MXPA00004790A - Procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, derivados fenilo sustituidos de la misma y sales de dichos compuestos. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, derivados fenilo sustituidos de la misma y sales de dichos compuestos; un compuesto de formula (ver formula) se hace reaccionar con un compuesto de formula (ver formula) en un disolvente inerte a la reaccion, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de formula (ver formula) preferiblemente, el compuesto de formula 111 o Vlll se prepara mediante la reaccion de un compuesto de formula (ver formula) con un compuesto de formula (ver formula) en un disolvente inerte a la reaccion; de preferencia, el compuesto de formula V se desprotege en acido acuoso para obtener una sal del compuesto X; y X, Y, Z, Ar, Rl, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en este documento.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 2-FENIL-3-AMINOPIRID1NA. DERIVADOS FENILO SUSTITUIDOS DE LA MISMA Y SALES DE DICHOS COMPUESTOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados fenilo sustituidos y sales de dichos compuestos. La 2-fenil-3-aminopiridina y sus derivados sustituidos son útiles en la preparación de compuestos que tienen utilidad como antagonistas de la sustancia P. La sustancia P es un undecapéptido de origen natural y que pertenece a la familia de las taquicininas, cuyos miembros ejercen una acción estimuladora rápida sobre el tejido muscular liso. La sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se sintetiza en los mamíferos y posee una secuencia de aminoácidos característica que se describe en la patente de Estados Unidos 4,680,283. La implicación de la sustancia P y de otras taquicininas en la patofisiología de numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica. Por ejemplo, se ha demostrado que la sustancia P está implicada en la transmisión del dolor o en la migraña, así como en trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad y la esquizofrenia, en enfermedades respiratorias e inflamatorias tales como el asma y la artritis reumatoide, y en trastornos gastrointestinales tales como la colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable y la enfermedad de Crohn. Se ha informado que los antagonistas de las taquicininas son útiles en el tratamiento de estas afecciones y en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, afecciones alérgicas, inmunorregulación, vasodilatación, broncoespasmo, control reflejo o neuronal de las visceras, demencia senil de tipo Alzheimer, emesis, quemaduras solares e infección por Helicobacter pylorí. A partir de la 2-fenil-3-aminopir¡dina se puede preparar una diversidad de antagonistas de la sustancia P. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5,323,929 describe antagonistas de la sustancia P de fórmula en donde R3 es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido. Estos antagonistas pueden prepararse mediante reducción de la 2-fenil-3-aminopiridina, seguido de aminación reductora de la 2-fenil-3-aminopiperdina resultante usando un aldehido apropiado de fórmula R3CHO. Como alternativa, estos antagonistas de la sustancia P pueden obtenerse mediante reacción de la 2-fenil-3-aminopiridina con un compuesto de fórmula R3CHO o R3CH2X, en donde X es un grupo saliente, produciendo el análogo de piridina del antagonista de la sustancia P. Posteriormente, el análogo de piridina se reduce para obtener el producto final.

En la patente de Estados Unidos 5,773,450 y en los documentos WO 97/08144 y PCT/IB97/01466 se describen otros antagonistas de la sustancia P que pueden prepararse a partir de la 2-fenil-3-aminopiridina. En la patente de Estados Unidos 5,232,929 también se describen procedimientos que emplean la 2-fenil-3-aminopiridina para fabricar antagonistas de la sustancia P. Sin embargo, el procedimiento convencional empleado para preparar la 2-fenil-3-aminopiridina, descrito por Miller y Farrell (Tetrahedron Letters, 1998, 39: 6441-6444) es sensible al aire y produce un rendimiento relativamente bajo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar la 2-fenil-3-aminop¡ridina, derivados fenilo sustituidos de la misma y sales de dichos compuestos. En un aspecto, la invención comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de fórmula V X en donde: X es CI, Br o I; Z es H, alquilo (C1-C4), metoxi, trifluorometoxi, F o Cl; Ar es arilo (C6-C-?o) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R1 es alquilo (C-i-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-G7) o arilo (C6-C?o), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre H y alquilo (C Cß), en los que cuando R3 y R4 son alquilo (CrC6), pueden condensarse para formar una estructura de anillo; y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo (C -C6) sustituido con halo, alcoxi (C?-C6), ariloxi (C6-C?0), alcoxi (C?-C6) sustituido con halo, alquilo (Ci-Cß), aiquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquiltio (C?-C6), alquil (C?-C6)-sulf¡nilo, alquil (C?-C6)-sulfonilo, alquil (C?-C6)-OC(O)-, alquil (C?-C6)-OC(O)-alquilo (C?-C6)-, alquil (C?-Cß)-C(0)0-, alquil (C C6)-C(0)-aIquil (C?-C6)-0-, alquil (C?-C6)-C(O)-, alquil (CrC6)-C(0)-alquilo (C C6)-, arilo (Ce-Cío)-, aril (C6-C?0)-alquilo (CrC6)- y cicloalquilo (C3-C7), pudiéndose reemplazar opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo por nitrógeno, oxígeno o azufre. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula lll o VIII se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula ArCHO VII en un disolvente inerte a la reacción, en donde: Y es Cl, Br, I o -OC(O)R2; y R2 es alquilo (C Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7) o arilo (Ce-Cío), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5, produciéndose dicha reacción del compuesto lll o VIII con el compuesto IV de una forma sustancialmente simultánea o después de dicha reacción del compuesto I con el compuesto II o Vil. El compuesto de fórmula V preferiblemente se desprotege en ácido acuoso para obtener una sal del compuesto X. En un aspecto del procedimiento descrito anteriormente, la invención implica las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula O R ,1^\ ?> en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de fórmula y v (c) desproteger el compuesto de fórmula V en ácido acuoso, para obtener una sal de un compuesto de fórmula X en donde: X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como se ha descrito anteriormente. En otro aspecto del procedimiento descrito anteriormente, la invención implica las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula ArCHO Vil en un disolvente inerte a la reacción, para obtener un compuesto de fórmula VIII (b) de una forma sustancialmente simultánea o después de la etapa (a), hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de fórmula X realizándose adicionalmente la etapa (a) en presencia de una base cuando las etapas (a) y (b) se realizan de una forma sustancialmente simultánea, y en donde Ar, X, Z, R3, R4 y R5 se definen como se ha descrito anteriormente. En las modalidades preferidas de la invención, X es Cl, Z es H y, cuando sea aplicable, Y es Cl. En una modalidad preferida, Ar se selecciona entre fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5.

En otras modalidades de la invención, R1 y R2 son iguales y preferiblemente ambos son metilo. En otras modalidades, R1 es metilo y R2 es t-butilo. En otra modalidad, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo (C Ce) lineal o ramificado y fenilo. En otra modalidad preferida, R3 y R4 son H. En otra modalidad preferida, cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi (C?-C6), F, Cl y trifluorometoxi. En otra modalidad preferida, Z es H; R1 y R2 son iguales, se seleccionan independientemente entre alquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado, y fenilo, y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; R3 y R4 son H; y cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo (C Cß) lineal o ramificado, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi (C Cß) y trifluorometoxi. El término "alquilo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical hidrocarburo monovalente saturado incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. El término "alquenilo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical hidrocarburo monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono incluyendo, pero sin limitación, vinilo, 1 -propenilo, alilo, isopropenilo, 1- butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y 1 ,3-butadienilo, incluyendo los isómeros E y Z de tales radicales alquenilo. El término "alquinilo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical hidrocarburo monovalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono incluyendo, pero sin limitación, etinilo, 2-propinilo y 3-butinilo. El término "arilo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical aromático incluyendo, pero sin limitación, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo y pirazolilo. El término "alcoxi" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical -O-alquilo incluyendo, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y t-butoxi. El término "halo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical derivado de los elementos flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo sustituido con halo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical alquilo sustituido con uno o más halógenos incluyendo, pero sin limitación, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-tricloroetilo. El término "alcoxi sustituido con halo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical alcoxi sustituido con uno o más halógenos incluyendo, pero sin limitación, clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-tricloroetoxi. El término "alquiltio" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical -S-alquilo incluyendo, pero sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio y t-butiltio. El término "alquilsulfinilo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical -SO-alquilo incluyendo, pero sin limitación, metiisulfinilo, etiisulfinilo e isopropilsulfinilo. El término "alquilsulfonilo" se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, para hacer referencia a un radical -SO2-alquilo incluyendo, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente solicitud se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. El procedimiento de la invención es capaz de obtener la 2-fenil-3-aminopiridina y sus derivados sustituidos con un mayor rendimiento que el obtenido usando el procedimiento convencional, además de ser menos sensible al aire.

En los siguientes esquemas de reacción se ilustra la preparación de la 2-fen¡l-3-aminopir¡dina de conformidad con la invención. ESQUEMA 1 V VI ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 La etapa 1 del esquema 1 implica la protección del compuesto I. En particular, el compuesto I se hace reaccionar con un agente acilante de fórmula II, en presencia de una base y un disolvente inerte a la reacción, a una temperatura comprendida entre -20°C, durante un período de 1 a 48 horas, para obtener el compuesto de anilina acilado de fórmula lll. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, carbonato potásico, hidróxido sódico e hidróxido potásico. Los disolventes inertes a la reacción incluyen, pero sin limitación, diclorometano, dicloroetano y tolueno. Por ejemplo, en una modalidad, la etapa 1 del esquema 1 se realiza en presencia de trietilamina y diclorometano a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 14 horas. La etapa 2 del esquema 1 implica un acoplamiento de Suzuki (Miyuara y col. Chem. Rev. 1995, 95:2457) entre el compuesto de fórmula lll y el compuesto de fórmula IV para obtener el biarilo de fórmula V. La etapa 2 se realiza en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 125°C durante el período comprendido entre 30 minutos y 48 horas, para obtener el compuesto de fórmula V. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, fluoruro potásico e hidróxido de bario. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitación, tetraqu¡s(trifen¡lfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), acetato de paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio y tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(O). El medio de reacción opcionalmente también puede contener una tri-aril(C6-C?0)-fosf¡na o una tri-alquil(C?-C6)-fosfina, ejemplos de las cuales incluyen, pero sin limitación, trifenilfosfina, tri-ter-butilfosfina y tri-o-tolilfosfina. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetoxietano, etanol, dimetilformamida y dimetilacetamida, que opcionalmente contienen agua. Por ejemplo, en una modalidad, la etapa 2 del esquema 1 se realiza mediante la reacción de un compuesto de fórmula lll con ácido fenilborónico en presencia de carbonato sódico y el catalizador de paladio tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o (0), en una mezcla de tolueno, etanol y agua, a una temperatura de aproximadamente 100°C, durante un periodo de aproximadamente 8 horas. La etapa 3 del esquema 1 implica la desprotección del compuesto V. En particular, la anilina acilada del compuesto V se hace reaccionar con un ácido acuoso durante el período de 1 a 48 horas, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo, para obtener una sal de la 2-fenil-3-aminopiridina (compuesto VI). Los ácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético. Por ejemplo, en una modalidad, la etapa 3 se realiza en ácido clorhídrico a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 14 horas, obteniendo una sal clorhidrato de la 2-fenil-3-aminopiridina. La etapa 1 del esquema 2 implica la formación de una imina. El compuesto anilina de fórmula I se trata con el compuesto aldehido de fórmula Vil, en un disolvente inerte a la reacción, usando un agente o aparado de deshidratación a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante un período comprendido entre 4 y 48 horas, para producir un compuesto de fórmula VIII. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, heptano, dioxano y dimetoxietano. Los agentes de deshidratación adecuados incluyen, pero sin limitación, sulfato de magnesio, tetracloruro de titanio y sulfato sódico; como alternativa, puede usarse un aparato Dean-Stark. Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto de fórmula 1 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula Vil en tolueno durante aproximadamente 18 horas, empleando un aparato Dean-Stark, obteniéndose el compuesto de fórmula VIII. La etapa 2 del esquema 2 implica un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula VIII y el compuesto de fórmula IV para obtener la 2-fenil-3-aminopiridina (fórmula IX). En particular, el compuesto de fórmula VIII se trata con el compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción que opcionalmente contiene agua, en presencia de una base y un catalizador de paladio, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 125°C, durante un período comprendido entre 10 minutos y 24 horas, para obtener 2-fenil-3-aminopiridina (fórmula IX). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido de bario. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitación, tetraquis(tr¡fenil-fosfina)palad¡o(0), d¡clorobis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o(ll), acetato de paladio(ll), dímero de cloruro de alilpaladio y tris(d¡bencilidenoacetona)dipalad¡o(0). El medio de reacción opcionalmente también puede contener una tri-aril(C6-C?o)-fosfina o tr¡-alqu¡l(C?-C6)-fosf¡na, ejemplos de los cuales incluyen, pero sin limitación, trifenilfosfina, tri-ter-butilfosfina y tri-o-tolilfosfina. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetoxietano, etanol, dimetilformamida y dimetilacetamida. Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto de fórmula VIII se hace reaccionar con ácido fenilborónico en presencia de carbonato sódico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en una mezcla de tolueno y agua, a una temperatura de aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 30 minutos, para obtener la 2-fenil-3-aminopiridina. El esquema 3 implica una modalidad de la presente invención similar al procedimiento del esquema 2, pero que procede mediante la protección in situ del compuesto anilina de fórmula I, es decir, las etapas de formación de un compuesto protegido y acoplamiento de ese compuesto con un grupo fenilo, como ocurre en las etapas 1 y 2 del esquema 2, se realizan de una forma sustancialmente simultánea. Específicamente, en el esquema 3, el compuesto I se trata con un aldehido de fórmula Vil y un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 125°C, durante un período comprendido entre 10 minutos y 48 horas, para proporcionar la 2-fenil-3-aminopiridina (fórmula IX). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico e hidróxido de bario. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifeniIfosfina)paladio(ll), dímero de cloruro de alilpaladio y tr¡s(dibencilidenoacetona)d¡palad¡o(0). El medio de reacción opcionalmente también puede contener una tri-aril(C6-C?o)-fosfina o una tri-alqu¡l(C?-C6)-fosfina, ejemplos de las cuales incluyen, pero sin limitación, trifenilfosfina, tri-fer-butilfosfina y tri-o-tolilfosfina. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etanol, dimetilformamida y dimetilacetamida. El medio de reacción también puede contener agua. Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto de fórmula I se trata con el compuesto de fórmula Vil y ácido fenilborónico en presencia de hidróxido sódico, acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una mezcla de tolueno y agua, a una temperatura de aproximadamente 100°C durante un período de aproximadamente 18 horas, para obtener la 2-fenil-3-aminopir¡dina. Los derivados de 2-fenil-3-aminopiridina en los que el grupo fenilo está sustituido con Z, como se ha definido anteriormente, y Z es distinto de H, se obtienen empleando el correspondiente compuesto de fórmula en lugar de PhB(OR3)(OR4) en los esquemas de reacción mostrados. La 2-fenil-3-aminopiridina puede convertirse en antagonistas de la sustancia P siguiendo los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos 5,323,929; 5,232,929; y 5,773,450; y en los documentos WO 97/08144 y PCT/IB97/01466. Los antagonistas de la sustancia P formados de esta forma son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, para después convertirlo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la base libre en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales acidas de adición se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos son los que forman sales acidas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 , -metileno-bis-(2 hidroxi-3-naftoato). Los antagonistas de la sustancia P formados usando la 2-fenil-3-aminopiridina como intermediario, muestran una actividad significativa de unión al receptor de la sustancia P y, por lo tanto, son valiosos en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones clínicas que se caracterizan por un exceso de actividad de la sustancia P. Tales afecciones incluyen, pero sin limitación, enfermedades cardiovasculares, trastornos alérgicos, angiogénesis, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, emesis, incontinencia urinaria, dolor, migraña, trastornos graves de ansiedad, trastornos de estrés, ansiedad, trastorno depresivo mayor, trastornos depresivos mayores con ansiedad, depresión, quemaduras solares, disfunción sexual, trastornos bipolares, trastornos por el uso de sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, y enfermedades, trastornos y afecciones graves causados por Helicobacter pylorí, en un mamífero, especialmente en los seres humanos. Para el tratamiento de la emesis, estos compuestos pueden usarse en combinación con un antagonista del receptor 5HT3. Los antagonistas de la sustancia P, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o tópica a los mamíferos. En general, lo más deseable es administrar estos compuestos a los seres humanos en dosis que varían de 0.3 mg a 750 mg al día, aunque necesariamente existirán variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular. Sin embargo, lo más deseable es una dosis que está en la escala de 0.06 mg a 6 mg por kg de peso corporal y por día. Los antagonistas de la sustancia P pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías descritas anteriormente, y en dosis sencillas o múltiples. Así pues, los antagonistas de la sustancia P pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación que incluyen comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en tales formas de dosificación incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los antagonistas de la sustancia P están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían del 5.0% al 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para formar comprimidos pueden usarse agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones similares como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina.

Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones del antagonista de la sustancia P en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si es necesario, las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a PH > 8) y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Tales soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos, pero sin limitarse a los detalles de los mismos.

EJEMPLO 1 N-(2-cloro-piridin-3-il)-acetamida A una solución de 2-cloro-3-aminopir¡dina (51.4 g, 400 mmoles) en diclorometano (800 ml) a 0°C, se añadió trietilamina (31.0 ml, 440 mmoles) seguida de cloruro de acetilo (62.0 ml, 400 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (800 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se trató con Darco™G-60 (carbón activado), se calentó a reflujo, se filtró sobre Celite™ (tierra de diatomeas fabricada por Celite Corp., Santa Barbara, CA) y se concentró hasta que se obtuvo un aceite. El aceite se cristalizó en éter diisopropílico y los sóiidos se filtraron produciendo 42.4 g (rendimiento del 62%) de N-(2-cloro-piridin-3-il)-acetamida. P.f. = 81-83°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.23 (s, 3), 7.21 (dd, 1 , J = 8.1 , 4.7), 7.67 (s a, 1 ), 8.06 (dd, 1 ; J = 4.7, 1.3), 8.66 (d, 1 , J = 7.9). 13C RMN (199 MHz, CDCI3) d 24.93, 123.34, 129.06, 131.89, 143.81 , 144.08, 168.79.

EJEMPLO 2 Clorhidrato de N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamida A una mezcla de N-(2-cloro-piridin-3-il)-acetamida (50.0 g, 29.3 mmoles), ácido fenilborónico (39.3 g, 32.2 mmoles) y carbonato sódico (49.7 g, 46.9 mmoles) en tolueno (400 ml), etanol (100 ml) y agua (200 ml), se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.02 g, 0.0883 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y los extractos orgánicos se reunieron y se concentraron hasta que se obtuvo un sólido amarillo. El sólido bruto se disolvió en metanol (500 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La solución se concentró hasta un pequeño volumen y se añadió tetrahidrofurano (500 ml). El sólido se trituró, se filtró y se secó, produciendo clorhidrato de N-(2-fenil-p¡rid¡n-3-il)-acetam¡da (62.5 g, 86%). P.f. = 262-263°C. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 2.52 (s, 3), 6.30 (s a, 2), 7.64-7.72 (m, 6), 7.78 (dd, 1 , J=1.2, 8.6), 8.06 (dd, 1 , J=1.2, 5.2).

EJEMPLO 3 Clorhidrato de 2-feni!-3-aminopiridina A una solución de clorhidrato de N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamida (61.9 g, 24.9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y se concentró hasta un pequeño volumen. Se añadió tetrahidrofurano (2000 ml) y el volumen se redujo hasta aproximadamente 1000 ml cuando el producto comenzó a precipitar. La mezcla se enfrió a 0°C y se granuló durante dos horas. Los sólidos se filtraron produciendo clorhidrato de 2-fenil-3-aminopiridina (46.2 g, 90%). P.f. = 226-227°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.35 (s a, 3), 7.61-7.74 (m, 6), 7.82 (dd, 1 , J=1.4, 8.6), 8.05 (dd, 1 , J=1.5, 5.4).

Análisis calculado para CnHnCIN2: C, 63.93; H, 5.36; N, 13.55. Encontrado: C, 63.64; H, 5.20; N, 13.49.

EJEMPLO 4 2-fenil-3-aminopiridina A la 2-cloro-3-aminopiridina (1.06 g, 2.84 mmoles) en tolueno (25 ml) se añadió benzaldehído (0.878 g, 8.27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo en un aparato Dean-Stark hasta que el análisis CG/EM (Cromatografía de Gases/Espectroscopia de Masas) de la mezcla de reacción ya no mostró material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución de tolueno que contenía bencilideno-(2-cIoro-piridin-3-il)-amina se añadió a una mezcla de ácido fenilborónico (1.30 g, 10.7 mmoles), carbonato sódico (2.66 g, 25.1 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (47 mg, 0.38% en moles) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hidróxido sódico acuoso 1 N (10 ml). La capa acuosa se retiró y la capa de tolueno se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N (dos veces con 15 ml). La capa acuosa se neutralizó a pH 12 con hidróxido sódico acuoso 6 N y se extrajo con MTBE (dos veces con 20 ml).

Los extractos de MTBE se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron produciendo la 2-fenil-3-aminopiridina en forma de un sólido que cristalizó en éter diisopropílico (1.26 g, rendimiento del 90%). P.f. = 67-68°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.88 (s a, 2), 7.02-7.11 (m, 2), 7.28-7.53 (m, 3), 7.67-7.71 (m, 2), 8.13-8.16 (m, 1). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 122.57, 122.96, 128.14, 128.38, 128.72, 138.54, 139.86, 139.93, 144.93.

EJEMPLO 5 2-fenil-3-aminopiridina Una solución de acetato de paladio (224.5 mg, 1.00 mmoles) y trifenilfosfina (1.05 g, 4.00 mmoles) en tolueno (1000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se añadieron ácido fenilborónico (114 g, 935 mmoles), 2-cloro-3-aminopiridina (100 mg, 778 mmoles), benzaldehído (83.4 g, 786 mmoles) y tolueno (500 ml), seguidos de una solución de carbonato sódico (200 g, 1.89 moles) en agua (1500 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2.5 M (630 ml). La capa acuosa se separó y se lavó con tolueno (300 ml). El pH se ajustó a 12-13 usando hidróxido sódico acuoso al 50% y la mezcla se extrajo con éter ter-butil metílico (500 ml). La capa orgánica se concentró y el producto se cristalizó en éter diisopropílico, produciendo la 2-fenil-3-aminopiridina (128 g, rendimiento del 97%). P.f. = 67-68°C. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.88 (s a, 2), 7.02-7.11 (m, 2), 7.28-7.53 (m, 3), 7.67-7.71 (m, 2), 8.13-8.16 (m, 1). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 122.57, 122.96, 128.14, 128.38, 128.72, 138.54, 139.86, 139.93, 144.93.

Claims (10)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES ..- Un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, derivados fenilo sustituidos de la misma, o un compuesto de fórmula V útil en la preparación de una sal de 2-fenil-3-aminopiridina o derivados fenilo sustituidos de la misma, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de fórmula V X en donde: X es Cl, Br o I; Z es H, alquilo (C1-C4), metoxi, trifluorometoxi, F o Cl; Ar es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R1 es alquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7 o arilo (Ce-Cío), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre H y alquilo (Cr C6), en los que cuando R3 y R4 son alquilo (C?-C6), pueden condensarse para formar una estructura de anillo; y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo (C?-C6) sustituido con halo, alcoxi (C -C6), ariloxi (C6-C?o), alcoxi (C?-C6) sustituido con halo, alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquiltio (C -C6), alquil (C?-C6)-sulfinilo, alquil (C C6)-sulfonilo, alquil (C C6)-OC(0)-, alquil (C?-C6)-OC(0)-alquilo (CrC6)-, alquil (C?-C6)-C(O)O-, alquil (C?-C6)-C(O)-alquil (C C6)-O-, alquil (d-CeJ-Cí )-, alquil (C?-C6)-C(O)-alquilo (C?-C6)-, arilo (C6-C?0)-, aril (C6-C?0)-alquilo (C?-C6)-y cicloalquilo (C3-C ), pudiéndose reemplazar opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo por nitrógeno, oxígeno o azufre.
2. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula lll o VIII se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula O Rt ? ArCHO Vil en un disolvente inerte a la reacción, en donde; Y es Cl, Br, I u -OC(O)R2; y R2 es alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C ) o arilo (Ce-Cío), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; produciéndose dicha reacción del compuesto lll o VIII con el compuesto IV de una forma sustancialmente simultánea o después de dicha reacción del compuesto I con el compuesto II o Vil.
3. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se obtiene el compuesto de fórmula V, y comprende además desproteger el compuesto de fórmula V en ácido acuoso para obtener una sal del compuesto X.
4. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es H; R1 y R2 son iguales y se seleccionan independientemente entre alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, y fenilo, estando dichos R1 y R2 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; R3 y R4 son H, y cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo (CrC6) lineal o ramificado, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi (C?-C6) y trifluorometoxi.
5. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 son metilo.
6. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es metilo y R2 es t-butilo.
7. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es Cl e Y es Cl.
8. 8.- Un procedimiento para preparar la 2-fenil-3-aminopiridina, caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula l con un compuesto de fórmula ArCHO Vil en un disolvente inerte a la reacción, para obtener un compuesto de fórmula VIII y (b) de una forma sustancialmente simultánea o después de la etapa (a), hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de fórmula realizándose adicionalmente la etapa (a) en presencia de una base cuando las etapas (a) y (b) se realizan de una forma sustancialmente simultánea, y además, en donde: X es Cl, Br o I; Z es H, alquilo (C1-C4), metoxi, trifluorometoxí, F o Cl; Ar es arilo (C6-C?0) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre H y alquilo (C1-C6), en los que cuando R3 y R4 son alquilo (C?-C6), pueden condensarse para formar una estructura de anillo; y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo (CrC6) sustituido con halo, alcoxi (Ci-Cß), ariloxi (C6-C?o), alcoxi (Ci-Ce) sustituido con halo, alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquiltio (C?-C6), alquil (C?-C6)-sulfinilo, alquil (Cr C6)-sulfonilo, alquil (CrC6) -OC(O)-, alquil (C Ce) -OC(0)-alquilo (CrC6)-, alquil (C?-C6) -C(O)O-, alquil (C -C6) -C(O)-alquil (C?-C6) -O-, alquil (CrC6) -C(O)-, alquil (C?-C6) -C(O)-alquilo (C?-C6)-, arilo (C6-C?o)-, aril (C6-C?0)-alquilo (C -C6)- y cicloalquilo (C3-C ), pudiéndose reemplazar opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo por nitrógeno, oxígeno o azufre.
9. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque las etapas (a) y (b) se realizan de una forma sustancialmente simultánea.
10. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es H, R3 y R4 son H y cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo (CrC6) lineal o ramificado, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cß) y trifluorometoxi, X es Cl y Ar es fenilo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, derivados fenilo sustituidos de la misma y sales de dichos compuestos; un compuesto de fórmula lll VIII se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de fórmula v X iante la fórmula X; y X,