CN1288005A - 制备2－苯基－3－氨基吡啶、其取代的苯基衍生物和其盐的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备2－苯基－3－氨基吡啶、其取代的苯基衍生物的方法,包括在惰性反应溶剂中在碱和钯催化剂存在下,将式III或VIII化合物与式IV化合物反应,得到式V或X化合物,或可用于制备2－苯基－3－氨基吡啶、其取代的苯基衍生物的盐的式V化合物。优选,将式I和式II或IIV在惰性反应溶剂中反应生成式III或VIII的化合物。式V的化合物优选在含水酸中去保护得到式X的化合物。X、Y、Z、Ar、R1、R2、R3、R4、R5如文中定义。

Description

制备2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的 苯基衍生物和其盐的方法
本发明涉及制备2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物和其盐的方法。2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物可用于制备用作P物质拮抗剂的化合物。
P物质是天然存在的属于对平滑肌组织起迅速的刺激作用的肽的速激肽科的十一肽。P物质是在哺乳动物中产生的药物可接受的活性神经肽并具有U.S4，680，283中所述的特征氨基酸序列。本领域中已充分报道物质P和其它速激肽参与许多疾病的病理生理学。例如，已表明物质P参与疼痛或偏头痛的传递、及中枢神经系统疾病如焦虑和精神分裂症、呼吸和炎症疾病如气喘和类风湿病和胃肠疾病如溃疡性结膜炎、过敏性肠炎综合征和克罗恩氏病。已报道速激肽拮抗剂可用于治疗这些疾病和治疗心血管疾病、变应性疾病、免疫调节、血管舒张、支气管痉挛、内脏的反射或神经元的控制、阿耳茨海默氏老年性痴呆、呕吐、晒伤、幽门螺杆菌感染。
可从2-苯基-3-氨基吡啶中制备各种P物质。例如，U.S专利5，323，929公开了下式的物质P拮抗剂
Figure 0010645100071
其中R3是取代或未取代的芳基、杂芳基或环烷基。这些拮抗剂可通过还原2-苯基-3-氨基吡啶、接着用适当的式R3CHO醛还原胺化生成的2-苯基-3-氨基哌啶而制备。另外，这些P物质拮抗剂可通过2-苯基-3-氨基吡啶与式R3CHO或R3CH2X(其中X是离去基团)反应得到P物质拮抗剂的吡啶类似物而加以制备。然后还原吡啶类似物得到最终产物。
另外的可由2-苯基-3-氨基吡啶制备的P物质拮抗剂公开在U.S专利5，773，450和WO 97/08114和PCT/IB97/01466中。用2-苯基-3-氨基吡啶制备P物质拮抗剂的方法也公开在U.S专利5，232，929中。
然而，Miller和Farrell(四面体通讯(Tetrahed ron letter)，1998，39，6441-6444)介绍的用来制备2-苯基-3-氨基吡啶的常规方法对空气敏感并导致产率低。
本发明涉及一种制备2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物及其盐的方法。一方面，本发明包括，在隋性反应溶剂中在碱和钯催化剂存在下，将式Ⅲ或Ⅷ化合物与Ⅳ反应，
Figure 0010645100081
得到式Ⅴ或Ⅹ化合物，其中：
X是Cl、Br或I；
Z是H、(C1-C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、F或Cl；
Ar是任选地被1-3个R5基团取代的(C6-C10)芳基；
R1是(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基、或(C6-C10)芳基，所说的烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个R5基团取代；
R3和R4独立地选自H、(C1-C6)烷基，其中当R3和R4为(C1-C6)烷基时，它们稠合在一起形成环结构；和
每一个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、(C1-C6)卤素取代的烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)卤素取代的烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫、(C1-C6)亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-OC(O)-、(C1-C6)烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、和(C3-C7)环烷基，其中所说的环烷基中一个或两个碳原子可任选地被氮、氧或硫取代。
在一个优选的实施方案中，式Ⅲ或Ⅷ的化合物由式Ⅰ的化合物与式Ⅱ或Ⅶ的化合物在惰性反应溶剂中反应而制备，其中
Y是Cl、Br、I或-C(O)R2；
R2是(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基、或(C6-C10)芳基，所说的烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个R5基团取代；其中所说的化合物Ⅲ或Ⅷ与化合物Ⅳ的反应基本上同时于或接着所说的化合物Ⅰ与化合物Ⅱ或Ⅶ的反应进行。
优选在含水酸中对式Ⅴ化合物脱保护得到化合物Ⅹ的盐。
在上述方法的一方面，本发明包括下列步骤：
(a)式Ⅰ的化合物与式Ⅱ的化合物在惰性反应溶剂中在碱存在下反应，
Figure 0010645100101
得到式Ⅲ化合物，
(b)在隋性反应溶剂中在碱和钯催化剂存在下，式Ⅲ化合物与Ⅳ反应得到式Ⅴ化合物
Figure 0010645100103
(c)在含水酸中对式Ⅴ化合物脱保护得到化合物Ⅹ的盐，
Figure 0010645100111
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5定义同上。
在上述方法的另一方面，本发明包括下列步骤：
(a)式Ⅰ的化合物与式Ⅶ的化合物在反应惰性溶剂中反应，得到式Ⅷ化合物，
Figure 0010645100112
以及
(b)基本上同时，或接着步骤(a)，在反应隋性溶剂中在碱和钯催化剂存在下，式Ⅷ化合物与Ⅳ反应得到式Ⅹ化合物
Figure 0010645100113
其中在步骤(a)和(b)基本上同时进行时步骤(a)进一步在碱存在下进行，
以及其中Ar、X、Z、R3、R4和R5定义同上。
在本发明一个优选的实施方案中，X是Cl，Z是H，以及在相关处，Y是Cl。
在一个优选的实施方案中，Ar是任选地被1-3个R5基团取代的苯基或萘。
在另一个的实施方案中，R1和R2相同并优选两者都是甲基。
在另一个的实施方案中，R1是甲基且R2是叔丁基。
在另一个的实施方案中，R1和R2独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基和苯基。
在一个优选的实施方案中，R3和R4是氢。
在另一个优选的实施方案中，每个R5独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基、苯基、苄基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基，F，Cl，和三氟甲氧基。
在一个优选的实施方案中，Z是H；R1和R2相同，独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，苯基，并任选地被1-3个R5基团取代；R3和R4是氢；每一个R5独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基、苯基、苄基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲氧基。
本发明所用的术语“烷基”，除非另有说明，指饱和单价烃基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
本发明所用的术语“链烯基”，除非另有说明，指具有至少一个碳-碳双键的单价烃基，包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，和这些链烯基的包括E和Z的异构体。
本发明所用的术语“炔基”，除非另有说明，指具有至少一个碳-碳三键的单价烃基，包括但不限于，乙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基。
本发明所用的术语“芳基”，除非另有说明，指芳香基，包括但不限于，苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基。
本发明所用的术语“烷氧基”，除非另有说明，指-O-烷基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
本发明所用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴和碘。
本发明所用的术语“卤素取代的烷基”，除非另有说明，指用一个或多个卤素取代的烷基，包括但不限于，氯代甲基、二氟甲基、三氟甲基、和2，2，2-三氯乙基。
本发明所用的术语“卤素取代的烷氧基”，除非另有说明，指用一个或多个卤素取代的烷氧基，包括但不限于，氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和2，2，2-三氯乙氧基。
本发明所用的术语“烷硫基”，除非另有说明，指-S-烷基，包括但不限于，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。
本发明所用的术语“烷亚磺酰基”，除非另有说明，指-SO-烷基，包括但不限于，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基。
本发明所用的术语“烷磺酰基”，除非另有说明，指-SO2-烷基，包括但不限于，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基。
在本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请全文引入本文作为参考。
本发明方法可以高于常规制备方法的产率制备2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的衍生物，且该方法对空气不那样敏感。
本发明2-苯基-3-氨基吡啶的制备由下列反应流程加以说明。
流程1
Figure 0010645100141
流程2
流程3
Figure 0010645100143
流程1的步骤1包括保护化合物。具体地，化合物Ⅰ与式Ⅱ的乙酰化剂在碱和隋性反应溶剂存在下，在-20℃至60℃的温度下反应1-48小时得到式Ⅲ的乙酰化的苯胺化合物。适宜的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。适宜的隋性反应溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯。例如，在一个实施方案中，流程1的步骤1在三乙胺和二氯甲烷存在下在0℃至室温下进行约14小时。
流程1的步骤2包括式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的Suzuki偶联(Miuaura等人的Chem.Rev.1995，95∶2457)得到式Ⅴ的联芳基。步骤2在隋性反应溶剂中在碱和钯催化剂存在下，在室温至125℃的温度下反应30分钟至48小时得到式Ⅴ化合物。适宜的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氢化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡。适宜的钯催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚体和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。反应介质还任选地包括三(C6-C10)芳基膦或三(C1-C6)烷基膦，其例子包括但不限于三苯基膦、三-叔-丁基膦、和三-邻-甲苯基膦。适宜的惰性反应溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，任选地含有水。例如，在一个实施方案中，流程1的步骤2在碳酸钠和钯催化剂四(三苯基膦)钯(0)存在下、在甲苯、乙醇和水的混合物中在约100℃的温度下式Ⅲ的化合物与苯基硼酸反应约8小时。
流程1步骤3涉及对化合物Ⅴ脱保护。具体地，把化合物Ⅴ的乙酰化苯胺与含水酸在室温至回流温度下反应1-48小时，得到2-苯基-3-氨基吡啶的盐(化合物Ⅵ)。适宜的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和三氟乙酸。例如，在一个实施方案中，步骤3在盐酸中在回流温度下进行约14小时得到2-苯基-3-氨基吡啶的盐酸盐。
流程2的步骤1涉及形成亚胺。式Ⅰ的苯胺化合物在反应惰性溶剂中用脱水剂或装置在室温至回流温度下用式Ⅶ的醛化合物处理4-48小时，得到式Ⅷ化合物。适宜的反应惰性溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、四氢呋喃、庚烷、二噁烷和二甲氧基乙烷。适宜的脱水剂包括但不限于硫酸镁、四氯化钛和硫酸钠；另外可使用Dean-Stark装置。例如，在一个实施方案中，式Ⅰ化合物在甲苯中用Dean-Stark装置与式Ⅶ化合物反应约18小时，得到式Ⅷ化合物。
流程2的步骤2涉及式Ⅷ化合物与Ⅳ化合物的偶联得到2-苯基-3-氨基吡啶(式Ⅸ)。具体地，式Ⅷ化合物在任选含有水的反应惰性溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，在室温至125℃的温度下用式Ⅳ化合物处理约10分钟至24小时，得到2-苯基-3-氨基吡啶(式Ⅸ)。适宜的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氢化钾、氢氧化钠和氢氧化钡。适宜的钯催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚体和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。反应介质还任选地包括三(C6-C10)芳基膦或三(C1-C6)烷基膦，其例子包括但不限于三苯基膦、三-叔-丁基膦、和三-邻-噁甲苯基膦。适宜的反应惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。例如，在一个实施方案中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯(0)存在下、在甲苯和水的混合物中，在约100℃的温度下，式Ⅲ的化合物与苯基硼酸反应约30分钟得到2-苯基-3-氨基吡啶。
流程3涉及类似于流程2方法的本发明的一个实施方案，但该方法进行就地保护式Ⅰ的苯胺化合物，即，如流程2的步骤1和2，形成保护的化合物的步骤和与苯基化合物的偶联步骤基本上同时进行。具体地，在流程3中，式Ⅰ化合物在反应隋性溶剂中在碱和钯催化剂存在下，在室温至125℃的温度下，用式Ⅶ的醛和式Ⅳ化合物处理约10分钟至48小时，得到2-苯基-3-氨基吡啶(式Ⅸ)。适宜的碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氢化钾、和氢氧化钡。适宜的钯催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚体和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。反应介质还任选地包括三(C6-C10)芳基膦或三(C1-C6)烷基膦，其例子包括但不限于三苯基膦、三-叔-丁基膦、和三-邻-甲苯基膦。适宜的反应惰性溶剂包括但不限于甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。反应介质也可含有水。例如，在一个实施方案中，式Ⅰ的化合物在氢氧化钠和乙酸钯和三苯基膦(Ⅱ)存在下、在甲苯和水的混合物中在约100℃的温度下，用式Ⅶ的化合物和苯基硼酸反应约18小时得到2-苯基-3-氨基吡啶。
其中苯基用如上定义的Z(且Z不是氢)取代的2-苯基-3-氨基吡啶的衍生物可在所示的反应流程中用下式的相应化合物
代替PhB(OR3)(OR4)而制备。
通过U.S专利5，323，929、5，232，929、5，773，450和WO 97/08114和PCT/IB97/01466中所述方法可把2-苯基-3-氨基吡啶转化成P物质拮抗剂。
由此制备的P物质拮抗剂可与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。虽然这些盐必须对于哺乳动物给药是药物可接受的，但通常希望实际上从反应混合物中初步分离碱性化合物作为药物不可接受的盐，然后通过用碱性试剂处理转化为游离的碱性化合物，再把游离碱转化为药物可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂或适当的有机溶剂如甲醇或乙醇中用大致等量的所选择的无机或有机酸处理该碱性化合物，很容易制备酸加成盐。经蒸发溶剂，得到所要的固体盐。用于制备该碱化合物的药物可接受酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐，即含药物可接受阴离子的盐，的酸，这些盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸，乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或柠檬酸，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐))。
用2-苯基-3-氨基吡啶作为中间体形成的P物质拮抗剂具有显著的P物质受体结合活性，因此在治疗有过量P物质活性的各种临床疾病中非常有价值。这些疾病包括但不限于：哺乳动物，特别是人类中的心血管病、过敏性疾病、血管生成疾病、胃肠病、中枢神经疾病、炎症、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、严重的焦虑紊乱、紧张疾病、焦虑、严重的焦虑抑郁病、抑郁症、晒伤、性机能障碍、两极神经紊乱、滥用物质症、精神分裂症、运动紊乱、认知紊乱、和幽门螺杆菌引起的疾病、紊乱和副作用。对于治疗呕吐，可结合5HT3受体拮抗剂一起使用。
P物质拮抗剂和其药物可接受的盐可口服、肠胃外(即静脉内、肌内或皮下)或局部给药于哺乳动物。通常最希望这些化合物以每天约0.3mg至约750mg的剂量给药，但可根椐治疗的病人的体重和疾病以及所选择的具体给药途径而加以变化。然而，每kg体重每天约0.06mg-约6mg的剂量是最优选的。
P物质拮抗剂可通过上述任一种单独给药或与其它药用载体或稀释剂一起给药，给药可以单剂量或多剂量。更具体地，P-物质拮抗剂可以各种剂型便于给药，包括片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、粉剂、喷雾、乳膏、软膏、栓剂、凝胶剂、冻胶、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮体、注射液，酏剂、糖浆等。适宜的药用载体例如包括固体稀释剂或填料、无菌水溶液、和各种元青有机溶剂。口服药用组合物可适当加甜和/或矫味。通常，P-物质拮抗剂以这种剂量形式存在的浓度为约5.0％-约70％重量。
为了口服，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(并优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，以及与制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉也经常用于片剂。类似的固体组合物也可在明胶胶囊中用作填料。其优选材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服需要水性悬浮液或酏剂时，活性组份可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂、以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油一起结合。
对于非经肠给药，可使用物质P拮抗剂在芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如果需要，这些水溶液应该适当加以缓冲(优选pH大于8)，并且该液体稀释剂首先使其等渗。这些水溶液适宜于静脉内注射给药。油溶液适宜于关节内、肌内、皮下注射给药。所有这些溶液在无菌条件下的制备可用本领域熟练技术人员所公知的标准方法而易于进行。
本发明通过下列实施例加以说明，但不局限于其细节。
实施例1
N-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure 0010645100191
在0℃下向2-氯-3-氨基吡啶(51.4g，400mmol)在二氯甲烷的溶液(800ml)中加入三乙胺(31.0ml，440mmol)，接着加入乙酰氯(62.0ml，440mmol)。让反应温热至室温并搅拌过夜。把反应混合物倒入水(800ml)中并分离各层。有机层用DarcoTM-G-60(活性炭)处理、加热至回流、在CeliteTM(Celite Corp.,Santa Barbara，CA制造的硅藻土)上过滤并浓缩至油。在二异丙基醚中该油结晶，过滤固体物得到42.4g(62％产率)N-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺。
                                                                            M. p.=81-83℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3)，7.21(dd，1，J=8.1，4.7)，7.67(bs，1)，8.06(dd，1，J=4.7，1.3)，8.66(d，1，J=7.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ24.93，123.34，129.06，131.89，143.81，144.08，168.79.
实施例2
N-(2-苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸盐
向N-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺(50.0g，29.3mmol)、苯基硼酸(39.3g，32.2mmol)、碳酸钠(49.7g，46.9mmol)在甲苯(400ml)、乙醇(100ml)和水(200ml)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.02g，0.883mmol)。把反应混合物加热至回流8小时，冷却至室温并分离各层。用乙酸乙酯(500ml)萃取水层，有机层合并并浓缩至黄色固体。把该粗固体物溶解在甲醇(500ml)中并加入浓盐酸(10ml)。浓缩该溶液至低体积并加入四氢呋喃(500ml)。把固体物研制、过滤并干燥得到N-(2-苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸盐(62.5g，86％)。
M.p.=262-263℃.1H NMR(300MHz，DMSO66)δ2.52(s，3)，6.30(bs，2)，7.64-7.72(m，6)，7.78(dd，1，J=1.2，8.6)，8.06(dd，1，J=1.2，5.2)
实施例3
2-苯基-3-氨基吡啶盐酸盐
Figure 0010645100201
向N-(2-苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸盐(61.9g，24.9mmol)在四氢呋喃(100ml)的溶液中加入浓盐酸(100ml)。把反应混合物加热至回流过夜并浓缩至低体积。加入2000ml四氢呋喃并当产品开始沉淀时把体积减少至约1000ml。把混合物冷却至0℃并成粒2个小时。过滤该固体物得到2-苯基-3-氨基吡啶盐酸盐(46.2g，90％)。
M.p.=226-227℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.35(bs，3)，7.61-7.74(m，6)，7.82(dd，1，J=1.4，8.6)，8.05(dd，1，J=1.5，5.4)    分析计算值   C11H11CIN2:C，63．93；H，5.36；N，13.55    实测值 C，63.64；H，5.20；N，13.49
实施例4
2-苯基-3-氨基吡啶
Figure 0010645100202
向2-氯-3-氨基吡啶(1.06g，8.24mmol)[在甲苯(25ml)中]加入苯甲醛(0.878g，8.27mmol)。在Dean-Stark装置中在回流下搅拌反应混合物直到反应混合物的GC/MS分析显示不再有原料。冷却反应混合物至室温并把含亚苄基-(2-氯-吡啶-3-基)-胺的甲苯溶液加至苯基硼酸(1.30g，10.7mmol)、碳酸钠(2.66g，25.1mmol)、和四(三苯基膦)钯(0)(47mg，0.38％mol)在10ml水的混合物中。反应混合物加热至100℃30分钟、冷却至室温并倒入1N氢氧化钠水溶液(10ml)中。除去水层并用1N盐酸水溶液萃取(各用15ml萃取两次)甲苯层。用6N氢氧化钠水溶液中和水层至pH为12，并用MTBE萃取(各用20ml萃取两次)。把MTBE萃取物在硫酸镁上干、过滤并浓缩从二异丙基醚结晶制得固体2-苯基-3-氨基吡啶(1.26g，90％产率)。
M.p.=67-68℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(bs，2)，7.02-7.11(m，2).7.28-7.53(m，3)，7.67-7.71(m，2)，8.13-8.16(m，1).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ122.57，122.96，128.14，128.38，128.72，138.54，139.86，139.93，144.93.
实施例5
2-苯基-3-氨基吡啶
Figure 0010645100211
把乙酸钯(224.5mg，1.00mmol)和三苯基膦(1.05g，4.00mmol)在甲苯(1000ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入苯基硼酸(114g，935mmol)、2-氯-3-氨基吡啶(100g，778mmol)、苯甲醛(83.4g，786mmol)和甲苯(500ml)，接着加入碳酸钠(200g，1.89mol)在水(1500ml)的溶液。加热该混合物至回流18小时，冷却至室温并分离各层。用水(500ml)洗涤有机层并加入2.5M盐酸水溶液(630ml)。分离水层并用甲苯(300ml)洗涤。用50％氢氧化钠水溶液调节pH至12-13并用甲基-叔-丁基醚(500ml)萃取该混合物。浓缩有机层并从二异丙基醚中结晶产物得到2-苯基-3-氨基吡啶(128g，97％产率)。
M.p.=67-68℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(bs，2)，7.02-7.11(m，2).7.28-7.53(m，3)，7.67-7.71(m，2)，8.13-8.16(m，1).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ122.57，122.96，128.14，128.38，128.72，138.54，139.86，139.93，144.93

Claims (10)

1．一种制备2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物或可用于制备2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物的盐的式Ⅴ化合物的方法，包括在隋性反应溶剂中在碱和钯催化剂存在下，将式Ⅲ或Ⅷ化合物与式Ⅳ化合物反应，得到式Ⅴ或Ⅹ化合物，其中：
X是Cl、Br或I；
Z是H、(C1-C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、F或Cl；
Ar是任选地被1-3个R5基团取代的(C6-C10)芳基；
R1是(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基、或(C6-C10)芳基，所说的烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个R5基团取代；
R3和R4独立地选自H、(C1-C6)烷基，其中当R3和R4为(C1-C6)烷基时，它们稠合在一起形成环结构；和
每一个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、(C1-C6)卤素取代的烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)卤素取代的烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-OC(O)-、(C1-C6)烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、和(C3-C7)环烷基，其中所说的环烷基中一个或两个碳原子可任选地被氮、氧或硫取代。
2．权利要求1的方法，其中式Ⅲ或Ⅷ的化合物由式Ⅰ的化合物与式Ⅱ或Ⅶ的化合物在惰性反应溶剂中反应而制备，
Figure 0010645100031
其中
Y是Cl、Br、I或-OC(O)R2；
R2是(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基、或(C6-C10)芳基，所说的烷基、环烷基和芳基任选地被1-3个R5基团取代；其中所说的化合物Ⅲ或Ⅷ与化合物Ⅳ的反应基本上同时于或接着所说的化合物Ⅰ与化合物Ⅱ或Ⅶ的反应进行。
3．权利要求1的方法，其中在所说的方法中制得式Ⅴ化合物，还包括在含水酸中对式Ⅴ化合物脱保护得到化合物X的盐。
4．权利要求2的方法，其中Z是氢，R1和R2相同并独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基和苯基，其中所说的R1和R2任选地被1-3个R5基团取代，R3和R4是氢，且每个R5独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基、苯基、苄基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲氧基。
5．权利要求2的方法，其中R1和R2是甲基。
6．权利要求2的方法，其中R1是甲基且R2是叔丁基。
7．权利要求2的方法，其中X是Cl以及Y是Cl。
8．一种制备2-苯基-3-氨基吡啶的方法，包括：
(a)式Ⅰ的化合物与式Ⅶ的化合物在惰性反应溶剂中反应，
Figure 0010645100041
得到式Ⅷ化合物，
Figure 0010645100042
以及(b)基本上同时，或接着步骤(a)，在隋性反应溶剂中在碱和钯催化剂存在下，将式Ⅷ化合物与Ⅳ反应
Figure 0010645100051
得到式X化合物，
Figure 0010645100052
其中在步骤(a)和(b)基本上同时进行时步骤(a)进一步在碱存在下进行，
以及其中：
X是Cl、Br或I；
Z是H、(C1-C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、F或Cl；
Ar是任选地被1-3个R5基团取代的(C6-C10)芳基；
R3和R4独立地选自H、(C1-C6)烷基，其中当R3和R4为(C1-C6)烷基时，它们稠合在一起形成环结构；和
每一个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、(C1-C6)卤素取代的烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)卤素取代的烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫、(C1-C6)亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基-OC(O)-、(C1-C6)烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、和(C3-C7)环烷基，其中所说的环烷基中一个或两个碳原子可任选地被氮、氧或硫取代。
9．权利要求8的方法，其中步骤(a)和(b)基本上同时进行。
10．权利要求8的方法，其中Z是H、R3和R4是氢，每一个R5独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基、苯基、苄基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲氧基，x是氯以及Ar是苯基。
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