v přítomnosti soli mědi jako je jodid měďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium-acetát a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF a podobně, při zvýšené teplotě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, v uzavřené zkumavce, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (X).
Sloučenina vzorce (X) se pak nechá reagovat s vodnou baží jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobně, v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, a získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce (XI) ·'
Sloučenina vzorce (XI) se pak kondenzuje s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchíopfo.rmiát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při, teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (la).
Jestliže sloučenina vzorce (XII) je sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin (např. pyrrolidin, piperidin, morfolin a podobně), jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená N, m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), Y2 znamená C(O), n znamená 1 a L2 znamená proximální alkenylovou nebo alkynylovou. skupinu je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 2.
(R10)a
W
O Schéma
; nebo
........1'->
R \ ^R N H (XII) w
R3
I w
w • ·
R4 Η (IX)
Specifičtěji, vhodně substituovaná známá sloučenina obecného vzorce (Vř) (dostupná u firmy Lancaster) se nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (VI) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti organické baže jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XIII).
Alternativně se vhodně substituovaná sloučenina vzorce (V) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VII) kde W' znamená jod nebo brom, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je HATU, v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan, jako je HOBT a podobné.
chloroform a podobně, a připraví se tak odpovídájící sloučenina obecného vzorce (XIII).
Sloučenina vzorce (XIII) se pak nechá reagovat s vodnou baží jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobně, v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XIV).
Sloučenina vzorce (XIV) se pak kondenzuje s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchlorformiát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XV).
Jestliže sloučenina vzorce (XII) je sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva se pak nechá reagovat se (IX) kde L2 znamená proximální alkynylovou skupinu jako je
Sloučenina vzorce (XV) sloučeninou obecného vzorce alkenylovou nebo proximální w -Ϊa podobně, v přítomnosti soli mědi jako je jodid měďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, ·· ····
• ·· · • · · ···· · · • · • ··· ·
DEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako, je DMF a podobně, při zvýšené teplo.tě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, v uzavřené zkumavce, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (lb).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(O), Y2 znamená SO2, n znamená 1 a L2 znamená proximální alkenylovou nebo alkynylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 3.'
w ·· ···· ·· · • · ···· ·
Η
(IX) <lc>
I
Specifičtěji, sloučenina obecného vzorce (XIV) která je známá' nebo je možné ji připravit známými způsoby se nechá reagovat s vhodně substituovaným sulfonylchloridem obecného vzorce (XVII) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XVIII).
Sloučenina vzorce (XVIII) se pak nechá reagovat s vodnou baží jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobně, ~v etherovém rozpouštědle jako je THF a podobně, a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XIX).
Sloučenina vzorce (XIX) se pak kondenzuje s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchlorformiát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je' TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce .(XX) .
φφ φφφφ • · φφφφ φ
φφ φ φ · φ φφφ φφφφ · φ φφφφ φφφ φφ ··
Jestliže sloučenina -vzorce (XII) je sekundární amin, jako kondenzační prostředek ,se· výhodně použije HATJ. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT a. podobně.
Sloučenina vzorce (XX) se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IX) kde L2 znamená proximální alkenylovou nebo proximální alkynylovou skupinu jako je < < , ' ( , a podobně, v přítomnosti soli mědi jako je jodid měďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF a podobně, při zvýšené teplotě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, v uzavřené zkumavce, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ic) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená C (Ci-C6alkyl) , m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(O) a Y2 znamená C(O), je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 4.
Schéma 4
(IV)
(XXIII) • ·
Podle výše uvedeného způsobu se sloučenina vzorce (IV) připravená způsobem popsaným ve schématu 1 podrobí 1,4-adiční reakci na konjugovaný systém s vhodně substituovaným dialkyllithiumkupriem obecného vzorce (XXI), kde A znamená Ci-C6alkyl jako je dimethyllithiumkuprium, diethyllithiumkuprium a podobně, v přítomnosti etherového rozpouštědla jako je THF, ethylether a podobně, případně v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je BF3 a podobně a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXIII).
Alternativně je možné sloučeninu (IV) podrobit 1,4-adiční reakci na konjugovaný systém s použitím Grignardova činidla obecného vzorce (XXII) kde A znamená Ci-Cgalkylovou skupinu, jako je methylmagnesiumbromid, ethylmagnesiumbromíd a podobně, v přítomnosti měďného katalyzátoru jako je CuCl a podobně, v přítomnosti etherového'rozpouštědla jako je diethylether,
THF a· podobně s -výtěžkem‘odpovídájící sloučeniny obecného vzorce (XXIII).
Pak se provede- zpracováním s plynným vodíkem při zvýšeném tlaku v rozmezí přetlaku asi 45-50 psig ((310-345 kPa), v přítomnosti rozpouštědla jako je ethanol, methanol a podobně a v přítomnosti katalyzátoru jako je Pearlmanův katalyzátor nebo podobný deprotekce a redukce sloučeniny vzorce (XXIII), a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXIV).
Sloučenina vzorce (XXIV) se potom nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (VI) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti organické baze jako je TEA, -DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXV).
Alternativně se sloučenina vzorce (XXIV) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VII) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je HATU, v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan,, chloroform a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXV).
Sloučenina vzorce (XXV) se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IX) kde L2 znamená proximální alkenylovou nebo proximální alkynylovou skupinu jako je • · l· a podobně, v přítomnosti soli mědi jako je jodidměďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF a podobně, pří zvýšené teplotě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, v uzavřené zkumavce, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (XXVI).
Sloučenina vzorce (XXVI) se pak nechá reagovat s vodnou baží jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobně, v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, a získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXVII).
Sloučenina vzorce (XXVII) se pak kondenzuje s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchlorformiát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (Id).
Jestliže sloučenina vzorce (XII) je sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých m-znamená 1, L1 znamená (CH2)o-6z Y1 znamená C(O) a Y2 znamená C(0) , je možné připravit způsobem znázorněným na schématu 5.
Schéma 5
O
EtCr (CH2)0.6
O
X, <R10V
T I (XXVIII) l
PG
O W'RACI (VI) nebo
EtO UCH2)M r
* (R)ak> (XXIX) N H χ
EKJ ^(CH2)o-6 (R10)a w X
R^OK
O «
Etcf 7CH2\x
A (XXX)
O^-R3—W O
Ϊ
HCÍ TCH2)0-6
L2
R4XH (IX) (R10) a 1 J (XXXI) N
Ο^3Χ
N
X.
ϋ (XXXII)
• · ·· (XII)
H
(Ie)
Podle výše uvedeného způsobu se ze sloučeniny obecného vzorce (XXVIII), což je sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými způsoby, kde PG znamená chránící skupinu jako je BOC, benzyl, Fmoc a podobně, sejme některým způsobem známým v oboru chránící skupina (například je-li chránící skupinou skupina labilní v kyselém prostředí, deprotekce se provede kyselinou jako je TFA, HCl a podobně; je-li chránící skupinou benzylová skupina, deprotekce se provede plynným vodíkem při přetlaku asi 45-50 psig ((310-345 kPa), v přítomnosti rozpouštědla jako je ethanol, methanol a podobně a v přítomnosti katalyzátoru jako je Pearlmanův katalyzátor nebo podobný) a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXIX).
Sloučenina vzorce (XXIX) se potom nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (VI) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXX).
Alternativně se sloučenina vzorce (XXIX) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce
• · (VII) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti -kondenzačního prostředku jako je HATU, v přítomnosti kondenzačního aditiva jako 'je HQBT, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan, chloroform a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXX).
Sloučenina vzorce (XXX) se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IX) kde L2 znamená proximální alkenylovou nebo proximální alkynylovou skupinu jako je
a podobně, v přítomnosti soli mědi jako je jodid měďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DEA a' podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF a podobně, při zvýšené teplotě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, v uzavřené zkumavce, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (XXXI).
Sloučenina vzorce (XXVI) se pak nechá reagovat s vodnou baží jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobně, v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, a získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXXII).
Sloučenina vzorce (XXXII) se pak kondenzuje s' vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchlorformiát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty ·· «··· • · · · · * • · · · * · ··· ··· ·· ·» místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina .obecného vzorce (Ie). '
Jestliže sloučenina, vzorce (XII) je sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (XXVII), ve kterých L1 znamená (CH2)4_6 a PG znamená benzylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 6.
Schéma 6
O
Λ h3c- uz''(Ct-bh
I
H3C O pCH,^ (XXXIII)
H (XXXIV) (XXVIIIa)
Podrobněji, sloučenina obecného vzorce (XXXIII), což je sloučenina známá, se nechá reagovat s alkoholem jako je methanol, ethanol a podobně v přítomnosti kyseliny jako je TFA, HCl a podobně a následně se na aminovou skupinu zavede chránící skupina reakcí s benzylhalogenidem v přítomnosti baze jako je TEA, pyridin a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, THF a podobně, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXIV).
Sloučenina vzorce (XXXIV) se pak podrobí postupné
0000
0000 ·· · * · • 0 · 0 0 0 0 0 0 • · 0 · ·
000 00 0· homologaci reakcí s Br2CHLi a potom s butyllíthiem, výhodně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C za výtěžku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXVIIIa). U sloučenin obecného vzorce (XXVIIIa) ve kterých L znamená (CH2)4 se homologace provede jednou, u sloučenin obecného vzorce (XXVIIIa) ve kterých L znamená (CH2)5 se homologace provede dvakrát, a u sloučenin obecného vzorce (XXVIIIa) ve kterých L znamená (CH2)6 se homologace provede třikrát.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých n znamená 0 (tj. neobsahuje L2) a Y2 znamená C(0) nebo SO2 je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 7.
Schéma 7
X
H3CH2CCT
II
H3CH2CCr^CH2)0.6 (XXXV)
- (R10)
R4—B(OH)2 (XXXVI) (R )a (XXXVII)
N Y2 R4
R3
O
R1\ As n >91^ (XXXVIII) (XH) (R10)aN' (If) y\ 3^R4 R3 'R .R • · • · · · ·
Podrobněji, uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XXXV), což je sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými způsoby, s vhodně substituovanou sloučeninou obecného vzorce (XXXVI) v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakistrifenylfosfinpalladium (0), bis(trifenylfosfin)palladium(II)-chlorid, palladium-acetát a podobně, v přítomnosti baze jako uhličitan sodný, uhličitan česný a podobně, v organickém alkoholu jako je ethanol, methanol a podobně, v organickém rozpouštědle jako je toluen, xylen a podobně, při teplotě v rozmezí okolo asi teploty zpětného toku, za výtěžku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXVII).
Sloučenina vzorce (XXXVII) se pak hydrolyzuje reakcí s vodným roztokem baze jako je LiOH, NaOH, K2CO3 a podobně, v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, za výtěžku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII).
Sloučenina vzorce (XXXVIII) se pak kondenzuje s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchlorformiát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0. °C do teploty místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (If).
Jestliže sloučenina vzorce (XII) je sekundární, amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT a podobně.
o
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých Y znamená CH2 nebo C(S) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu
Schéma 8
• · · · • · • · · • · ·
(CH2)^
(XH)
(ig)
Podle schématu 8 se reakcí sloučeniny vzorce (XXXI), připravené způsobem podle schématu 5, s Lawessonovým činidlem připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXXIX).
Sloučenina vzorce (XXXIX) se pak redukuje v přítomnosti niklového katalyzátoru jako je Raneyův nikl, borid niklu a podobně, v přítomnosti etherového rozpouštědla jako je THF, methanolu, ethanolu a podobně, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXX).
Sloučenina vzorce (XXXX) se pak hydrolyzuje reakcí s vodným roztokem baze jako je LiOH, NaOH, K2CO3 a podobně, v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, za výtěžku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXXI), kde Y2 znamená CH2.
Alternativně se hydrolyzuje přímo sloučenina vzorce (XXXIX) reakcí s vodným roztokem baze jako je LiOH, NaOH, K2CO3 a podobně, v'etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan a podobně, za výtěžku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XXXXI), kde Y2 znamená C(S).
Sloučenina vzorce (XXXXI) se pak kondenzuje s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce (XII) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je isobutylchlorformiát, HATU a podobně, v přítomností organické baze' jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném .rozpouštědle jako- je dichlormethan, chloroform a podobně, při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ig) .
Jestliže sloučenina vzorce (XII) je sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU. Jestliže sloučenina vzorce (XII) je cyklický sekundární amin, jako kondenzační prostředek se výhodně použije HATU a dále se reakce výhodně provede v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých L2 znamená Cž-Cealkylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 9.
Schéma 9
R
O
nebo (alkenyl alkynyl) (alkyl) • · · ·
Podrobněji se podle výše uvedeného schématu provede redukce sloučeniny vzorce (le) připravené způsobem podle schématu 5 ve které L2 znamená C2-Cgalkenylovou nebo C2-C8alkynylovou skupinu zpracováním s plynným vodíkem s použitím přetlaku v rozmezí asi 5 až 50 psig (tj. 34,5 až 344,7 kPa) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý, platina na uhlíku/ tris(trifenylfosfin)rhodium(I)-chlorid (Wilkinsonův katalyzátor) a podobně, v přítomnosti alkoholu jako je methanol, ethanol a podobně, za výtěžku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ih) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých L2 znamená cis-C2-C8alkenylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 10.
Schéma 10
H2(g)
(alkynyl)
R4 (cís-alkenyl)
Ř4 • · · · · ·
Podrobněji se podle výše uvedeného schématu provede selektivní redukce sloučeniny vzorce (Ie) připravené způsobem podle schématu 5 ve které L2 znamená C2-Csalkynylovou skupinu hydrogenací (tj . zpracováním s plynným vodíkem s použitím přetlaku vodíku v rozmezí asi 2 až 50 psig (tj, 13,8 až 344,7 kPa)ú v přítomnosti Lindlarova katalyzátoru , v organickém rozpouštědle jako je ethyl-acetát, ethanol a podobně, za výtěžku odpovídající cis-alkenylové sloučeniny obecného vzorce (Ij) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená N, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(O) a Y2 znamená C(0) je možné alternativně připravit způsobem znázorněným ve schématu 11.
(XXXXII)
r10 (XXXXVI)
(XXXXVII) (XXXXV) o
OH
O^^R3 l2-r4 (XXXXVlil) (XXXXIX)
R (Ik) l2—r4
Konkrétněji, podle výše uvedeného schématu aminokyselina obecného vzorce (XXXXII), kde PG znamená chránící skupinu aminoskupiny jako je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně, reaguje s kondenzačním prostředkem jako je isobutylchlorformiát, HATU, benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát a podobně, v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran a podobně a dále se zpracuje s vhodně substituovanou aminokyselinou obecného vzorce (XXXXIII) jako methylester glycin, methylester alaninu, methylester fenylalaninu a podobně, kde skupina R10 jako substituent sloučeniny vzorce (XXXXII) a R10 jako substituent sloučeniny (XXXXIII) jsou zvolené nezávisle, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXXXIV).
Chránící skupina na sloučenině obecného vzorce (XXXXIV) se odstraní známými způsoby; například v případě kdy PG znamená BOC se uvedená sloučenina zpracuje s kyselinou jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová a podobně, zahříváním při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě v rozmezí asi 95-110 °C, v organickém rozpouštědle jako je bytylalkohol, toluen a podobně čímž se připraví sloučenina obecného vzorce (XXXXV).
Sloučenina vzorce (XXXXV) se pak zpracuje s redukčním prostředkem jako je boran, hydrid lithno-hlinitý, tetrahydroboritan sodný a podobně, v organickém rozpouštědle jako je THF, diethylether a podobně, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXXXVI).
Sloučenina vzorce (XXXXVI)se pak podrobí reakci s vhodně substituovanou sloučeninou obecného vzorce (XXXVII).
• · • ·· * v přítomnosti baze jako je terc-butoxid draselný, hydrid sodný a podobně v organickém rozpouštědle jako je THF, diethylether a podobně, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (XXXXVIII).
Sloučenina vzorce (XXXXVIII) se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (XXXXIX) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je oxalylchlorid, benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, HATU a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, THF a podobně, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ik).
Sloučeniny obecného vzorce (XXXXIX) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 12.
Schéma 12
OH
(VII) (XXXXIX)
Podrobněji se podle výše uvedeného způsobu sloučenina obecného vzorce (VII) ve které W znamená jod, brom, triflát podobně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IX), které L2 znamená proximální alkenovou nebo proximální alkenylovou skupinu jako je < _____ $ $ __ $ a
ve ·· ··»· • · ···· a podobně, v přítomnosti soli mědi jako je jodid měďný, chlorid měďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF a podobně, při zvýšené teplotě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, v uzavřené zkumavce, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (XXXXIX).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená CH2, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C (O) , R1 znamená Η, Y2 znamená C(0) a n je 0 (L2 nemá žádný význam) je možné alternativně připravit způsobem znázorněným ve schématu 13.
Schéma 13
R4—B(OH)2 (XXXVI) (VII) • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ··
<DVI)
Specifičtěji se pryskyřice s navázanou aldehydovou skupinou obecného vzorce (D), což je sloučenina známá (například pryskyřice FMPB firmy Irori (substituce 1,02 mM/g)) nechá reagovat s primárním aminem obecného vzorce (DI) v organickém rozpouštědle jako je DMF, DCE, DCM a podobně, v přítomnosti kyseliny jako je HCl, TFA, kyselina octová a podobně, v přítomnosti kondenzačního činidla jako je trimethylorthoformiát, molekulová síta a podobně a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (DII).
Sloučenina vzorce (DII) se pak nechá reagovat s Fmoc-(4-karboxymethyl)piperidinem obecného vzorce (DUI), což je sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými způsoby, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je 2-chlor-l,3-dimethylimidazolium-chlorid, HATU a podobně, případně v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT,
HOAT a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA,
DIPEA a podobně, v rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan,
DCE a podobně s následnou deprotekcí 25% piperidinem v DMF, tetrabutylamonium-fluoridem v DMF a podobně, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (DIV).
Sloučenina vzorce (DIV) se potom nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (VI) kde W
9 · • · · • 9999 9
9
999 9 9 •9 9999 znamená jod nebo brom, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, DCE a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DV).
Alternativně se sloučenina vzorce (DIV) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VII) kde W znamená jod nebo brom, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je HATU, 2-chlor-l,3-dimethylimidazoliumchlorid a případně v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT, HOAT a podobně, a v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA, pyridin a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan, DCE a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DV).
Sloučenina vzorce (DV) se pak nechá reagovat s vhodně substituovanou kyselinou boronovou (tj. substituovaným dihydroxyboranem) obecného vzorce (XXXVI) v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je palladium(II)-acetát, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) a podobně, v přítomnosti baze jako je TEA, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně, v rozpouštědle jako je DMF, při zvýšené teplotě výhodně při teplotě od asi 80 °C do asi 110 °C, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (DVI).
Sloučenina vzorce (DVI) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu, DCE a podobně, kde štěpením při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Im) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená CH, m je 1,. L1 znamená CH2, Y1 znamená C (O) , R1 znamená Η, Y2 znamená • ·· ·
C (O) a Ir znamená C2-C8alkenylovou nebo C2-C8alkynylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 14.
R
Podle výše znázorněného schématu se sloučenina vzorce (DV) připravená způsobem popsaným ve schématu 1 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IX) kde L2 znamená proximální alkenylovou nebo proximální alkynylovou skupinu jako je ' » a podobné, v přítomnosti soli mědi jako je jodid měďný a podobně, v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je chlorid palladnatý, palladium(II)-acetát, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DEA a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, toluen, dioxan a podobně, při zvýšené teplotě výhodně při teplotě v rozmezí asi 80-130 °C, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce (DVIII).
Sloučenina vzorce (DVIII) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctová «φ · · ·· v dichlormethanu a podobně, kde štěpením při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (In).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená CH, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená Η, n je 1, a L2 znamená CH2-NR5 a Y2 znamená C(0) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 15.
Schéma 15
O
(DXIÍI)
(lo) • φφ · ···· · • Φ *·ΦΦ
Specifičtěji, sloučenina' vzorce (DIV) připravená způsobem znázorněným ve schématu 13 se nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (DIX) kde V znamená odštěpitelnou skupinu jako je jodid, bromid, O-tosyl a podobně v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA, uhličitan česný a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, DMF, DCE a podobně, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce. (DXI) .
Alternativně se sloučenina vzorce (DIV) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce (DX) kde V znamená odštěpitelnou skupinu jako je jodid, bromid, O-tosyl a podobně, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je HATU, 2-chlor-l,3-dimethylimidazoliumchlorid a podobně a případně v přítomnosti kondenzačního aditiva jako je HOBT, HOAT a podobně, a v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA, pyridin a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan, DCE a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXI).
Sloučenina vzorce (DXI) se pak nechá reagovat s aminem obecného vzorce (DXII), kde R5 má význam popsaný výše, v přítomnosti baze jako je uhličitan česný, v rozpouštědle jako je DMF, DCM, DCE a podobně s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (DXIII).
Sloučenina vzorce (DXIII) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctové v dichlormethanu, DCE a podobně, kde štěpením se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Io).
• 0 »000 ··
0 0 · • 0000 · ·
0 *
000 0 000
000 0·
Sloučeniny obecného vzorce -(I) ve.kterých X znamená CH, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená Η, n je 1, a L2 znamená CH2-0 nebo CH2-S a Y2 znamená C(0) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 16.
(DXI)
R4OH (DXIV) nebo
R4SH (DXV)
Podle schématu 16 se sloučenina vzorce (DXI) připravená způsobem podle schématu 15 se nechá reagovat se sloučeninou vzorce (DXIV) nebo sloučeninou vzorce (DXV), kde R4 má význam uvedený výše, v přítomnosti baze jako je hydrid sodný,, uhličitan česný, terc-butoxid draselný a podobně, v rozpouštědle jako je DMF, DCM, N-methylmorfolin a podobně, s výtěžkem odpovídající sloučeniny obecného vzorce (DXVI).
Sloučenina vzorce (DXVI) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu, v dichlorethanu a podobně, kde štěpením se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ip).
• ·
99·· ·
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce (DXIII) připravené způsobem podle schématu 15 R5 znamená H, je případně možné aminovou část sloučeniny obecného vzorce (DXIII) dále substituovat a připravit tak sloučeninu obecného vzorce (I) ve které L2 znamená CH2-NR5, kde R5 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(O)-Ci-C6alkyl, C (O)-arylC(O)-aralkyl,
C(O)-heteroaryl nebo C(O)-heterocykloalkyl, způsobem znázorněným ve schématu 17. '
Schéma 17
Specifičtěji popsáno, sloučenina vzorce (DXIII) připravená způsobem popsaným ve schématu 15 se nechá reagovat s vhodně substituovaným chloridem kyseliny obecného vzorce (DXVII), kde R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, a heterocykloalkyl kde skupiny ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, • · · • · · · · · ·:* :
Ci-C6alkoxy, halogenovaný Ci~C6alkyl, halogenovaný Ci~C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci-C4alkyl) amino, v přítomnosti baze jako je TEA, DIPEA, pyridin a podobně a v přítomnosti halogenovaného rozpouštědla jako je dichlormethan, dichlorethan a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXIX).
Alternativně se sloučenina vzorce(DXIII) nechá reagovat s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce (DXVIII) kde R4 má význam uvedený výše, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je DIC, 2-chlor-l,3-dimethylimidazolium-chlorid, HOAT a podobně, případně v přítomnosti kondenzačních aditiv jako je HOBT, HOAT a podobně, a v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA, pyridin a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan, dichlorethan a podobně, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXIX).
Sloučenina vzorce (DXIX) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu,. v dichlorethanu a podobně, kde štěpením se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Iq).
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce (DXIII) připravené způsobem podle schématu 15 R5 znamená H, je případně možné aminovou část sloučeniny obecného vzorce (DXIII) alternativním způsobem dále případně substituovat způsobem znázorněným ve schématu 18.
O
(DXX) (DXIII) • · ···· ·
Podle způsobu popsaného ve schématu 18 se sloučenina vzorce (DXIII) připravená způsobem podle schématu 15 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (DXX), kde R6 a R7 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle jako je DMF, DCM, DCE a podobně, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, TFA a podobně, v přítomnosti aditiva jako je TMOF, molekulová síta a podobně, a v přítomnosti redukčního prostředku jako je triacetoxyhydroboritan sodný, kyantrihydroboritan sodný a podobně, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXI).
Sloučenina vzorce (DXXI) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctová v dichlormethánu, v dichlorethanu a podobně, kde štěpením se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ir).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých'X znamená CH, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), Y2 znamená C(0), R3 znamená fenylovou skupinu, n je 1 a L2 znamená NH-CH2, je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 19.
O • · · · · ·
(DXXII)
Konkrétněji se způsobem podle schématu 19 sloučenina vzorce (DIV) připravená způsobem podle schéma-tu 13 nechá reagovat s nitrobenzoylchloridem kde nitroskupina je v poloze 2-, 3-, nebo 4-,' v množství ekvivalentním rozmezí, asi 3 až asi 8 ekvivalentů, výhodně s asi 5 ekvivalenty, v přítomnosti organické baze jako je pyridin, TEA, DIPEA a podobně, kde uvedená baze je obsažená v množství, odpovídajícím rozmezí od asi 3 do asi 8 ekvivalentů, výhodně je v množství 6 ekvivalentů, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform a podobně, kde uvedeným způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (DXXII).
Sloučenina vzorce (DXXII) se pak redukuje zpracováním s redukčním činidlem jako je chlorid cínatý, NaBH4, chlorid železitý a podobně, v organickém rozpouštědle jako je DMF, N-methylpyrrolidinon, za obsahu asi 1 % (obj.) vody, a získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXIII).
Sloučenina vzorce (DXXIII) se. pak nechá reagovat s vhodně substituovaným aldehydem obecného vzorce (DXXIV), kde uvedený aldehyd se použije v množství v rozmezí asi 5 až asi 15 ekvivalentů, výhodně se použije v množství 10 ekvivalentů, ve směsi' rozpouštědel jako je DCE/TMOF, DCM/TMOF, DMF/TMOF a podobných; pak se reakční směs promyje organickým rozpouštědlem jakým je DCE, DMF a podobné, výhodně se použije DCE (k odstranění přebytku sloučeniny vzorce (DXXIV); a pak se provede redukce redukčním prostředkem jako je NaBH(OAc)3 při použití množství odpovídajícím asi 3 až asi 8 ekvivalentům, výhodně se použije množství odpovídající asi 5 ekvivalentům, v organickém rozpouštědle jako je DCE, chloroform a podobně, čímž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXV).
Sloučenina vzorce (DXXV) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 50% kyselina trifluoroctová v DCM' a podobně, kde štěpením se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Is).
Případně je možné sloučeninu obecného vzorce (Is) podrobit další reakci s chloridem kyseliny, sloučeninou obecného vzorce R5-C(O)C1, sloučeninou vzorce (DVII) jako je acetylchlorid, benzoylchlorid a podobně, v přítomnosti organické baze jako je TEA, DIPEA, pyridin a podobně, v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan,
dichlorethan a podobně, k další substituci- terminální sekundární aminoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená vodík, Y2 znamená C(0), n je 1 a L2 znamená C(0) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 20.
Schéma 20
(CIV)
(DXXVIII)
Konkrétněji se sloučenina obecného vzorce (DV) připravená způsobem popsaným ve schématu 13 nechá reagovat s kovovým hořčíkem ve formě jemného prášku, výhodně v přítomnosti aditiva jakým je chlorid zinečnatý, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) a podobně, výhodně se použije chlorid zinečnatý, v rozpouštědle jako je diethylether, THF a podobně, při teplotě dostatečné k iniciaci tvorby organohořečnatého halogenidu, a pak se provede reakce s vhodně substituovaným
• · • · • · · • ···· · • • « • • • • · • • • • · • · • · · • ·
• · • · · ··· ··· • ·
chloridem kyseliny obecného vzorce (DXXVII) a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXVIII)
Sloučenina vzorce (DXXVIII) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 25% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu, DCE a podobně, kde štěpením při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (It).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých Y1 znamená C(0), m je 1, L1 znamená CH2, Y2 znamená C(O), R3 znamená fenylovou skupinu, n je 1 a L2 znamená NH-CH2, je. možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 21.
Schéma 21
(DXXXU) (DXXXIII) • · ···· • · ···*
o.
HN X w
ch2ch3 (R10)a (DXXXIV)
OH h3c'
Rk ^R2
N
H
......-...... >
(XII)
,ΊΟν
N'
R2
Konkrétněji se podle výše uvedeného schématu nechá obchodně dostupná pryskyřice obecného vzorce (DXXIX) reagovat s vhodně substituovaným esterem kyseliny aminobenzoové (kde ... aminoskupina je v poloze 2-, 3- nebo 4-) kde ester kyseliny aminobenzoové se použije v množství v rozmezí asi 5 až asi 15 ekvivalentů, výhodně se použije v množství asi 10 ekvivalentů, v přítomnosti aditiva jako je HOBT, N,O-bis(trimethylsílyl) acetamid s DMAP a podobně, kde katalyzátor se použije v množství v rozmezí asi. 3 až asi 8 ekvivalentů, výhodně se použije v množství asi 5 ekvivalentů, v přítomnosti organické baze jako je DIPEA, TEA, pyridin a podobně, přičemž organická ·♦ »··· • · ···· • · · * · · • · · · • · · ♦ • · · · baze se použije v množství v rozmezí asi 5 až asi 15 ekvivalentů, výhodně se použije v množství asi 10 ekvivalentů, ve směsi rozpozuštědel jako je směs DCM/NMP, DCM/THF a podobně, výhodně ve směsi DCM/NMP o koncentracích 67 %/33 % (obj./obj.), kde uvedenými reakcemi se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXX).
Sloučenina vzorce (DXXX) se pak nechá reagovat se silnou baží jako je NaH, terc-butylONa a podobně, výhodně s NaH, kde uvedená baze se použije v množství v rozmezí asi 2 až asi 4 ekvivalentů, výhodně se použije v množství asi 3 ekvivalentů, reakce se provede v organickém rozpouštědle jako je DMF, NMP a podobně a následně se provede reakce s asi 5 až s asi 15 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce (DXXXI) ve které R4 má význam uvedený výše, výhodně se reakce provede s asi 10 ekvivalenty výše uvedené sloučeniny, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXXII).
Sloučenina vzorce (DXXXII) se pak podrobí hydrolýze vodnou baží jako je NaOH, uhličitan sodný a podobně, výhodný prostředek je NaOH, v přítomnosti organického rozpouštědla jako je DME, THF a podobně, výhodně DME, při teplotě v rozmezí asi 25-80 °C, výhodně při teplotě asi 55 °C, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (DXXXIII).
Sloučenina vzorce (DXXXIII) se pak kondenzuje s vhodně substituovanou sloučeninou obecného vzorce (DXXXIV) v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je DIC, HATU/DIPEA a podobně, výhodně HATU/DIPEA, v organickém rozpouštědle jako je DMF, NMP a podobně, výhodně NMP, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXXV).
4 • 4·· · 4
Sloučenina vzorce (DXXXV) se pak podrobí hydrolýze vodnou baží jako je NaOH,, uhličitan sodný a podobně, výhodný prostředek je NaOH, v přítomnosti organického rozpouštědla jako je DME, THF a podobně, výhodně DME, při teplotě v rozmezí asi 25-80 °C, výhodně při teplotě asi 55 °C, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (DXXXVI).
Sloučenina vzorce (DXXXVI) se pak nechá reagovat s vhodně susbtituovanou sloučeninou obecného vzorce (XII) ve které R1 a R2 mají význam popsaný výše, v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je DIC, HATU/DIPEA a podobně, výhodně
HATU/DIPEA, v organickém rozpouštědle jako je DMF, NMP a podobně, výhodně NMP, a připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce (DXXXVII).
Sloučenina vzorce (DXXXVII) se pak odštěpí z pevného nosiče štěpícím prostředkem jakým je 50% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu, kde štěpením se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Iu).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých každý Y1 a Y2 znamená C(S) je možné připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) ve které každý Y1 a Y2 znamená C(O) s Lawessonovým činidlem (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) v přítomnosti rozpouštědla jako je toluen, xylen a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých jeden z Y1 a Y2 znamená C(S) je možné připravit reakcí vhodně substituovaného meziproduktu ve kterém jeden z Y1 a Y2 znamená C(O) s Lawessonovým činidlem v přítomnosti rozpouštědla jako je toluen, xylen a podobně a získá se tak odpovídající meziprodukt, ve kterém daný Y1 nebo Y2 znamená C(S) a pak se ···· · uvedený meziprodukt dále zpracuje způsoby popsanými výše k přípravě požadované sloučeniny obecného vzorce (I).
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující substituovaný aryl, substituovaný aralkyl, substituovaný heteroaryl nebo substituovaný heterocykloalkyl a susbtitent na arylové, aralkylové, heteroarylové nebo heterocykloalkylové skupině je -(L2)n-R4, je možné připravit kondenzací dibrom- nebo dij,odbenzoylchloridu nebo dibrom- nebo dijodbenzoové kyseliny s vhodně substituovaným piperazinem nebo piperidinem jak je popsané výše s následnou reakcí dibromovaného nebo dijodovaného produktu s nejméně 2 molárními ekvivalenty buď sloučeniny obecného vzorce (XXXVI) (tj. R4dihydroxyboranem) jak je popsané ve schématu 7 nebo se sloučeninou obecného vzorce (IX) (tj. sloučeninou vzorce R4-L2-H) jak je popsané ve schématu 1.
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že kondenzací složek sloučeniny,zahrnujících - (L1)m-Y1-NR1R2 a -Y2-R3-(L2) n-R4 na část
je možné připravit velký počet různých sloučenin způsobem, při kterém se selektivně kombinují stupně kondenzace s použitím požadovaných složek -(L1) m-Y1-NR1R2 se stupni s použitím požadovaných složek -Y2-R3- (L2) n~R4 ·
Vynález dále poskytuje způsob léčení chorob nervového systému subjektu kterého je potřebné léčit, který zahrnuje podávání některé ze sloučenin popsaných v této přihlášce v množství účinném k léčení uvedeného onemocnění. Danou sloučeninu je možné pacientovi podat každým vhodným způsobem podávání zahrnujícím, ale bez omezení jen na uvedené způsoby, ···· · • · podání intravenózní, orální, subkutánní, intramuskulární, intradermální a parenterální. Množství sloučeniny které je účinné pro léčení choroby nervového systému je v mezích od 0,1 mg do 200 mg na jeden kg tělesné hmotnosti subjektu.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Výhodně jsou uvedené kompozice v jednodávkových formých. jako jsou tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, dávkované aerosoly nebo tekuté spreje, kapky, ampule, autoinjektory nebo čípky; pro orální, parenterální, intranasální, sublingvální nebo rektální podání, pro podání inhalací nebo insuflácí. Alterantivně může uvedená kompozice být ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc; například s použitím účinné složka ve formě nerozpustné soli jako je dekanoát je možné získat depotní přípravek pro intramuskulární injekční podání. Při přípravě tuhých kompozic jako jsou tablety, se hlavní účinná složka smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem zahrnujícím například konvenční tabletovací přísady jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, talek, kyselina stearová, magnesium-stearát, hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo gumy, s dalšími farmaceuticky přijatelnými ředidly například s vodou, na tuhou předzpracovanou kompozici obsahující homogenní směs sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Pokud se uvádí u předzpracovaných kompozic že jsou homogenní, znamená to že účinná složka je v kompozici rovnoměrně dispergovaná aby kompozici bylo možné snadno dělit do forem obsahujících stejné množství účinné dávky jako jsou tablety, pilulky a tobolky. Připravená tuhá předzpracovaná kompozice se pak rozdělí do jednodávkových forem typů popsaných výše tak aby jednotka • · · ·
jednodávkové formy obsahovala od 5 do asi 1000 mg účinné složky podle vynálezu. Tablety nebo pilulky připravené z nové kompozice podle vynálezu je možné převést potažením nebo jiným způsobem na lékovou formu mající výhodný prodloužený účinek. Tablety nebo pilulky mohou obsahovat například vnitřní složku dávky léčiva a vnější složku dávky léčiva, kde druhá složka je obsažená v potahu překrývajícím vnitřní složku. Uvedené dvě složky je možné oddělit enterosolventní vrstvou sloužící k zabránění rozpadu v žaludku a umožnění průchodu složky ve vnitřní vrstvě do duodena nebo k oddálení jejího uvolnění. Pro uvedené enterosolventní vrstvy nebo potahy je možné použít různé materiály zahrnujících více typů polymerních kyselin s prostředky jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulosy.
Tekuté lékové formy, ve kterých je možné využít nové kompozice podle vynálezu pro orální nebo pro injekční podání zahrnují vodné roztoky, vhodným způsobem aromatizované sirupy, vodné nebo olejové suspenze, a aromatizované emulze nebo jedlé oleje jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, rovněž jako tinktury a podobná farmaceutická vehikula. Vhodné díspergační nebo suspendační prostředky pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy jako je tragant, arabská guma, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
V případech ve kterých způsoby přípravy podle vynálezu vedou k tvorbě směsi stereoisomerů, je uvedené stereoisomery možné separovat konvenčními způsoby jako je preparativní chromatografie. Uvedené sloučeniny je možné připravit v racemické formě nebo je možné připravit jednotlivé enantiomery buď enantiomerně specifickou syntézou nebo štěpením. Uvedené sloučeniny je možné například rozštěpit na • · jejich enantiomerní složky standardními způsoby zahrnujícími tvorbu diastereomerních párů solí s opticky aktivní kyselinou jako je (--)-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina a/nebo ( + )-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina s následnou trakční krystalizací a regenerací volné baze. Uvedené sloučeniny je možné rovněž rozštěpit přes přípravu diastereomerních esterů nebo amidů s následnou chromatografickou separací a odstraněním chirálního pomocného prostředku. Alternativně je možné uvedené sloučeniny rozštěpit na chirální HPLC koloně.
Během libovolného způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit senzitivní nebo reaktivní skupiny sloučenin zahrnutých v daném způsobu přípravy. To je možné docílit pomocí konvenčních chránících skupin jako jsou skupiny popsané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a v práci Protective Groups in Organic Synthesis, autorů T.W.Greene a P.G.M.Wuts, Wiley&Sons, 1991. Chránící skupiny je možné vhodně sejmout v následném stupni způsoby známými v oboru.
Způsoby léčení choroby nervového systému podle vynálezu je možné provést s použitím farmaceutické kompozice obsahující některou ze sloučenin popsaných v této přihlášce a farmaceuticky přijatelný nosič. Obsah účinné sloučeniny v uvedené farmaceutické kompozici může být v rozmezí asi 5 mg až 1000 mg, výhodně v rozmezí asi 10 mg až 500 mg a uvedenou kompozici je možné přizpůsobit do kterékoli formy vhodné pro zvolený způsob podání. Uvedené nosiče zahrnují nezbytné a inertní farmaceutické přísady zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, pojivá, suspendační prostředky,, kluzné prostředky, aromatizující přísady, sladidla, konzervační přísady, barviva a potahy. Kompozice vhodné pro
0 0 0 » 0 0 » 0 I
I» · · 1 «· «· orální podání jsou ve formách zahrnujích tuhé lékové formy jako jsou pilulky, tablety, zapouzdřené formy, tobolky (v jednotlivých případech zahrnujících přípravky s okamžitým uvolněním, s časově určeným uvolněním a s řízeným uvolněním) granule a prášky, a tekuté formy jako jsou roztoky, sirupy, tinktury, emulze a suspenze. Formy vhodné pro parenterální podání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.
Výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají v jedné denní dávce, nebo je možné celkovou denní dávku podat ve dvou, třech nebo čtyřech rozdělených dávkách v průběhu dne. Kromě toho je možné sloučeniny podle vynálezu podávat intranasálním topickým podáním s použitím vhodného vehikula pro intranasální podání, nebo pomocí transdermálních náplastí známých pracovníkům v oboru. Při použití transdermálního podávání se jedná samozřejmě spíše o kontinuální podávači režim než o okamžité nasazení dávky léčiva.
Například při přípravě tablet nebo tobolek pro orální podání je možné spojit účinnou sloučeninu s netoxickým inertním farmaceuticky přijatelným nosičem pro orální podání jako je ethanoi, glycerol, voda a podobně. Navíc, je-li to žádoucí nebo nutné je možné do směsi včlenit vhodná pojivá, kluzné prostředky, prostředky podporující rozpadavost a barviva. Vhodná pojivá zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené prostředky, škrob, želatinu, přírodní cukry jako je glukosa nebo beta-laktosa, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je arabská guma, tragant nebo natríumoleát, natrium-stearát, magnesium-stearát, natrium-benzoát, natrium-acetát, chlorid sodný a podobně. Prostředky ovlivňující rozpadavost zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené prostředky, škrob, methylcelulosu, agar, bentonit, xanthanovou gumu a podobně.
·
Tekuté formy mohou obsahovat vhodně aromatizované suspendační nebo dispergační prostředky jako jsou syntetické nebo přírodní gumy jako je například tragant, arabská guma, methylcělulosa a podobně. Pro parenterální podání je potřebné, aby suspenze a roztoky byly sterilní. Pro intravenózní podání je žádoucí použití ísotonických přípravků obvykle obsahujících vhodné konzervační prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž podávat ve formě lipozomových přípravků, zahrnujících malá unilamelární vezikula, velká unilamelární vezikula a multilamelární vezikula. Lipozomy je možné připravit z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamín nebo jako jsou fosfátidylcholiny.
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat pomocí monoklonálních jako individuálních nosičů na které je sloučenina podle vynálezu navázaná. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž spojovat s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiva. Uvedené polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamidofenol, polyhydroxyethylaspartamidofenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu je možné spojovat s biodegradovatelnými polymery jako jsou například kyselina polymléčná, poly-epsilon-kaprolakton, polyhydroxybutyrová kyselina, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakryláty a zesíťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů a získat prostředky s řízeným uvolňováním léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat ve formě kterékoli z výše uvedených kompozic a s režimy podávání v oboru obvyklými , při léčbě chorob nervového systému..
Denní dávka uvedených produktů se může pohybovat v širokém rozmezí, pro dospělého člověka od 5 mg do 1000 mg denně. Pro orální podání k dosažení symptomatické léčby pacienta jsou uvedené kompozice výhodně ve formě tablet obsahujících 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 a 500 účinné složky. Podávané účinné množství léčiva je obvykle v hodnotách denních dávek od asi 0,1 mg/kg do asi 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodně je podávané množství v rozmezí od asi 0,2 mg/kg do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, a zejména od asi 0,5 mg/kg do asi 75 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat v denním režimu podávání jednou až čtyřikrát denně.
Pracovníci zkušení v oboru snadno stanoví optimální dávkování které se bude lišit v závislosti na konkétní zvolené sloučenině, na způsobu podání, na obsahu účinné složky v přípravku a na stupni vývoje choroby. Dávkování bude rovněž záviset na faktorech spojených s konkrétním léčeným pacientem zahrnujících věk pacienta, hmotnost, dietu a dobu podávání.
K dalšímu pochopení vynálezu slouží níže uvedené příklady provedení vynálezu, které však žádným způsobem vynález který je dále vymezený připojenými patentovými nároky neomezují.
Pokud není uvedeno jinak 1H NMR spektra byly změřená na spektrometru Bruker Avance 300 MHz NMR nebo na spektrometru Bruker AC-300 MHz NMR. Vypočtené molekulové hmotnosti představují průměr založený na relativním zastoupení isotopů a změřené molekulové hmotnosti byly stanovené na hmotnostním • · · · spektrometru LC/MS Micromass Platform LC s ionizací elektrosprej.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-fenyl-1-[3-(pyridin-2-ylethynyl)benzoyl]-4-piperidin-
Stupeň A:
K roztoku 1-benzylpiperidonu (25 g, 0,132 mol) v toluenu (300 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíkuse přidá (karbethoxymethylen)trifenylfosforán (48 g, 0,138 mol).
Reakční směs se pak zahřeje na teplotu zpětného toku a pak se míchá při teplotě zpětného toku přes noc. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a na rotační vakuové odparce se odstraní toluen. Přečištěním získaného surového oleje, chromatografií na sloupci s použitím gradientově eluce mobilní fází obsahující 0 až 20 % EtOAc/hexany se získá produkt ve formě· žlutého oleje.
Stupeň B:
K roztoku produktu připraveného ve stupni A (21 g, 0,081 mol) v EtOH (100 ml) v hydrogenační nádobce která byla před • · • · · · • ·· · •·· ·· ·· vnesením roztoku propláchnutá dusíkem se přidá Pearlmanův katalyzátor (hydroxid palladnatý, .20 % hmotn. Pd (počítáno na vysušenou látku) na uhlíku) (2,1 g, 1Ό % hmotn.). Pak roztok hydrogenuje v třepačce podle Paara při přetlaku 50 psig (344,7 kPa) 15 h. Potom se suspenze zfiltruje přes Celit a a odstraněním EtOH na rotační vakuové třepačce se získá produkt ve formě bezbarvé tekutiny.
Stupeň . C:
K roztoku produktu připraveného ve stupni B (16,3 g,
0,095 mol) v dichlormethanu (300 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidá triethylamin (27 ml, 0,2 mol) a
3-brombenzoylchlorid (13,9 ml, 0,1 mol). Pak se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 h. Dichlormethan se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi.vodu (300 ml) a EtOAc (500 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solným roztokem (500 ml), vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahustí se na rotační odparce. Přečištěním získaného surového oleje chromatografií na sloupci s použitím gradientově eluce mobilní fází obsahující 0 až 20 % EtOAc/hexany se získá produkt ve formě oranžového oleje.
Stupeň D:
Směs sloučeniny připravené ve stupni C (20 g, 0,056 mol), 2-ethynylpyridinu (7,6 g, 0,073 mol), Cul (2 g), bis-trifenylfosfinpalladium(II)-chloridu (2g, 5% mol.), triethylaminu (12) a DMF (50 ml) se zahřívá v uzavřené zkumavce 48h při 130 °C. Reakční směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se rozdělí mezi vodu (200 ml) a EtOAc (200 ml). Roztok obsahují částice se zfiltruje přes Celit a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2x200 ml). Spojené organické • ·
0 00 00 0 0 0
000 · · 000
0000 0 · 0000 ·
0 0 0 0000 ’·· ‘ ........Z* vrstvy se promyjí solným roztokem (4x100 ml), vysuší se Na2SO4, zfiltrují se a zahustí se na rotační odparce. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci el.ucí mobilní fází obsahující EtOAc/hexany v poměru 1:1 se získá produkt ve formě tmavého oleje.
Stupeň E:
K roztoku sloučeniny připravené ve stupni D (8 g, 0,02 mol) v THF (200 ml) se přidá roztok LiOH (1,01 g, 0,04 mol) ve vodě (100 ml). Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se roztok okyselí kyselinou citrónovou (8 g, 0,04 mol) a extrahuje se EtOAc (2 x 200 ml). Organická vrstva se pak vysuší Na2SO4, zfiltruje se a zahuštěním na rotační odparce se získá produkt ve formě tmavého oleje.
Stupeň F:
K roztoku sloučeniny připravené ve stupni E (6 g, 0,017 mol) v dichlormethanu (150 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá anilin (1,7 ml, 0,018 ml) a triethylamin (4,8 ml, 0,035 mol). Roztok se pak ochladí na 0 °C a pak se přidá isobutylchlorformiát (2,6 ml, 0,02 mol). Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Dichlormethan se pak odstraní zasníženého tlaku a kezbytku se přidá EtOAc (300 ml). Organický roztok se promyje solným roztokem (300 ml), vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahustí se na rotační odparce. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci elucí mobilní fází obsahující EtOAc/hexany v poměru 1:1 se získá produkt ve formě hnědého oleje.
Stupeň G:
• · · · · ·
• · ···· · • · ·
K surovému produktu připravenému ve stupni F se přidá EtOAc (100 ml) a HCl 1 mol/1 v diethyletheru (15 ml, 0,15 mol). Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vysušením získané tuhé hmoty ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě HCl soli.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 1,23-1,34 (m, 2H), 1,79 (d, J=0,03 Hz, 1H) , 1,95 (d, J=0,81 MHz, 1H), 2,17-2,22 (m, 1H),
2,38 (t, J=0,64, 1,83 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H),
3, 69 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,10 (t, 1H J=2 ,24, 3,39 Hz, 1H) ,
7,31 (t, J=3,19, 3,75 Hz, J=3,19, 2H), 7,55 (d, J=l,29 Hz,
2H) , 7,62 (d, J=0,16 Hz, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 7,82-7,86 (m, 1H) ,
8,05 (m, 1H), 8,26 (d, J=0,90 Hz, 1H), 8,64 (t, J=2,58, 2, 70
Hz, 2H) , 8,87 (d, J=0,1 Hz, 1H).
MH+ 424,25
Příklad 2
N-fenyl-3R-benzyl-4-[3-(pyridin-2-ylethynyl)benzoyl]-1-piperazinacetamid (sloučenina 203)
Stupeň A:
• · 9 · · »
V suchém dichlormethanu (50 ml) se rozpustí N-(terc-butoxykarbonyl)-D-fenylalanin (2,00 g, 7,54 mmol). Potom se přidá triethylamin (1,91 g, 18,85 mmol) a isobutylchlorformiát (1,03 g, 7,54 mmol) a roztok se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá hydrochloridová sůl methylesteru glycinu (1,14 g, 9,05 mmol) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se pak vlije do dělící nálevky a postupně se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1,0 mol/1, 50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická fáze se pak zahustí za sníženého tlaku na bezbarvý olej, který se rozpustí v kyselině mravenčí (100 ml). Roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku na žlutý olej, který se rozpustí v roztoku 2butylalkoholu (50 ml) a toluenu (50 ml). Směs se povaří v neuzavřené baňce přičemž objem rozpouštědla se zachovává občasným přídavkem 2-butylalkoholu. Pak se reakční směs ochladí a ponechá se přes noc při -20 °C. Vzniklá bílá sraženina se pak oddělí filtrací za sníženého tlaku a získá se tak diketopiperazinový produkt.
Stupeň B:' (Provede se způsobem popsaným v práci autorů Jung a sp., v J.Org.Chem., 1985, 50, 4909-4913)
Diketopiperazinový produkt připravený ve stupni A (0,640 g, 3,13 mmol) se přidá k míchanému roztoku boran-THF (1,0 mol/1 v THF, 31,3 ml, 31,3 mmol). Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší pomalým přídavkem vodného hydroxidu sodného (1,0 mol/1). Potom se roztok extrahuje dichlormethanem, vysuší se, zahustí se za sníženého tlaku a chromatografií (oxid křemičitý, • 4
4444 • · · · · • · 4 ·
4 4 4 · • · 4 4 · •44 44 44 methanol:dichlormethan 10:90) se získá (R)-2-benzylpiperazinový produkt.
Stupeň C:
Sloučenina připravená ve stupni B (0,354 g, 2,01 mmol) se rozpustí v suchém THF (10 ml). Pak se přidá terc-butoxid draselný (1,0 mol/1 v THF, 2,21 ml, 2,21 mmol) a roztok se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se k roztoku přidá 2-brom-N-fenylacetamid (0,516 g, 2,4.1 mmol). Za asi 5 hodin se reakční směs zředí diethyletherem vodou. Roztok se potom extrahuje diethyletherem. Spojené organické podíly se vysuší, zahustí se a chromatgorafií (oxid křemičitý, dichlormethan:methanol 95:5) se získá produkt ve formě špinavě bílé .tuhé hmoty.
Stupeň D:
K roztoku triethylaminu (4 ml) a DMF (4 ml) se přidá kyselina 3-jodbenzoová (1,48 g, 5,97 mmol) a 2-ethynylpyridin (0,923 g, 8,95 mmol). Roztokem se pak 10 minut probublává plynný N2 . Pak se přidá bistrifenylfosfinpalladium(II)-chlorid a jodid měďný. Pak se roztok zahřívá při asi 150 °C pod zpětným chladičem přes noc. Pak se reakční směs ochladí, zahustí se za sníženého tlaku na asi 1 ml, zředí se ethylacetátem (100 ml) a promyje se solným roztokem. Organický roztok se pak extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného (1 . mol/1, 100 ml). Spojené alkalické extrakty se zneutralizuji koncentrovanou kyselinou sírovou a pak se extrahuje dichlormethanem. organické extrakty se vysuší a zahuštěním se ve formě hnědého prášku získá potřebný produkt.
Stupeň E:
·· ····
K roztoku sloučeniny připravené ve stupni D (0,015 g, 0,066 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá triethylamin (0,008 g, 0,083 mmol) a oxalylchlorid (2,0 mol/l v dichlormethanu, 0,033 ml, 0,066 mmol). Získaný tmavý roztok s e míchá 2 hodiny při teplotě místností a pak se přidá sloučenina připravená ve stupni C (0,017 g, 0,055 mmol). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs převede na preparativní TLC vrstvu k přečištění (methanol:dichlormethan 5:95). Přečištěný produkt se rozpustí v diethyletheru s přídavkem kyseliny chlorovodíkové (roztok 1 mol/l v diethyletheru, 0,1 ml). Směs se pak zahustí do sucha a ve formě bílého prášku se získá požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli.
ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 2,9r3,l (m, 1H) , 3,3-4,0 (m,
8H), 4,2-4,4 (m, 2H), 7,0-7,9 (m, 14H), 8,00 (d, J=5,9 Hz,
1H), 8,22 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,86 (br s, 1H).
MH+ 515,37.
Příklad 3
N-fenyl-1-[3-[2-(pyridin-2-yl)ethyljbenzoyl]-4-piperidinacetamid (sloučenina 72)
O φφ φ···
Φ' φ
• φ φφφφ φ φ φ t • Φ φφ φ φ * φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ • ΦΦ φφφ φφ ··
Κ roztoku sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 1 (0,5 g, 1,2 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá v atmosféře N2 Pd/na'uhlíku (10%)(0,1 g). Získaná směs se hydrogenuje při přetlaku 20 psig (137,9 kPa) 2 hodiny v třepačce podle Paara. Pak se směs zfiltruje přes Celit a filtrát se zahustí na rotační odparce a získá se redukovaný produkt ve formě oleje. Získaný olej se zpracuje směsí HC1 1 mol/l/ether (1,2. ml) a získá se krystalická HC1 sůl produktu.
TH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 1,29-1,69 (m, 2H) , 1,73-1,86 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,36 (m, 2H) , 2,88-2,91 (m, 1H) , 3,10-3,21 (m, 2H), 3,30-3,43 (m, 3H), 3,60-3,64 (m, 1H), 4,594,63 (m, 1H) ,; 7,07 (t, J=7,43 Hz, 1H) , 7,26-7,41 (m, 6H) , 7,55 (d, 2H, J=8,33 Hz, 2H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,51 (t, J=6,75 MHz, 1H), 8,74 (d, J=5,45 MHz, lH) .
MH+ 428,33
Příklad 4
N-fenyl-1-[4 —[(Z)-2-(pyridin-4-yl)ethenyl]benzoyl]-4-piperidinacetamid (sloučenina 73)
O'
Stupeň A:
K ledem chlazenému roztoku piperidinesteru (12 g, 0,07 mol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá TEA (19 ml) a 4-jodacetylchlorid (20 g, 0,077 mol). Získaná směs se míchá 3é minut při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a filtrát se zahustí na rotační, odparce. Přečištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím ethyl-acetátu/hexanu 20/80 se získá ve formě oleje potřebný produkt.
Stupeň B:
Jodbenzolylpiperidin (6 g, 0,015 mol) připravený ve stupni A, 4-ethynylpyridin (2,0 g, 0,02 mol), Cul (0,3 g, 5 % hmotn.) a bistrifenylfosfinpalladium-dichlorid (0,54 g, 5 % mol.) se vnese do zkumavky obsahující TEA/DMF (5/5 ml) a uzavře se. Získaná směs se míchá 3,5 h při 110 °C. Pak se směs rozdělí mezi ethyl-acetát (300 ml) a vodu (100 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se Na2SO4, zfiltruje se a zahustí se na' rotační odparce. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci oxidu křemičitého' s použitím ethyl-acetátu jako mobilní fáze se získá ve formě oranžového oleje požadovaný produkt.
Stupeň C:
K roztoku piperidinesteru (0,8 g, 2,1 mmol) ze stupně B v ethanolu (20 ml) se přidá Lindlarův katalyzátor (0,16 g). Získaná směs se hydrogenuje v třepačce podle Paara 24 hodin při tlaku 3 psi (20,7 kPa). Směs se zfiltruje přes Celit za pomocí sníženého tlaku a filtrát se zahustí na rotační odparce na směs obsahující požadovaný cis-alkenový produkt, • · ··· · ··· ··· ·· ·· alkynový výchozí materiál a plně redukovaný alkylový produkt. Získaná směs se použije v dalším stupni bez dalšího čištění..
Stupeň D:
K roztoku směsi připravené ve stupni C (0,68 g, 0018 mol) v THF/H2O se přidá LiOH (0,086 g, 0,0036 mol) a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina citrónová (0,7 g) a směs se míchá dalších 30 minut. Pak se roztok extrahuje ethyl-acetátem (100 ml). Ethyl-acetátová vrstva se oddělí, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a zahuštěním na rotační odparce se získá ve formě žluté tuhé hmoty požadovaný produkt.
Stupeň E:
K roztoku produktu připraveného ve stupni D (0,1 g, 0,28 mmol) v CH2C12/TEA (4 ml/0,08 ml) se přidá isobutylchlorformiát (0,04 ml, 0,31 mmol) a potom anilin (0,03 g, 0,31 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Surová směs se ihned vnese na TLC vrstvu pro preparaci a přečištěním se získá cis-alkenový produkt.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,18-1,36 (m, 2H) , 1,69-1,94 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 4,53-4,61 (m, 1H) , 6,90 (d, J=ll,76 Hz, 1H), 7,08 (d, J=ll,76 Hz, 1H), 7,28-7,61 (m, 9H), 7,81 (d, J=5,4 Hz, 2H), 8,62 (d, J=5,80 Hz, 2H).
MH+ 426,27.
Příklad 5
9
N-fenyl-1-[3-[(Ε)-2-(pyridin-2-yl)ethenyl]benzoyl]-4-piperidinacetamid (sloučenina 74)
Stupeň A:
K roztoku jodbenzoylpiperidinu (3,0 g, 7,5 mmol) v DMF (50 ml) se při teplotě místnosti přidá TEA (50 ml), bis(acetato)bis(trifenylfosfin)Pd(II) (0,25 g, 4 % mol.) a 4 vinylpyridin (1,57 ml, 15 mmol). Získaný roztok se pak zahřívá v uzavřené zkumavce 48 hodin při teplotě 100 °C,. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 100 ml vody.
Získaný roztok se extrahuje ethyl-acetátem (200 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se solným roztokem (2x100 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se na rotační odparce. Získaný surový olej se přečistí chromatografií na sloupci s použitím ethyl-acetátu jako mobilní fáze s výtěžkem požadovaného produktu ve formě oranžového oleje.
Stupeň B:
K roztoku alkenylpiperidinu připraveného ve stupni A (1,1 g, 2,9 mmol) v THF (30 ml) a vodě (20 ml) se přidá LiOH (0,14 g, 5,8 mmol) a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina citrónová (1,4 g) a směs se míchá dalších 10 minut. Pak se roztok extrahuje ethyl-acetátem • · (100 ml). Ethyl-acetátová vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě žluté tuhé hmoty požadovaný produkt.
Stupeň C:
K roztoku produktu připraveného ve stupni B (0,1 g, 0,28 mmol) v CH2C12/TEA (4 ml/0,08 ml) se přidá isobutylchlorformiát (0,04 ml, 0,31 mmol) a potom anilin (0,03 g, 0,31 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Surová směs se ihned vnese na TLC vrstvu pro preparaci a přečištěním se získá produkt, který se převede zpracováním s HCl 1 mol/1 v Et2O na HCl sůl získaného produktu.
Výtěžek: 0,07 g (58 %)
NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,20-1,35 (m, 2H), 1,71-1,93 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H) , 2,28-2,37 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 4,60-4,69 (m, 1H), 7,07 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,44 (d,
J=16,3 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,99 (d, J=16,3 Hz, 1H).
MH+ 426, 30.
Příklad 6
N-(4-hydroxyfenyl-1-[3-(pyridin-2-ylethynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamid (sloučenina 75)
O'
K roztoku N-fenyl-1-[3-(pyridin-2-ylethynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamidu (0,3 g, 0,86 mmol), připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, v CH2C12/TEA (4 ml/0,24 ml) se přidá isobutyl-chlorformiát (0,12 ml, 0,9 mmol) a potom 4-aminofenol (0,1 g, 0,9 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Přečištěním surové směsi preparativní TLC se získá produkt který se převede zpracováním s HCl 1 mol/1 v Et2O na HCl sůl získaného produktu.
XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,14-1,25 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 1H) , 3,01-3,11 (m, 1H), 3,49-3,80 (m, 1H), 4,38-4,50 (m, 1H), 6,66 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,44-7,60 (m,
5H), 7,68 (d, J=7,61 Hz, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,62 (d, J=4,68 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H, OH), 9,63 (s, 1H, NH).
MH+ 440,34.
Příklad 7
N-fenyl-4-[3-(pyridin-2-ylethynyl)benzoyl]-1-piperazinacetamid (sloučenina 106)
Stupeň A:
• · • · · ·
K roztoku kyseliny 3-jodbenzoové (7,86 g, 29,5 mmol) y DMF (100 ml) se při teplotě místnosti přidá 1-(ethoxykarbonyl)methylpiperazin (5,08 g, 29,5 mmol),
N,N-diisopropylethylamin (DIPEA) (10,3 ml, 59,0 mmol) a o- (7-azabenzotriazol-l-yl) -Ν, Ν, Ν', Ν'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HATU)(13,46 g, 35,4 mmol). Získaný roztok se míchá 2 dny při teplotě místnosti a pak se k roztoku přidá voda (100 ml). Potom se roztok extrahuje ethyl-acetátem (3x100 ml). Organické vrstvy se pak spojí, promyjí se vodou a vysuší se MgSO4. Získaný, roztok se pak zfiltruje a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu o velikosti částic 230-400 mesh, s použitím mobilní fáze ethyl-acetát/hexan v poměru 4:1 a získá se tak požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň B:
K míchanému roztoku sloučeniny připravené ve stupni A (8,24 g, 20,5 mmol) v methanolu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok KOH (1,72 g, 30,6 mmol) ve vodě (20 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá vodná koncentrovaná HCl (5 ml). Pak se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce.a zbytek se rozpustí v methanolu. Bílá sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí do sucha na rotační odparce a získá se tak surový produkt ve formě bílé tuhé HCl soli, která se použije dále bez dalšího čištění.
Stupeň C: (sloučenina č.102)
K roztoku produktu připraveného ve stupni B se při teplotě místnosti přidá anilin (2,29 g, 24,6 mmol),
N, N-diisopropylethylamin (21 ml, 123 mmol) v DMF (50 ml),
2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU) (9,32 g, 24,6 mmol). Získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se k roztoku přidá voda (50 ml). Potom se k roztoku přidává po kapkách vodný roztok NaOH (3 mol/1) až do dosažení mírně alkalické hodnoty roztoku. Pak se roztok extrahuje ethyl-acetátem (3x50 ml). Spojené, organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a vysuší se MgSO4. Roztok se potom zahustí a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu o velikosti částic 230-400 mesh, s použitím mobilní fáze ethyl-acetát/hexan v poměru 4:1 a získá se tak požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň D:
K míchanému roztoku sloučeniny připravené ve stupni C (1,24 g, 2,76 mmol) ve směsi DMF (4,0 ml) a triethylaminu (4,0 ml) se při teplotě místnosti přidá 2-ethynylpyridin (0,57 g, 5,53 mmol) a jodid měďný (0,052 g, 0,27 mmol). Pak se směs odplyní intenzivním probubláním argonem po 10 minut. Potom se přidá dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,29 g, 0,41 mmol). Roztok se pak zahřívá při teplotě 118 °C a za tlaku ve zkumavce 18 hodin. Směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a těkavé látky se odstraní v rotační odparce. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím mobilní fáze ethyl-acetát/hexany (90/10) se získá ve formě mírně zbarveného oleje produkt, který se převede na HCl sůl zpracováním s HCl v ethyl-acetátu.
ΤΗ NMR (300 MHz, CD3OD), 8 2,41 (široký, 8H), 3,10 (s,
2H), 5,96 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=8,8 Hz, 2H), 6,336,55 (m, 4H), 6,70 (d, J=7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,85 (dd, • · · · · · ·· · ··*···· ··· · · · · · ······ · · ·· · · • · · · ····
...........* ·*
J=6,7 Hz, 1Hz), 7,06 (d, J=8 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=5 Hz, 1H).
MH+ 425,32.
Příklad 8
N-fenyl-4-[3-[(E)-2-(pyridin-4-yl)ethenyl]benzoyl]-1-piperazinacetamid (sloučenina 111)
K roztoku sloučeniny připravené ve stupni C podle příkladu 7 (0,51 g, 1,13 mmol) ve směsi DMF (2,0 ml) a triethylaminu ( 2,0 ml) se při teplotě místnosti přidá 4-ethylenpyridin (0,23 ml, 2,26 mmol). Pak se roztok odplyní probubláním argonem po 10 minut. Potom se přidá bis (acetato)bis(trifenylfosfin)palladium(II)(0,017 g, 0,023 mmol). Pak se roztok zahřívá při 100 °C v tlakové zkumavce po 24 h. Po odstranění rozpouštědel v rotační odparce se přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu získá ve formě bezbarvého oleje požadovaný produkt, který se převede na jeho HCl sůl zpracováním s HCl v ethylacetátu .
3H NMR (300 MHz, CD3OD) , δ 3,59 (široký, 8H) , 4,27 (s, 2H), -(dd, J=8,9 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J=8,9 Hz, 1H) , 7,33 (dd, • · · · 4 · ··« ·
J=7,9 Hz, 2H), 7,56-7,64 (m, 5H), 7,90-8,03 (m, 3H), 8,26 (d, J=7 Hz, 2H), 8,75 (d, J=7 Hz, 2H) .
MH+ 427,26. '
Příklad 9
N-fenyl-4-[3-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]benzoyl]-1-piperazinacetamid (sloučenina 125)
K roztoku sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 8 (0,093 g, 0,22 mmol) v ethanolu (40 ml) se přidá palladium na uhlíku (10%, 0,093 g). Získaná směs se hydrogenuje přes noc vodíkem o tlaku 50 psi (344,7 kPa).
Roztok se pak zfiltruje přes Celit a fitlrát se zahustí na rotační odparce. Přečištěním zbytku preparativní HPLC se získá požadovaný produkt jako trifluroacetátová sůl ve formě bílého tuhého produktu.
2H NMR (300 MHz, CD3OD) , δ 3,38 (široký m, 8H, 3,88 (široký, 4H), 4,13 (s, 2H), 7,13 (dd, J=7,7 Hz, 1H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,58 (d, J=8 Hz, 2H), 7,83-7,90 (m, 2H), 8,44 (dd, J=8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J=6 Hz, 1H).
MH+ 429,26 «· ····
···« · ··
Příklad 10
4-[3-[[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]benzoyl]-N-fenyl-l-piperazinacetamid (sloučenina 501)
Stupeň A:
Wangova p-nitrofenylkarbonátová pryskyřice (10 g, 6,67 mmol) se nechá nabobtnat ve směsi rozpouštědel obsahující DCM (40 ml) a NMP (20 ml). K suspenzi se pak přidá ethylester kyseliny 3-aminobenzoové (11,05, 66,9 mmol), DIPEA (11,65 ml, 66,9 mmol) a HOBT (5,15 g, 33,6 mmol). Směs se pak protřepává 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědla od pryskyřice odfiltrují a pryskyřice se promyje střídavě třikrát DCM a methanolem. Pryskyřice se pak suší 6 hodin za sníženého tlaku.
Stupeň B:
Karbamátová pryskyřice ze stupně A se nechá nabobtnat v NMP- (60 ml). K suspenzi se přidá NaH (884 mg, 22,11 mmol). Směs se třepe 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se k reakční směsi přidá 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromid (6,75 ml, 36,85mmol). Pak se směs třepe 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní filtrací a pryskyřice se. promyje třikrát NMP a pak třikrát střídavě' DCM a methanolem. Pryskyřice se pak suší 6 hodin za sníženého tlaku.
···· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·
999 999 99 99
Stupeň C:
Alkylovaná pryskyřice připravená ve stupni B se suspenduje ve směsi rozpouštědel obsahujících vodný roztok NaOH 1,0 mol/1 (40 ml) a DME (40 ml). Suspenze se protřepává 16 hodin při 55 °C. Rozpouštědla se odstraní filtrací a pryskyřice se promyje třikrát vodou a pak třikrát střídavě DCM a methanolem. Pryskyřice se pak suší 6 hodin za sníženého tlaku.
Stupeň D:
Pryskyřice s navázanou kyselinou benzoovou ze stupně C (1,0 g, 0,54 mmol) se nechá nabobtnat v NMP (10 ml).
K suspenzi se přidá DIC (0,254 ml, 1,62 mmol), HOBT (248 mg, 1,62 mmol) a 1-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin (279 mg, 1,62 mmol). Směs se protřepává 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní filtrací a pryskyřice se promyje třikrát NMP a pak třikrát střídavě DCM a methanolem.
Pryskyřice se pak suší 6 hodin za sníženého tlaku.
Stupeň E:
Pryskyřice substituovaná ethylesterem kyseliny octové ze stupně D se suspenduje ve směsi rozpouštědel obsahujících vodný roztok NaOH 1,0 mol/1 (5 ml) a DME (5 ml). Suspenze se protřepává 16 hodin při 55 °C. Rozpouštědla se odstraní filtrací a pryskyřice se promyje třikrát vodou a pak třikrát střídavě DCM a methanolem. Pryskyřice se pak suší 6 hodin za sníženého tlaku.
Stupeň F:
• · · · · ·
·*· *
Pryskyřice substituovaná kyselinou octovou ze stupně E se rozdělí .do čtyř podílů z nichž každý obsahuje 0,135 mmol pryskyřice. Jeden z dílů se nechá nabobtnat v NMP (2 ml).
K suspenzi se přidá anilin (0,0615 ml, 0,675 mmol), HATU (1,03 g, 0,675 mmol) a DIPEA (0,47 ml, 0,675 mmol). Směs se pak protřepává 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní filtrací a pryskyřice se promyje třikrát NMP a pak třikrát střídavě DCM a methanolem. Pryskyřice se pak suší 6 hodin za sníženého tlaku.
Stupeň G:
Pryskyřice zpracovaná ve stupni F se pak podrobí zpracování štěpícím roztokem TFA:DCM 50:50 s následným odpařením štěpící roztoku kde uvedeným zpracováním se produkt odštěpí od pryskyřice. Pak se produkt přečistí semipreparativní HPLC na koloně s reverzní fází 20x100 mm J'sphere H-80 YMC s použitím gradientově eluce mobilní fází voda:acetonitril:TFA 90:10:0,1 až voda:acetonitril:TFA 10:90:0,1. Produkt se pak rychle vysuší ve výkonné vakuové sušárně a analyzuje se ES+/MS/HPLC na reverzní fázi.
MH+ 565,3
Způsobem obdobným jako je způsob popsaný výše byla připravená sloučenina 505 (RWJ-406275-279) s tím rozdílem, že ve stupni D byl použitý 1-(ethoxykarbonylmethyl)piperidin a ve stupni F byla proveden vhodný výběr a substituce vhodně substituovanými aminy.
Příklad 11
1- [ [2'-methyl-5-(trifluormethyl) [1, Γ-bífenyl]-3-yl]karbonyl] -N-fenyl-4-piperidinacetamid (sloučenina 312) • · ··· ·
Stupeň 1:
Pryskyřice FMPB (120 mg, 0,12 mmol) (získaná u firmy Irori) se vnese do polypropylenové zkumavky objemu 3 ml a promyje se DMF (2x1 ml). Pak se pryskyřice suspenduje v DMF (0,5 ml) a přidá se trimethyl-orthoformiát (0,5 ml), anilin (0,056 ml, 0,61 mmol), kyselina octová (20 μΐ) triacetoxyhydroboritan sodný (129 mg, 0,61 mmol). Získaná kaše se míchá 18 h při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice odfiltruje a promyje se DCM (2x1 ml), methanolem ((2x1 ml), vodou (2x1 ml), methanolem (2x1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (4x1 ml).
Stupeň 2:
Pryskyřice zpracovaná ve stupni 1 se suspenduje v DCM (1,2 ml) a přidá se Fmoc-(4-karboxymethyl)piperidin (90 mg, 0,25,mmol) (získaný u firmy Neosystem) a DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol). Získaná kaše se míchá 1 minutu. Pak se přidá v jedné dávce 2-chlor-l,3-dimethylimidazolium-chlorid. Potom se roztok protřepává 18 h při teplotě místnosti. Pak se 'pryskyřice odfiltruje a promyje se DCM (2x1 ml) methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (T ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (4x1 ml). Fmoc chránící skupina se pak odstraní 25% piperidinem v DMF (2xlml) vždy zpracováním po 30 minut. Pak se • ·
pryskyřice odfiltruje a promyje se DCM (2x1 ml), methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (lml), methanolem (1 ml), DCM (4x1 ml).
Stupeň 3:
Pryskyřice zpracovaná ve stupni 2 se suspenduje v DCM (1,2 ml) .. Pak se přidá 3-brom-5-trifluormethylbenzoová kyselina (66 mg, 0,25 mmol) a DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol). Získaná směs se míchá 1 minutu. Potom se najednou přidá 2-chlor-l,3-dimethylimidazolium-chlorid (62 mg, 0,37 mmol). Roztok se pak protřepává 18 h při teplotě místnosti.
Pryskyřice se pak odfiltruje a promyje se DCM (2x1 ml), methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (2x1 ml) a DMF (2x1 ml).
Stupeň 4:
Pryskyřice zpracovaná ve stupni 3 se vnese do skleněného reaktoru a suspenduje se v DMF (1 ml). Pak se roztokem probublává 5 minut dusík. K probublávanému roztoku se přidá kyselina o-tolylboronová (tj . o-tolyl(dihydroxy)boran) (166 mg, 1,2 mmol), uhličitan draselný (203 mg, 1,5 mmol) ve vodě (200 μΐ), a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (15 mg, 0,012 mmol). Získaná kaše se pak míchá v uzavřené zkumavce 18 hodin při zahřívání na teplotu 80 °C.
Pak ze produkt z pryskyřice odštěpí pomocí roztoku TFA:DCM v poměru 50:50. Štěpící roztok se pak odpaří a produkt se přečistí semipreparativní HPLC na koloně s reverzní fází 20x100 mm J'sphere H-80 YMC s použitím gradientově eluce mobilní fází voda:TFA 100:0,1 až voda:acetonitril:TFA
• ··
5:95:0,1. Odpařením mobilní fáze se pak ve formě bílého tuhého produktu získá požadovaný produkt.
MS detekované jako [M+1] : 481,2.
Způsobem obdobným výše popsanému způsobu byla připravená sloučenina 316 s tím, že ve stupni 4 byl provedený výběr vhodných reagenčních prostředků.
Příklad 12
1-[3-methyl-5-(pyridin-2-ylethynyl)benzoyl]-N-fenyl-4-pyridinacetamid (sloučenina 304) ch3
Pryskyřice připravená ve výše uvedeném stupni 2 podle příkaldu 11 se vnese do skleněného reaktoru a suspenduje se v DCM (1,2 ml). Pak se přidá 3-brom-5-methylbenzoová kyselina (54 mg, 0,25 mmol) a DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol). Získaná směs se míchá 1 minutu. Potom se najednou přidá 2-chlor-l,3-dimethylimídazolium-chlorid (62 mg, 0,37 mmol). Roztok se pak protřepává 18 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se pak odfiltruje a promyje se DCM (2x1 ml), methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (1 ml), methanolem (1 ml), DCM (2x1 ml) a DME (2x1 ml).
100
Pak se pryskyřice suspenduje v DMF (1 ml). Potom se roztokem probublává 5 minut dusík. K probublávanému roztoku se přidá kyselina 2-ethynylpyridin (124 mg, 1,2 mmol), triethylamin (50 μΐ), tri-o-tolylfosfin (20 mg), jodid měďný (2,3 mg), a palladium(II)-acetát (20 mg). Získaná kaše se pak míchá v uzavřené zkumavce 18 hodin při zahřívání na teplotu 80 °C.
Pak ze produkt z pryskyřice odštěpí pomocí roztoku TFA:DCM v poměru 50:50. Štěpící roztok se pak odpaří a produkt se přečistí semipreparativní HPLC na koloně s reverzní fází 20x100 mm ďsphere H-80 YMC s použitím gradientově eluce mobilní fází voda:TFA 100:0,1 až voda:acetonitril:TFA 5:95:0,1. Odpařením mobilní fáze se pak ve formě bílého tuhého produktu získá požadovaný produkt.
MS detekované jako [M+1] : 438,3.
Způsobem obdobným způsobu popsanému výše byla s příslušně vhodnou volbou reagenčních prostředků připravená sloučenina 306.
Způsoby popsanými výše byly připravené konkrétní sloučeniny podle vynálezu jejichž seznam je uvedený v níže uvedených tabulkách 1-10.
• · « ·
101 ···
Tabulka 1
>0 • 0 >0 1-1 .......... -.....--· 01 6<^4 5 mol. hmotn.— (změřená)
Ř2 R4 mol. hmotn (vypočtená)
1 -CH2-(3trifluonmethylfěnyl) 3-I fenyl 480.53 481.23
2 -CHz^cyklohexyí 3-,fenyl 418.58 419.31
3 -CH2-(3,5dimethoxyifenyl) 3-fenyl 472.58 473.25
4 -CH2-(4trifluormethylfenyl) 3-fenyl 480.53 481.21
5 -CH2-(3,5ditrifluormethylfenyl) , 3-fenyl, 1 548.52 549.25
6 3-trifluofmethoxyfenyl · 3<fenyl 482.50 483.20
102
7 -CH2-(4-dimethyi aminofenyl) 3-Phenyl 455.60 456.28
8 fenyl 3-Phenyl 398.50 399.23
Tabulka 2
An'r! oAAa l2 r4 6\j^4 5
Γ·' č.f R2 L2 R4 mo i (vy 1. hmotn počtená’ •imol .hmotn (změřená)
9 fenyl 3- —— 3-1 fenyl 422.52 423.00
10 fenyl: 3- — 2-Pyridyl 423.51 424.38
11 -CH2-(4-dimethyl aminojfenyl) 3‘ fenyl 479.62 480.24
12 -CH2-(4-trifluor methylífenyl) 3- — fenyl 504.55 505.41
13 Benzyl 3- - fenyl 436.55 437.40
14 4-fIuorfenyl 3- - 2-Pyridyl 441.50 442.25
15 2,4difluorjfenyl 3- 2-Pyridyl 459.49 460.22
16 2-fluorfenyl 1 3- - 2-Pyridyl 441.50 442.24
17 2,6dif luorf enyl 3- 2-Pyridyl 459.49 460.23
18 fenyl 4- - 3-Pyridyl 423.51 424.25
103 *
19’ •4-fluorifenyl ' 4- - 3-Pyridyl 441.50 442.26
20 2-fluor fenyl 4- - 3-Pyridyl 441.50 442.23
21 2,4difluor fenyl , 4_ 3-Pyridyl 459.49 460.25
22 2,6difluoii fenyl . 4. 3-Pyridyl - 459.49 460.21
23 fenyl ‘ 4- - 2-Pyridyl 423.51 424.25
24 4-fluor)fenyl 4- - 2-Pyridyl 441.50 442.23
25 2-fluorjfenyl f 4- - 2-Pyridyl 441.50 442.31
26 2,4difluorifenyí 4 2-Pyridyl 459.49 460.25
27 2,6difluorjfenyl 4- 2-Pyridyl 459.49 460.24
28 ífenyl 2- - 2-Pyridyl 423.51 424.30
29 4-fluorlfenyl ( 2- - 2-Pyridyl 441.50 442.27
30 2-fluorl fenyl 2- - 2-Pyridyl 441.50 442 25
31 2,4difluon fenyl 2- - 2-Pyridyl 459.49 460.24
32 2,6difluon fenyl 2- 2-Pyridyl 459.49 460.21
33 2,4difluor fenyl . 2' 4-Pyridyl 459.49 460.29
34 2-fluorfenyl 2-' —— 4-Pyridyl 441.50 442.31
35 4-fiuor fenyl ’ 2- - 4-Pyridyl 441.50 442.23
36 fenyl 2- - 4-Pyridyl 423.51 424.30
37 fenyl 3-‘...... —........... 3-Pyridyl 423.51 424.27
38 2-fluor fenyl, 3. .... -- 3-Pyridyl 441.50 442.25
39 4-fl uori feny l 3- - 3-Pyridyl 441.50 442.18
40 2,4difluor fenyl 3- 3-Pyridyl 459.49 460.26
• · ···· · • · · »· ··
104
41 2,6difluori fenyl I 3- — 3-Pyridyl 459.49 460.23
42 fenyl 3- - 4-Pyridyl 423.51 424.30
43 2-fluoř fenyl 3-'....... 4-Pyridyl 441.50 442.29
44 4-fluorj fenyl 3- — 4-Pyridyl ' 441.50 442.27
45 2,4dffluorl fenyl ! 3- 4-Pyridyl 459.49 460.28
46 2,6difluorífěnyl 1 3- 4-Pyridyl 459.49 460.27
57 ífenyl 2- —=....... 3-pyridyl 423.51 424.28
58 2-fiuorjfenyl 1 2 *...... 3-Pyridyl 441.50 442.26
59 4-fluorfeňyl '1 2- - 3-Pyridyl 441.50 442.26
60 2,4difluorfenyl 1 2- — 3-Pyridyl 459.49 460.24
61 (fenyl 3-CH2-CH2- 4-Pyridyl 427.54 428.29
62 4-fluorlfenyl 3-CH2-CH2- 4-Pyridyl 445.53 446.29
63 (fenyl . 4 .......· 4-Pyridyl 423.51 424.24
64 2-fIuorl fenyl , 4-- - -=-.......— 4-Pyridyl 441.50 442.24
65 4-fluori fenyl 4-' 4-Pyridyl 441.50 442.25
66 2,6difluoii fenyl 4- 4-Pyridyl 459.49 460.25
67 Vfenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 427.54 428.30
68 2-fluor fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 445.53 446.28
69 4-fluorifenyl , 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 445.53 446.29
70 2,4difluoři fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 463.52 464.27
71 2,6difluoii fenyl . 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 463.52 464.26
. 72 fenyl 3-CH2-CH2- 2-Pyridyl 427.54 428.33
73 'fenyl 4-/ \ 4-Pyridyl 425.53 426.27
• · ···· · « ·
105
74 fenyl 2-Pyridyl 425.53 426.30
75 4-hydroxý|fenyl . 3- - 2-Pyridyl 439.51 440.34
76 2-fluorifenyl 3-/ 4-pyridyl 443.52
77 4-fluoijfenyl <' 3-/ 4-pyridyl 443.52
78 2,4-difiuor fenyl .r' 4-pyridyl 431.51
79 2-fIuor fenyl 2-pyridiyl 443.52
80 fenyl 4-(CH2-N(CH3)(CH2CH2)- 1-pyrrolidinyl 462.63
81 fenyl 4-(CHz-N(CH3)CHz)- 2-furyl 445.56
82 fenyl 4-(CH2-N(CH3)ch2)~ 1-f^gftyl 505.66
83 fenyl . 4-<CH2N(C(O)CH3)ch2)- 2-pyridyl 484.60
401 4-hydroxy fenyl 2-/ 2-pyridyl 441.53
402 , feny' ,r\ 2-pyridyl 425.53
403 2-fluotjfenyf ť 3-/===\ 2-pyridyl 443.52
404 4-fluori fenyl 3-λΛ 2-pyridyl 443.52
• · • · · · ·
6
405 2,6-difluorfenyí 3-/^ 2-pyridyl 461.51
406 4-hydroxý fenyl 3-/^\ 2-pyridyl 441.53
407 4-methoxy, fenyl 3- /^\ 2-pyridyl 455.56
409 fenyl 2-pyridyi 425.53
410 2-fluor fenyl 2-pyridyl 443.52
411 2,6-dřfluorJ fenyl 2-pyridyl 461.51
412 4-hydroxyi fenyl ' 2.ry 2-pyridyl 441.53
413 4-methoxyJ fenyl 2-/ \ 2-pyridyl 455.56
414 . jfenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 427.55
415 2-fluorfenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
416 4-fluorjfenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
417 2,4-difluor-» fenyl t 2-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
418 4-hydroxyfenyl ; 2-CH2CH2 2-pyridyl 443.54
419 4-methoxyjfenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 457.57
429 2-fluorfenyl t 3-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
430 4-fluorfenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
431 2,4-dífluorfenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
432 2,6-difluorjfénýl i 3-CH2CH2 2-pyridyi 463.53
433 4-hydroxý|fenyl 3 3-CH2CH2 2-pyridyi 443.54
434 4-methoxy fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 457.57
107 ·· ···» • · ···· ♦ • · ··
435 4-dimethylaminq fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 470.61
436 4-trifluor4* methyl! fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 495.53
437 fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 427.55
438 2-fluor fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
439 4-fluorophenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
440 2,4-dífluorfenyl \ 4-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
441 2,6-difluor~ fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
442 4-hydroxy fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 443.54
443 4-methoxyfenyi 4-CH2CH2 2-pyridyl 457.57
444 4-dimethyl aminc^fenyl 4-CH2GH2 2-pyridyl 470.61
445 4-trifluonmethyl|fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 495.54
457 3-pyridyl 3- - 2-pyridyl 424.50
458 4-pyridyl 3- - 2-pyridyl 424.50
460 4-pyrimidinyl 3- - 2-pyridyl 425.49
461 2-pyridyl 3- - 2-pyridyl 424.50
462 2-pyrimidinyl 3- - 2-pyridyl 425.49
463 (fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2ch2 1-pyrrolidinyl 462.63
464 f fenyl 4-CH2-Ň(CH3)ch2 2-furyl 445.56
465 fenyl Ί 4-CH2-N(CH3)ch2 Imaftyl 505.66
466 (fenyl ; ' 4-CH2-N(ČH3}ch2 2-thienyl 461.63
•4 »···
4
4444 4 • 4 ···
108
467 fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2 2-pyridyl 456.59
468 fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2 2-benzimidazolyl 495.62
469 l fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2 2R-tetrahydrofuryl 449.59
470 ; fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2ch2 1-imidazolyl 459.59
471 ' fenyf .. J 4-CH2N(C(Ó)CH3)ch2ch2 1-pyrrolidinyl 490.64
472 fenyl 4-CH2-N(C(O)CH3)-CH2 2-furyl 473.57
473 fenyl 4-CH2-N(C(O)ch3)-ch2 1-1 naftyl 533.67
474 fenyl 4-CH2-N(C(O)CH3)-CH2 2-thienyl 489.64
475 fenyl 4-CH2-N(C(O>CH3)-CH2 2-pyridyl 484.60
476 fenyl 4-CH2-N(C(O)CH3)-CH2 2-benzimidazolyl 523.63
477 ' fenyl , 4-CH2-N(C(O> CH3>-CH2 2R-tetra hydrofuryl 477.60
478 fenyl' , 4-CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2 1-imidazolyl 487.60
109
Tabulka 3
O
i : č. R2 L2 R4 -—! mol. hmotnmol. hmotn / (vypočtená) (vypočtená)
301 fenyl 3- - fenyl -cf3 490.2 491.2
302 fenyl 3- - fenyl -ch3 436.2 437.3
303 fenyl ‘1 3- — 2-Pyridyl -cf3 491.2 492.2
304 i fenyl 3- — 2-Pyridyl -ch3 437.2 438.3
305 1 fenyl, 3- — 3-Pyridyl -cf3 491.2 492.3
306 I fenyl 3- — 3-Pyrtdyl -ch3 437.2 438.3
307 . fenyl 3-A7 4-Pyridyl -cf3 493,3 494.2
308 fenýl 3-/^7 2-Pyridyl -cf3 493.2 494.2
309 fenyl 3-X7 2-Pyridyl -ch3 439.2’ 440.3
310 f fenyl 3- 3-Hydroxyfenyl -cf3 506.2 507.2
311 ffenyl 3- — 3-Hydroxy fenyl -ch3 452.2 453.3
110
479 2,4difluorfenyl 2-pyridyl ch3 473.52
480 2,4difluor— fenyl 2-pyridyl cf3 527.49
Tabulka 4
H AS Ύ4 Z mol. hmotn. mol. hmotn .(vypočtená) (změřená)
č. Rz R4 Z
312 .fenyl 3-(2-methyljfenyl) -cf3 480.2 481.2
313 i fenyl 3-(2-methyl(fěnyl) ' -ch3 426.2 427.3
314 '/fenyl 3J, fenyl -cf3 466.2 467.2
315 i fenyl 3-| fenyl -ch3 412.2 413.3
316 fenyl. 3-(3-amino|fenyl) -cf3 481.2 482.2
317 Γ fenyl 3-(3-amino(fenyl) -ch3 427.2 428.3
318 , , fenyl · 3-(3-pyridyl) -cf3 467.2 468.3
319 ·.: fenyl 3-(3-pyridyl) -ch3 413.2 414.3
320 í fenyl 3-(3-thienyl) -cf3 472.1 473.2
321 v fenyl 3-(3-thienyl) -ch3. 418.2 419.2
• · ·
111
Tabulka 5
112
116 ' 2-fluor fenyl 3_ 2-Pyridyl 442.49 443.25
117 2,4-difluor i feny· 3- 2-Pyridyl 460.48 461.24
118 2-fluor[ fenyl 2-/ Z 2-Pyridyl 444.51 445.63
119 2,4-difluori fenyl 2-f 2-Pyridyl 462.50 463.34
120 4-fluois fenyl 2-f 2-Pyridyl 444.51 445.34
121 2-fluor·’ fenyl 2-Pyridyl 444.51 445.35
122 4-fluorfenyl 3-/^ 2-Pyridyl 444.51 445.34
123 2,4-difluori!| fenyl 3-f 2-Pyridyl 462.50 463.33
124 2,6-difluor·’ fenyl 3-f 2-Pyridyl 462.48 463.24
125 fenyl 3-CH2-CH2- 2-Pyridyl 428.53 429.28
126 4-fluop-r i fenyl 2- 2-Pyridyl 442.49 443.3
127 2,4-difluor-fenyl 2‘ 2-Pyridyl 460.48 461.29
128 2-fluor,feny[ 2- 2-Pyridyl 442.49 443.3
129 2,6-difluarr i fenyl 2- 2-Pyridyl 460.48 461.28
137 CH(CH3)2 3- - 2-Pyridyl 390.48
138 · 1-pyrrolidinyl 3- -— 2-Pyridyl 402.50
• · · ·
113
Tabulka 6
o
Λ»'- A cf3
( An Η I ^cf3
mol .hmotn (vypočtená) -mol. hmotn . (změřená)
í č....... X R2
501 Ν fenyl 564.53 565.3
502 Ν 3-pyridyl 565.52 566.3
503 Ν 4-(dimethylamino)fenyl 607.60 608.4
504 Ν 4-morfolinylfenyl 649.63 650.3
• · · ·
114
505 CH fenyl ... 563.55 564.4
506 CH 3-pyridyl 564.54 565.4
507 CH 4-(dÍmethylamino)feny| 606.62 607.3
508 CH 4-morfolinylfenyl ’ ··.·> 648.65 649.3
509 CH 4-piperidiny!fenyl . 646.68. 647.3
Tabulka 8
O
k /R1
Γ N
I .N. I o R2
L J
N
Λ
-η-R4
6
5
mni hmn-l-n
.č. R1+Rz I ( s. N ) R4 i (vypočtená)
130 1-pyrrolidiňyl 3-(4-methoxyfenyl) ,407.51
131 1-pyrrolidinyl 3-(4-chlor^fenyl) ) 411.93
132 1 -piperidinyl 3-(4-methoxylfenyl) 421.54
134 1<-morfoíinyb 3-(4-methoxyjfenyl) 423.51
135 1-pyrrolidinyl 3-(4-chlorjfenyl) ) 413.95
136 1-pyrrolidinyt 3-(4-methoxy fenyl) 407.51
115 • · ····
Tabulka 9
0
< N H
u c/^R3— -(L2)n-R4
č. R2 R3 n (L2)n R4 ιοί. hmotn [vypočten
421 fenyl 4-oxazolyl 0 nepřítomný 5+fenyl 389.45
422 2-fluorfenyl ’ 4-oxazolyl 0 nepřítomný 5-jfenyl 407.44
423 2,4-difluor _ fenyl ' 4-oxazolyl 0 nepřítomný 5-ifenyl 425.43
424 4-fluor _ fenyl 4-oxazolyl 0 nepřítomný 5-|fenyl 407.44
425 4-hydroxy<?| fenyl 4-oxazolyl 0 nepřítomný 5-fenyl 405.45
426 4-methoxyfenyl * 4-oxazolyl 0 nepřítomný 5-i fenyl. 419.48
427 4-dimethylamindfenyl 4-oxazolyl 0 nepřítomný' 5-i fenyl 432.52
428 4-trifluor methylfenyl 4-oxazolyl 0 nepřítomný. 5-fenyl 457.45
446 ; fenyl 4-oxazolyl 1 fenyl 413.48
G- -
447 2-fluor i fenyl ”, 4-oxazolyl 1 fenyl 431.47
G- -
448 4-fluor * fenyl 1 4-oxazolyl 1 fenyl 431.47
G- -
449 2,4-difluor 4-oxazolyl 1 ....... fenyl ; 449.46
G- -
116
• ·
fenyl
450 2-pyridyl 4-oxazolyl 1 5- — : fenyl 414.46
451 4-pyridyl 4-oxazolyl 1 5*“ 1 fenyl 414.46
452 5-f chinolyl 4-oxazolyl 1 5- fenyl 464.52
453 6-i chinolyl > 4-oxazolyl 1 5- - fenyl. 464.52
454 8-( chinolyl 4-oxazolyl 1 5- í fenyl ' 464.52
455 4-pyridylmethyl 4-oxazolyl 1 5--=-- fenyl 428.49
456 4-trifluor-r methylffenyl 4-oxazolyl 1 5- fenyl 481.72
Tabulka 10
í č. strukturní vzorec _mol.hmotn. 1 (vypočtená)
133 O /N. CH3 381.47
Q .och3 <y
0 iTi M
139 O Cl· U í 13 399.91
Λ ch3
Q nr°'
117 ·· * ··· ♦
-408 Λο 469.89
Ά -Cl
°Ι F3ď A O
420 0 II ch3 457.88
r A xh3
Sa
°A F3c A -o -O -Cl
459 °Ύ H π 437.54
7 M
0 0 « A ) i
|l
i
2_]_g ··· · ··· ·*· ·· ·
Příklad 13
In vivo model třesení hlavou po podání DOI
Samci myší CD-I nebo NIH-Swiss se nechají přes noc hladovět. Pak se .myším orálním nebo intraperitoneálním (i.p.) podáním podá buď vehikulum jako kontrolní prostředek nebo hodnocená sloučenina v dávkách až do 40 mg/kg při orálním podání a až do 100 mg/kg při i.p. podání. Čas podání se označí t0. V každém z několika zvolených časových intervalů po čase to (asi 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h a 24 h po podání) se odděleným skupinám myší intraperitoneálně podá
1-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-aminopropan (DOI) známý agonista serotoninového receptoru typu 2A. Po podání DOI ve výše uvedených časových intervalech se myši 15 minut sledují a zjistuje se počet potřesu hlavou indukovaných agonistou serotoninu a to jak u kontrolní skupiny tak u skupiny s podanou sloučeninou. (V každém z časových intervalů byly testované dddělené skupiny myší). Zjistí se čas s maximální aktivitou, tj. čas ve kterém byla zjištěná nejvyšší redukce počtů potřesu hlavou indukovaných DOI u myší s podanou testovanou sloučeninou ve srovnání s počtem potřesu hlavou u myší kontrolní skupiny ve stejném časovém intervalu.
Statisticky významné snížení počtu potřesů hlavou indukovaných podáním DOI u myší s podanou testovanou sloučeninou ve srovnání počtem potřesů hlavou myší kontrolní skupiny indikuje modulaci serotoninem zprostředkované neurotransmise a tím rovněž aktivitu sloučeniny.
Výše popsaným způsobem byla stanovená in vivo biologická aktivita vybraných sloučenin podle vynálezu uvedených v tabulce 11. Sloučeniny označené (*) byly hodnocené na » · « · · ·
119 ··· * ··· ··· samcích myší jak CD-I tak NIH Swiss, všechny ostatní sloučeniny byly hodnocené pouze na myších NIH Swiss.
Tabulka 11
č. sloučeniny hodnocení počtu potřesů hlavou
i.p.podání orální podání
10* aktivní aktivní
11 inaktivní
13* inaktivní
15 aktivní aktivní
73 aktivní aktivní
75 aktivní aktivní
76 aktivní
77 aktivní aktivní
78 aktivní aktivní
79 aktivní aktivní
• 80 aktivní aktivní
81 aktivní
82 aktivní aktivní
83 inaktivní
104 aktivní aktivní
106 aktivní aktivní
130 inaktivní
501 inaktivní
502 aktivní inaktivní
Příklad 14
Odstranění třesení hlavou indukovaném senktidem u myší
In vivo stanovení založené na zjištění stupně odstranění třesení hlavou u myší indukovaném senktidem bylo v literatuře «· 9··»
Pharmacol.Exp.
120 popsané autory Sarau H.M. Therapeutics (2000), 295, asp., v J str.373-381
Stručně popsané, myši NIH-Swiss o hmotnosti 18-21 g ponechané přes noc bez krmivá se ošetří testovanou sloučeninou nebo vehikulem podaných v různých koncentracích orálně (sondou). Čtyřicetpět (45) minut po podání se injekčním subkutánním (s.c.) podáním zvířatům aplikuje senktid v dávce 5 mg/kg. Ihned po podání senktidu se zvířata náhodně umístí do komůrek pro pozorování ve kterých se fixují a po dobu deseti (10) minut se zaznamenává počet potřesů hlavou. Snížení počtu potřesu hlavou indukovaných senktidem u zvířat ošetřených testovanou sloučeninou ve srovnání s počtem potřesů hlavou zvířat kontrolní skupiny ošetřených vehikulem (snížení se stanoví Mann-Whitney t-testem (jednocestným)) indikuje anxiolytickou aktivitu sloučeniny.
Uvedeným testem stanovení stupně odstranění třesení hlavou u myší indukovaném senktidem byly hodnocené reprezentativní sloučeniny podle vynálezu s výsledky uvedenými v tabulce 12.
Tabulka 12
č. sloučeniny test třesení hlavou indukovaném senktidem
10 aktivní
15 aktivní
Aktivní = statisticky významné (Mann-Whitney t-test (jednocestný)) snížení potřásání hlavou vyvolané senktidem (5 mg/kg) u zvířat ošetřených testovanou sloučeninou v dávce 10 mg/kg p.o.
121
·· ··
Příklad 15
In vivo stanovení - kombinace testu SMA a testu EPM
Zvířata:
Použijí se samci laboratorních krys Long-Evans Hooded o hmotnosti 180 až 200 g dostupní u Charles River lne. (Portage MI). Krysy se ustájí ve skupinách po čtyřech v místnosti o teplotě 21 až 23 °C s automatickým cyklem světlo /tma 12/12 h. Zvířata mají podle libosti dostatek obchodně dostupného krmivá pro hlodavce a vodu. Při zařazení do pokusu mají zvířata hmotnost 220 až 350 g.
Stanovení se zahájí podáním sloučeniny nebo vehikula zvířatům v čase nula. Padesát minut po podání se zvířata hodnotí testem SMA (spontánní lokomoční aktivita) který probíhá 10 minut. Ihned po hodnocení SMA se zvířata přemístí a hodnotí se testem EPM (zvýšené plus-bludiště) který rovněž probíhá 10 minut. Testované sloučeniny se suspendují ve vodném vehikulu (MC) obsahujícím 0,5 % methylcelulosy a podají se p.o.
Test spontánní lokomoční aktivity (SMA):
Zkušební zařízení obsahuje kóji z plastické hmoty (délka 40,6 cm; šířka 30,5 cm; výška 30,5 cm) a rám v jehož středu je uvedená kóje umístěná. Ve stěnách rámu jsou umístěné fotobuňky (8 paprsků ve směru ze předu do zadu a-8 paprsků z jedné boční strany na stranu druhou) pro sledování horizontálního pohybu. Uvedené fotobuňky jsou vzájemně umístěné v pravých úhlech a vysílají horizontální paprsky infračerveného světla 5 cm od sebe a 2 cm nad podlahou k měření horizontální aktivity a 5 cm od sebe a 14 cm nad podlahou k měření vertikální aktivity.
122
Zvířata se rozdělí do skupin (N=8 až 12). Hodnocená sloučenina nebo vehikulum se podají orálně sondou v dávce ekvivalentní 5 ml/kg.. Za 50 minut po podání se každé zvíře umístí do oddělené kóje z plastické hmoty a 10 minut se sleduje spontánní poznávací aktivita zvířat. Horizontální a vertikální pohyby zvířat se zjišťují počtem přerušení paprsků světla (přerušení paprsků v horizontálním a vertikálním směru. Soubor dat a předběžná analýza výsledků se provede automaticky. Sedativní účinek se hodnotí podle léčivem indukovaného snížení spontánní horizontální nebo vertikální motorické aktivity.
Analýza výsledků (SMA):
Za sloučeninu se sedativními účinky se pokládá sloučenina s jejímž použitím v testu na laboratorních krysách se získají hodno.ty horizontální aktivity (HA) nebo vertikálních pohybů (VM, vzpínání) získané počtem přerušení paprsků které jsou významně nižší než u zvířat ošetřených vehikulem. Získané hodnoty HA byly analyzované jednosměrnou disperzní analýzou ke zjištění, zda hodnoty získané u skupin zvířat ošetřených léčivem a skupin zvířat ošetřených vehikulem, tj. zvířat kterým byla podaná určitá dávka hodnocené sloučeniny nebo vehikula se statisticky významně liší. Ke zjištění snížení (p < 0,05, 1-cestný způsob) průměrného počtu HA přerušení nebo VM přerušení u skupin zahrnujících zvířata ošteřená hodnoceným léčivem ve srovnání se skupinami zahrnujícími zvířata současně ošetřená vehikulem byl použitý Dunettův vícenásobný srovnávací test. Jestliže při pravděpodobnosti menší než 5 % (p < 0,05, jednocestně) lze předpokládat snížení počtu HA a/nebo VM přerušení u skupiny léčené hodnocenou sloučeninou ve srovnání se skupinou současně léčenou vehikulem, pak se daná dávka testované sloučeniny pokládá za dávku sloučeniny mající sedativní účinnost. V případech, ve kterých rozložení hodnot • ·
123 neodpovídá normálnímu Gaussovu rozložení, použije se MannWhitneyův T-test.
. Test ve zvýšeném plus-bludišti (EPM):
K hodnocení úzkosti je v oboru široce používaný test na zvířatech ve zvýšeném plus-bludišti. Zcela kvantitativně počítačem řízený test EPM je validovaný model úzkosti vycházející z teoretických základů a farmakologických odezev. Uvedený test EPM má rovněž ekologickou platnost, protože se v něm sleduje spontánní chování v odezvě na interakce s prostředím.
Výše uvedený test je založený na přirozené averzi hlodavců zkoumat otevřená a vysoká místa a rovněž na jejich vrozenému sklonu k thigmotaxi. Pokud se pokusné krysy umístí do zvýšeného plus bludiště, normálně mají sklon zůstávat v uzavřených ramenech bludiště a vyhýbají se vstupu do otevřených ramen. Zvířata ošetřená typickými nebo atypickými anxiolytiky vykazují vyšší dobu pobytu v procentech (% doby pobytu) a/nebo počtu vstupů v procentech (% vstupů) do otevřených ramen.
Použité zkušební zařízení tvoří bludiště z černé plastické hmoty mající dvě otevřená ramena a dvě ramena se 40 cm vysokými stěnami (uzavřená ramena) stejné délky (50 cm) vycházející ze středu v pravých úhlech způsobem, že ramena stejného typu jsou proti sobě. Každé plus-bludiště se umístí asi 60 cm nad podlahu. Vstup do každého ramena a středu bludiště kříží paprsky infračervených fotobuněk ke zjištění aktivity zvířete při prozkoumávání bludiště. Krysy se rozdělí do skupin (N = 8 až 12) a podá se jim orální sondou v dávkovém objemu ekvivalentním 5 ml/kg testovaná sloučenina nebo ·· ··
124 vehikulum. Jednu hodinu po podání se zvířata umístí do otevřeného.ramena plus bludiště přiléhajícímu ke středu plusbludiště. Test trvající 10 minut se zahájí v okamžiku kdy krysa vleze do středu zařízení. Hodnoty se zaznamenávají automaticky.
Analýza dat (EPM):
Anxiolytická aktivita testované sloučeniny se vyhodnotí s použitím dvou parametrů: a) procentuálního podílu času vztaženého na celkovou dobu testu který zvíře stráví v některém ze dvou_ otevřených ramen zkušebního zařízení, který se vypočítá podle níže uvedeného vzorce:
(čas strávený v otevřených ramenech) % pobytu v otevřených ramenech = - x 100 (doba trvání testu) a b) počtu vstupů do otevřených ramen vztaženého na celkový počet vstupů do všech ramen a do středu bludiště (% vstupů do otevřených ramen), který se vypočítá podle níže uvedeného vzorce:
(počet vstupů do otevřených ramen) % vstupů do otevřených ramen = -:- x 100 (celkový počet vstupů do otevřených ramen, uzavřených ramen, středu)
Testovaná sloučenina se považuje u zvířat za aktivní jestliže hodnoty % pobytu v otevřených ramenech nebo % vstupů do otevřených ramen jsou významně vyšší než u zvířat kterým bylo podané vehikulum. Získané hodnoty se analyzují na statisticky významný rozdíl mezi skupinami ošetřenými léčivem • · · ·
125
a skupinami ošetřenými vehikulem jednocestným Mann-Whitneyovým T-testem. Jestliže při pravděpodobnosti menší než 5 % (p < 0,05) lze předpokládat u skupiny ošetřené léčivem zvýšení % pobytu v otevřených ramenech a/nebo % vstupů do otevřených ramen ve srovnání se skupinou léčenou vehikulem, pak se daná dávka testované sloučeniny pokládá za účinnou.
Součásti automatického získání dat je v rámci tohoto testu i celkový počet vstupů do všech ramen a středu EPM. Tato informace (celkový počet vstupů) slouží jako samostatné stanovení spntánní motorické aktivity v EPM. Sloučeniny vykazující sedativní účinnost snižují celkový počet vstupů ve zvýšeném plus-bludišti.
Testovaná sloučenina se považuje u krys za sedativně účinnou jestliže počet vstupů zvířat ošetřených uvedenou sloučeninou je významně nižší než u zvířat kterým bylo podané vehikulum. Získané hodnoty se analyzují na statisticky významný rozdíl mezi skupinami ošetřenými léčivem a skupinami ošetřenými vehikulem jednocestným Mann-Whitneyovým T-testem. Jestliže při pravděpodobnosti menší než 5 % (p < 0,05) lze předpokládat u skupiny ošetřené léčivem snížení celkového počtu vstupů ve srovnání se skupinou léčenou vehikulem, pak se daná dávka testované sloučeniny pokládá za dávku sedativně účinnou.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly hodnocené testem spontánní lokomoční aktivity (SMA) a testem ve zvýšeném plus-bludišti (EPM) způsoby popsanými výše jejichž výsledky jsou uvedené níže v tabulce 13.
126
Tabulka 13
č. . slouč. % zvýšení doby pobytu v otevřených ramenech ' % zvýšení počtu vstupů do otevřených .ramen SMA horizontální aktivita SMA vertikální aktivita (pohyby)
10 aktivní aktivní zvýšená zvýšená
15 aktivní aktivní zvýšená zvýšená
75 aktivní aktivní zvýšená zvýšená
Aktivní = statisticky významné (Mann-Whitneyův test p<0,05) zvýšení doby strávené v otevřených ramenech - nebo počtu vstupů do otevřených ramen při p.o. dávce 10 mg/kg.
Zvýšená = statisticky významné (Mann-Whitneyův test p<0,05) zvýšení horizontální aktivity a vertikálních pohybů indikující že sloučenina nemá sedativní účinky nebo že nezhoršuje motoriku zvířat v p.o. dávce 10 mg/kg.
Příklad 16
In vivo antiemetický test
Účinnost testovaných sloučeniny inhibovat emesis byla zjišťovaná na rejscích způsobem popsaným v práci Darmani N.A., Serotonin 5-HT3 receptor antagonists prevent cisplatin-induced emesis in Cryptosis parva: a new experimental model of emesis. J.Neural. Transm., 1998, 105, 1143-1154.
V in vivo testu uvedeném výše bylo prokázané, že sloučenina č.10 je účinná proti emesis indukované cisplatinou, tj. z výsledků testu vyplývá statisticky významné snížení cisplatinou indukovaného zvracení rejsků při subkutánním podání výše uvedené sloučeniny v dávce 20 mg/kg.
• · · ·
127
Zatímco v předcházejícím popisu vynálezu jsou uvedené hlavní základy předloženého vynálezu s příklady sloužícími pro další znázornění vynálezu, je nutné si uvědomit, že v praktickém provedení vynálezu vynález zahrnuje všechny obvyklé variace, přizpůsobení a/nebo modifikace které budou v rámci připojených patentových nároků a jejich ekvivalentů..
128
PV 4^002)-»f6

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- naftyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-hydroxyfenyl,
1. Sloučenina obecného vzorce (I) í< XR1 N (L’)n
X.
kde (R’°)a-r
N' <2
Y2 (O
R3
I, 4 flAf-K4 a znamená celé číslo od 0 od 2;
R10 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnují Ci-C6alkyl, aryl, Cg-Cgcykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-Cgalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyl-Ci~C6alkyl; kde uvedená arylová, cykloalkylová, aralkylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina může být případně substituovaná jednou až čtyřmi substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino, Ci-Cgalkylsulfonyl, Ci-Cgalkoxysulfonyl nebo halogenovaný Ci-Cgalkylsulfonyl;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH,
C (Ci-C6alkyl) a N;
129 ......
m znamená celé číslo od 0 do 1;
L1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl;
Y1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(0) a
C(S);
R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-Cgcykloalkyl-Ci-C6alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-Cgalkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovanýCi-C5alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci~C4alkyl)amino, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou, kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl;
Y znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH2, C(0), C(S) a S02;
R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8Cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci~Cealkyl, a heterocykloalkyl-Cj-Cgalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo
130 ·· ♦· více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, CJ-Cbalkylamino, di (Ci~C4alkyl) amino nebo -(L2)n-R4;
n znamená celé číslo 0 nebo 1;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C8alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, C(O), C(S) a (A)o-!-Q- (B)o_i; kde A a B znamenají nezávisle na sobě skupiny zvolené ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl;
Q znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující NR5, O a
S;
R5 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl, C3~C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C(O)-Ci-C6alkyl, C (O)-aryl, C(O)-aralkyl,
C(O)-heteroaryl, C(O)-heterocykloalkyl, SO2-Ci-C6alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl, S02-heteroaryl, S02-heterocykloalkyl a -CHR6R7;
kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci~C6alkyl, halogenovanýCi-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino nebo di (Ci~C4alkyl) amino;
131 • · kde R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C (0) -Ci-C6alkyl, C(0)-aryl, C (0)-C3-C8cykloalkyl, C (0)-heteroaryl a C(0)-heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino nebo di (Ch-Cýalkyl) amino;
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, C!-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci-C4alkyl) amino;
s výhradou že když a znamená 0; X znamená CH; m znamená 1; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovou skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituovaná jednou substituční skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Csalkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci~C4alkyl) amino a kde skupina R4 je navázaná vzhledem ke skupině R3 v poloze para;
pak R1 a R2 každý znamenají nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C2-C8alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, ·· «···
132
2-pyridylovou skupinu, a její farmaceuticky přijatelné sole.
2- fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl, benzyl, 3-pyridyl,
2-tetrahydrofuryl;
s výhradou že když a znamená 0; X znamená CH; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovou skupinu; n znamená 0; a R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 4-chlorfenyl, • · · · · ·
142
2- methylfenyl, 3-aminofenyl, 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 2thienyl, 3-thíenyl, 3,5-di(trifluormethyl)fenyl, imidazol-l-yl, benzimidazol-2-yl, pyrrolidin-l-yl, 2-furyl a
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce
Rl ^R1
N (L1)m
V1 γ (r10).
’R kde (L2)n—R4 a znamená celé číslo od 0 od 1;
o
R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
Ci-C4alkyl a aralkyl;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH, C(methyl) a N;
m znamená celé číslo od 0 do 1;
L znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující ·· ····
135
C!-C4alkyl·;
Y1 znamená C(O);
R a R každý nezávisle na sobě znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl-Či-C4alkyl, heteroaryl a heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl nebo heteroaryl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C4alkyl, Cj.-C4alkoxy, trif luormethyl, trifluormethoxy, Ci-C4alkylamino, di(Ci-C4alkyl)amino nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl;
Y2 znamená C.(0) ;
R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující aryl a heteroaryl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, trif luormethyl nebo -(L2)n-R4;
n znamená celé číslo 0 nebo 1;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl a (A) O-i-Q-(B) 0-i;
φ· *···
3,5-di(trifluormethyl)fenyl;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
3-CH2-CH2 a NH-CH2;
• ·
145
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3,5-di(trifluormethyl)fenyl;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
3-(2-methylfenyl), 3-(3-aminofenyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 3(3-pyridyl), 4-pyridyl, 3-(3-thienyl), 3,5-di(trifluormethyl)fenyl, pyrrolidin-l-yl, 2-furyl, 1-naftyl, 2-thienyl, imidazol-l-yl, benzimidazol-l-yl a 2-tetrahydrofuryl;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
3- fenyl, 5-fenyl, 4-chlorfenyl, 3-hydroxyfenyl,
3./=3 2-CH2CH2, 3-CH2CH2, 4-CH2CH2, NH-CH2, 4-(CH2-N (CH3)-CH2 ) ,
J
3- aminofenyl; a kde skupina R4 je navázaná vzhledem ke skupině R3 v poloze para;
pak R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a C2-C4alkyl;
R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2-(3-trifluormethyl), -CH2-cyklohexyl, -CH2-(3,5-dimethoxyfenyl), -CH2-(4-trifluormethylfenyl), -CH2-(3,5-ditrifluormethylfenyl), 3-trifluormethoxyfenyl,
-CH2-(4-dímethylaminofenyl), fenyl, benzyl, 2-fluorfenyl,
3-hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 4-methoxyfenyl nebo
3. Sloučenina podle nároku 2, kde
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH a N;
m je 1;
139 • · · ·
R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C4alkyl ;
R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl-C1-C4alkyl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující aryl a aralkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, Cx-C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, di (Ci~C4alkyl)amino nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl;
o
R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující aryl a heteroaryl mohou být případně substituované substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl a trifluormethyl;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, C2~C6alkenyl, C2-C6alkynyl, NH-Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyl-N (Ci-C4alkyl) -Ci~C4alkyl a
Ci-C4alkyl-N(C(O)Ci-C4alkyl)-Ci-C4alkyl;
s výhradou že když a znamená 0; X znamená CH; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovou skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituovaná jednou substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluormethyl nebo amino, a kde skupina R4 je navázaná vzhledem ke skupině R3 v poloze
140 para ;
pak R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a C2-C4alkyl;
R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C2-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl-C1-C4alkyl a heteroaryl; kde skupiny zahrnující aryl a aralkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C1-C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, di(Ci-C4alkyl)amino nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s'atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl,piperidyl a morfolinyl;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
4- (CH2-N (CH3) ~CH2CH2) ,
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolidin-4-yl, 2-furyl, 1-naftyl a
4-(CH2-N(CH3j -CH2) a 3-NH-CH2;
skupiny zahrnující
4-dimethylaminofenyl a 4-morfolinylfenyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, 1-piperidyl a morfolin-l-yl;
R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl a 3-(2-trifluormethylfuryl);
n znamená celé číslo od 0 do 1;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
4-(CH2-N (C (0) CH3) -CH2) ;
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl,
4-(CH2-N(CH3) -CH2CH2) , 4-(CH2-N (C (0) CH3)-CH2) a
4- , 5- —=—, 2- / /, 3- / /, 4- / / 2- / 3
4-pyridyl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, 5-chinolyl, 6chinolyl, 8-chinolyl, 4-(dimethylamino)fenyl, 4-morfolinylfenyl, 4-pyridylmethyl a 4-piperidylfenyl;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
4-piperidylfenyl, isopropyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, pyrimidin-2-yl, pyrímidin-4-yl, 5-chinolyl, 6-chinolyl a 8-chinolyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl,piperidyl a morfolinyl;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
4-pyridyl, 4-pyridylmethyl, 4-morfolinylfenyl,
4-hydroxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,
4- fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl,
4- trifluormethylfenyl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl,
4-hydroxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyridylmethyl, 4-morfolinylfenyl, 4piperidinylfenyl, methyl, isopropyl, 4-methoxyfenyl,
4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl,
4. Sloučenina podle nároku 3, kde
R10 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl a benzyl;
L1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující CH2 a CH2CH2;
R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2-(3-trifluormethylfenyl) , -CH2-cyklohexyl,
-CH2-(3,5-dimethoxyfenyl), -CH2-(4-trifluormethylfenyl),
-CH2-(3,5-difluormethylfenyl), 3-trifluormethoxyfenyl,
-CH2-(4-dimethylaminofenyl), fenyl, benzyl, 2-fluorfenyl,
141
5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce
O
O'
R3—- (L2)n—-R4 • · · ·
143 ·»· · ··· ··· ** ** kde R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2-(3-trifluormethyl·) , -CH2-cyklohexyl, -CH2-(3,5-dimethoxyfenyl), -CH2-(4-trifluormethylfenyl), -CH2-(3,5-ditrifluormethylfenyl), -CH2-(4-dimethylaminofenyl), fenyl,
5- chinolyl, 6-chinolyl a 8-chinolyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit, pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl;
R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, methylfenyl, trifluormethylfenyl, 4-oxazolyl a 3- (2-trifluormethylfuryl) ;
L2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 2--===,3. 2-CH2CH2, 3-CH2CH2, 4-CH2CH2, NH-CH2, CH2-N (CH3)-CH2, CH2-N (CH3) -CH2CH2, CH2-N(C(O)CH3)-CH2 a CH2-N (C (0) CH3) -CH2CH2;
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl,
6. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce
144 kde :
R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a methyl;
R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující isopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,β-difluorfenyl, 3-pyridyl, pyrrolidin-l-yl,
7. Sloučenina podle nároku 4 zvolená ze skupiny sloučenin zahrnuj ících:
N-fenyl-1-[3-(2-pyridinylethynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamid;
N-(2,4-difluorfenyl)-1-[3-(2-pyridinylethynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamid;
N-fenyl-4-[2-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]benzoyl]-1-piperazinacetamid;
N-fenyl-4-[3-(2-pyridinylethynyl)benzoyl]-1-piperazinacetamid;
N-(4-hydroxyfenyl)-1-[3-(2-pyridinylethynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamid;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
8. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce
O'
146 kde
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
CH a N;
R2 znamená 4-hydroxyfenyl, skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl a 2,4-difluorfenyl;
9. Sloučenina podle nároku 8, kde X znamená CH; R2 znamená fenylovou skupinu; L2 znamená 3-H-ZZZ—- ; R4 znamená ►
• · 9 · • · · • ···· 9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 · • · « • 9 9 9 9 9 · · « · ·· · 9 99· 9·· • 9 ··
136 kde A a B znamenají nezávisle na sobě skupiny zvolené ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl;
Q znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující NR5, 0 a S; '
R5 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující, vodík, C1-C4alkyl, C (0)-Ci-C6alkyl, C(0)-aryl, C (0)-aralkyl,
C(0)-heteroaryl, C(0)-heterocykloalkyl a -CHR6R7;
kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen,
Ci~C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci-C4alkyl) amino;
kde každý z R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C (0)-Ci-Cgalkyl, C(Ó)-aryl, C (0) -C3-C8cykloalkyl, C (0)-heteroaryl a
C(0)-heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy,. Ci-C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di (Ci~C4alkyl) amino;
R4 znamená skupinu zvolenou ze skupiny .zahrnující aryl, heteroaryl a heterocykloalkyl; kde arylová skupina může být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními • A AAA·
137 • -I ·» A A · • ·* . · A · • · · Σ A · · · ···· · ; ;·;··· • ·!· ··· ·· ·· skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, C1-C4alkoxy, trifluormethyl nebo amino;
s výhradou že když a znamená 0; X znamená CH; m znamená 1; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovou skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituovaná jednou substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluormethyl nebo amino, a kde skupina R4 je navázaná vzhledem ke skupině R3 v poloze para;
pak R1 a R2 každý znamenají nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C2-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cscykloalkyl-C1-C4alkyl, heteroaryl a heterocykloalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl nebo heteroaryl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-C4alkylamino, di (Ci^-C4alkyl) amino nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl;
s další výhradou, že když a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O) ; n znamená 1; L2 znamená O; R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluormethyl nebo amino; a každý z R1
138 / , .
a R znamena nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C4alkyl;
pak R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl jiný než je thienopyridinýl; kde skupiny zahrnující aryl a heteroaryl mohou být případně substituované jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující C1-C4alkyl, trif luormethyl nebo -(L2)n-R4;
s další výhradou, že když každý z R1 a R2 nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C4alkyl nebo když R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří morfolinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu; a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O); n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná jednou nebo dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy nebo trif luormethyl;
pak R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl; kde arylová nebo heteroarylová skupina mohou být případně substituované jednou substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující C!-C4alkyl nebo trifluormethyl;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
♦ « • 9 9 · · • · * φ • · · • · · 1 • · · · • ·♦·· · ♦ · · * • · ·· · ··· 999 99 99
heteroaryl, heteroaryl-C1-C6alkyl, heterocykloalkyl a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více.substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di(Ci-C4alkyl)amino, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;
alternativně mohou R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit pěti až šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu tvořící skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl,piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl;
s další výhradou, že když a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O) nebo C(S); n znamená 1; L2 znamená O; R4 znamená fenylovou skupinu která může být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cealkyl, Cý-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino nebo di(Ci-C4alkyl)amino; a každý z R1 a R2 znamená nezávisle na sobě skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-Cgalkyl;
pak R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl jiný než je thienopyridinyl, heterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-Cgalkyl, a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C1-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, •9 ·*·· halogenovaný-Ci-Cgalkyl, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino nebo -(L2)n-R4;
s další výhradou, že když a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O) nebo C(S); n znamená 0; R a R společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinylovou skupinu; a R4 znamená pyridylovou skupinu;
pak R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl jiný než je thiazolidinyl; C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a heterocykloalkyl-Ci-Cgalkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-C5alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino nebo -(L2)n-R4;
s další výhradou, že když každý z R1 a R2 nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C6alkyl nebo když R1 a R2 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří morfolinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu; a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(0) nebo C(S); n znamená 0; a R4 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci-C6alkoxy nebo nitro;
pak R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující arylaralkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl134
• • • · • • · • • · • ·· · · • • · • • • ··· • ·
• ·
Ci-C6alkyl, a heterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahrnující aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl mohou být případně substituované jednou substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ch-Cgalkýl, Ci-Cgalkoxy, halogenovaný-Ci-C6alkyl, halogenovaný-Ci~C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino, di (Ci-C4alkýl) amino;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
10. Farmaceutická kompozice vyznačující se. tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
11. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že se připraví smísením sloučeniny podle nároku 1 a farmaceticky přijatelného nosiče.
147 • 0 00
12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačuj ící se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijetelného nosiče.
13. Způsob léčení choroby nervového systému subjektu kterého je potřebné léčit vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 léčenému subjektu.
14. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že uvedená choroba nervového systému je choroba ze skupiny zahrnující depresi, demenci, schizofrenii, bipolární choroby, úzkost, emesis, akutní bolest, neuropatickou bolest, svědění, migrénu a pohybové poruchy.
15. Způsob léčení choroby nervového systému subjektu kterého je potřebné léčit vyznačuj i ci se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kompozice podle nároku 10 léčenému subjektu.
16. Způsob léčení choroby nervového systému zvolené ze skupiny zahrnující depresi a úzkost subjektu kterého je potřebné léčit, vyznačující se tím,že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 léčenému subjektu.
17. Způsob léčení choroby nervového systému zvolené ze skupiny zahrnující depresi a úzkost subjektu kterého je potřebné léčit, vyznačující se tím,že zahrnuje podáváni terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 10 léčenému subjektu.
• · ····
148 • · ····
18. Způsob léčení choroby nervového systému ze skupiny zahrnující depresi a úzkost subjektu kterého je potřebné léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 9 léčenému subjektu.
CZ20031386A 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení chorob nervového systému CZ20031386A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24411700P 2000-10-27 2000-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031386A3 true CZ20031386A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=22921433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031386A CZ20031386A3 (cs) 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení chorob nervového systému

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20020183316A1 (cs)
EP (1) EP1334098A2 (cs)
JP (1) JP2004513944A (cs)
KR (1) KR20030068547A (cs)
CN (1) CN1483030A (cs)
AU (1) AU2002239761A1 (cs)
BG (1) BG107789A (cs)
BR (1) BR0114983A (cs)
CA (1) CA2427296A1 (cs)
CZ (1) CZ20031386A3 (cs)
EE (1) EE200300167A (cs)
HR (1) HRP20030340A2 (cs)
HU (1) HUP0400832A3 (cs)
IL (1) IL155589A0 (cs)
MX (1) MXPA03003817A (cs)
NO (1) NO20031903L (cs)
NZ (1) NZ525547A (cs)
PL (1) PL361947A1 (cs)
RU (1) RU2003115612A (cs)
SK (1) SK6112003A3 (cs)
TW (1) TWI258476B (cs)
UA (1) UA75899C2 (cs)
WO (1) WO2002040466A2 (cs)
ZA (1) ZA200304064B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
WO2003013571A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7598249B2 (en) 2004-12-30 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika
US8815852B2 (en) 2007-05-14 2014-08-26 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Carbamoyloxy arylalkan arylpiperazine analgesics
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
HU230744B1 (hu) * 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
WO2017018750A1 (ko) * 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
AU2017296338A1 (en) 2016-07-14 2019-01-03 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071433A1 (en) * 1981-07-28 1983-02-09 Kowa Company, Ltd. Medicine for the treatment of diabetes
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ263084A (en) * 1993-03-12 1997-08-22 Arris Pharm Corp Dipeptide derivatives, treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BG107789A (bg) 2004-02-27
HUP0400832A2 (hu) 2004-07-28
JP2004513944A (ja) 2004-05-13
ZA200304064B (en) 2004-08-26
RU2003115612A (ru) 2004-12-27
UA75899C2 (en) 2006-06-15
CN1483030A (zh) 2004-03-17
US20020183316A1 (en) 2002-12-05
BR0114983A (pt) 2003-09-23
TWI258476B (en) 2006-07-21
MXPA03003817A (es) 2004-10-15
KR20030068547A (ko) 2003-08-21
NO20031903L (no) 2003-06-25
AU2002239761A1 (en) 2002-05-27
US20050004136A1 (en) 2005-01-06
SK6112003A3 (en) 2004-04-06
PL361947A1 (en) 2004-10-18
WO2002040466A2 (en) 2002-05-23
NO20031903D0 (no) 2003-04-28
HUP0400832A3 (en) 2004-10-28
HRP20030340A2 (en) 2005-04-30
EP1334098A2 (en) 2003-08-13
EE200300167A (et) 2003-08-15
NZ525547A (en) 2004-11-26
CA2427296A1 (en) 2002-05-23
WO2002040466A3 (en) 2002-08-29
IL155589A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031386A3 (cs) Amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné k léčení chorob nervového systému
US5610165A (en) N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP1343761B1 (en) Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU2004281214B2 (en) Derivatives of N-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
EP2344471B1 (en) 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
KR100413150B1 (ko) 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체
WO2000009506A1 (fr) Derives de 1h-imidazopyridine
AU2002231097A1 (en) Piperidine MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
JPH09500875A (ja) タキキニン拮抗薬としての４−フェニル−４−フェニルプロピル（エチル）−ピペリジン
AU2002335490B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
CA2549089A1 (en) Opioid receptor antagonists
OA10863A (en) 3-Azetidinylalkylpiperidines or-pyrrolidines as tachykinin antagonists
AU7935298A (en) Novel naphthyridine derivatives or salts thereof
IL273748A (en) Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
EP1585757B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
SK286977B6 (sk) Morfolínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
KR20080067365A (ko) 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규한제조 방법
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
CA3232921A1 (en) Oximes and their use in treatment of gba-related diseases
NO880584L (no) Azaspiroforbindelser og fremgangsmaate for deres fremstilling.