FI114636B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminokinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminokinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114636B FI114636B FI934626A FI934626A FI114636B FI 114636 B FI114636 B FI 114636B FI 934626 A FI934626 A FI 934626A FI 934626 A FI934626 A FI 934626A FI 114636 B FI114636 B FI 114636B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- compounds
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- DTJXCCUWIKIZEX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-amine Chemical class C1C(CC2)CCN2C1NCC1=CC=CC=C1 DTJXCCUWIKIZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- -1 β-phenylethylamino Chemical group 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 11
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 9
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UGXSYMCJVMCLDN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound COC1=CC=C2C(C)CCC2=C1 UGXSYMCJVMCLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 3
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical class C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical class NC1C(CC2)CCN2C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFVZDEJGUQFXCV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1C=O BFVZDEJGUQFXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQIROPLNTVMMRB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-prop-1-en-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=C)C=C1C=O CQIROPLNTVMMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUMSLVXNEXVCIC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-en-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(C)=C PUMSLVXNEXVCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWUPHKYCQRKAEJ-ACHIHNKUSA-N (2S,3S)-2-benzhydryl-N-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC=1C(=CC=2CCCCC2C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C YWUPHKYCQRKAEJ-ACHIHNKUSA-N 0.000 description 1
- IIJQVVHZCJTEDC-KYJUHHDHSA-N (2S,3S)-2-benzhydryl-N-(5-ethenyl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COc1ccc(C=C)cc1N[C@H]1C2CCN(CC2)[C@@]1(C)C(c1ccccc1)c1ccccc1 IIJQVVHZCJTEDC-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- JQNGWSUDXBYYPA-IZMXTMETSA-N (2S,3S)-6-benzhydryl-N-(6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC=1C=C2CCCC2=CC=1N[C@@H]1[C@@H](N2C(CC1CC2)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C JQNGWSUDXBYYPA-IZMXTMETSA-N 0.000 description 1
- MECDCHFRZHLREI-PMACEKPBSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H]1N2CCC(CC2)[C@@H]1N)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- KKGNMPNRQDSMGG-ARDORAJISA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC(C)=C(C)C=C1N[C@@H]1[C@@](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)(C)N2CCC1CC2 KKGNMPNRQDSMGG-ARDORAJISA-N 0.000 description 1
- USFBRODMMRPROS-ACHIHNKUSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5-diethylphosphoryl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound CCP(=O)(CC)C1=CC=C(OC)C(N[C@@H]2[C@](N3CCC2CC3)(C)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 USFBRODMMRPROS-ACHIHNKUSA-N 0.000 description 1
- CFJAOQKNOUIHIL-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(5-ethyl-2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1=C(OC)C(CC)=CC(CN[C@@H]2[C@@H](N3CCC2CC3)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC CFJAOQKNOUIHIL-CONSDPRKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PBQOZJUQIYDMCX-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(OC)C=C1OC PBQOZJUQIYDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWJRYJDGRMFQHF-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-2-[(5-ethenyl-2-methoxyphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=C(CC2(N3CCC(C2N)CC3)C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C(C=C1)C=C FWJRYJDGRMFQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(OC)CCC2=C1 ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPMRARUBBNXVFU-UHFFFAOYSA-N 5-diethylphosphoryl-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCP(=O)(CC)C1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 SPMRARUBBNXVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAGQZRIVPTEQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=C(OC)C=C1OC KCAGQZRIVPTEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006364 Duff aldehyde synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000168004 Thrichomys apereoides Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
114636
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyy-1iaminokinuklidi ini j ohdannais ten valmi s tamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten bentsyyliaminokinuklidiinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on
.X
VcrNfl^T~y (I) 0R1 10 jossa
Ar1 ja Ar2 tarkoittavat toisistaan riippumatta aryyliä tai substituoitua aryyliä; R1 on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R2 on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliato- 15 mia; ja X ja Y tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, dialkyylifosforyyliä, jossa on 2 - 12 hiiliatomia, alkyy-liä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alkenyyliä, jossa on 2 - • · : *h 6 hiiliatomia, tai alkynyyliä, jossa on 2 - 6 hiili- : 20 atomia; tai X ja Y tarkoittavat yhdessä hiilivetyketjua, ·;· jossa on 3, 4 tai 5 hiiliatomia ja jossa voi olla enintään 2 kaksoissidosta ja jossa voi olla 1 tai 2 substituenttia, • » jotka on valittu ryhmästä okso, hydroksi ja alkyyli, jossa » · · on 1 - 6 hiiliatomia; , 25 sillä edellytyksellä, että kun X ja Y tarkoittavat * · · *;;; yhdessä hiilivetyket jua, niin ne ovat liittyneet vierek- *···* käisiin hiiliatomeihin; ja ; ·., sillä edellytyksellä, että kun joko X tai Y on :***; vety, niin toinen on alkenyyli tai alkynyyli; ja • · · *. 3 0 sillä edellytyksellä, että kun X ja Y muodostavat » » « yhdessä bentseenirenkaan kanssa naftyyliryhmän, niin R1 on alkyyyli, jossa on 2 - 6 hiiliatomia.
114636 2 Nämä yhdisteet pystyvät toimimaan aineen P antagonisteina. Tällä tavoin näillä yhdisteillä on käyttöä hoidettaessa gastrointestinaalisia häiriöitä, keskushermoston häiriöitä, inflammatorisia sairauksia, astmaa, kipua ja 5 migreeniä.
E. J. Warawa kuvaa US-patenttijulkaisussa 3 560 510 tiettyjä 3-amino-2-bentshydryylikinuklidiinejä, jotka ovat hyödyllisiä diureettisina aineina vastaavien substituoimat-tomien 3-bentsyyliaminoyhdisteiden toimiessa välituotteina.
10 Lisäksi E. J. Warawa et ai., julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 18 (1975) 587, laajentavat tätä työtä mui hin sarjan yhdisteisiin, joissa 3-amino-osa on joko etyyli-amino, β-fenyylietyyliamino, β-isopropyyliamino tai 2-fur-furyyliamino, mutta missään esimerkissä ei ole esitetty 15 substituutiota itse fenyyliryhmässä.
Kumpikaan edellä mainituista dokumenteista ei myöskään osoita tai ehdota minkään näiden yhdisteiden olevan hyödyllisiä aineen P antagonisteina.
Aine P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka 20 kuuluu peptidien takykiniiniperheeseen, jota kutsutaan siten niiden nopean stimuloivan vaikutuksen johdosta pehmeään ; ·'. lihaskudokseen. Täsmällisemmin aine P on farmaseuttisesti .·, : aktiivinen neuropeptidi, jota syntyy nisäkkäissä (alunperin • · . ,*, eristetty suolesta) ja jolla on luonteenomainen aminohap- • · · 25 posekvenssi, jonka ovat kuvanneet D. F. Veber et ai. US- patenttijulkaisussa 4 680 283. Aineen P ja muiden takyki- tl» • · \t\ niinien laajaa sitoutuneisuutta useiden sairauksien patofy- ♦ · ♦ *·’ * siologiaan on kuvattu runsaasti. Esimerkiksi viime aikoina aineen P on osoitettu liittyvän kivun tai migreenin trans- 30 missioon (katso B. E. B. Sandberg et ai., Journal of Medi-
Jtj>· cinal Chemistry 25 (1982) 1009) , samoin kuin keskushermos- ;·, ton häiriöihin, kuten ahdistukseen ja skitsofreniaan, hen- * · · gitystie- ja tulehdussairauksiin, kuten astmaan ja nivel- • · reumaan, sekä gastrointestinaalisiin häiriöihin ja ruoansu-·.·.· 35 latuskanavan sairauksiin, kuten haavauttavaan paksusuolen- tulehdukseen ja Crohnin tautiin, jne. (katso D. Regoli 3 114636
Trends in Cluster Headache, toim. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 1987, ss. 85 - 95).
Viime aikoina on tehty joitakin yrityksiä sellaisten peptidien kaltaisten aineiden tuottamiseksi, jotka ovat 5 antagonisteja aineelle P ja muille takykiniinipeptideille, jotta pystyttäisiin hoitamaan edellä mainittuja erilaisia häiriöitä ja sairauksia tehokkaammin. Tällaisten aineiden peptidien kaltainen luonne aiheuttaa sen, että ne ovat liian labiileja metaboliselta kannalta toimiakseen käytännölle» lisinä terapeuttisina aineina hoidettaessa sairautta. Nyt kuvatuilla ei-peptidisillä antagonisteilla ei toisaalta ole tätä haittaa, koska ne ovat stabiilimpia metaboliselta kannalta kuin edellä kuvatut jo tunnetut aineet.
Samankaltaisen rakenteen ja samankaltaisen farmako-15 logisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä kuin nyt esitetyt yhdisteet on kuvattu patenttijulkaisuissa W0 90/05 729 ja WO 92/20 676.
Erityisesti patenttijulkaisussa WO 90/05 729 kuvataan cis-3-[(syklinen)metyyliamino]-2-[(α-substituoitu)-20 aryylimetyyli]kinuklidiineja, jotka käsittävät 2-bentshyd-ryylijohdannaiset, 2-substituoidut bentshydryylijohdannai-. set (joissa substituentit olivat alkyyli, alkoksi, halogeeni . ni ja vastaavat), 2-(bis-(2-tienyyli)metyylijohdannaiset ja vastaavat. Lisäksi siinä osoitetaan, että patenttijulkai-25 sussa WO 90/05 729 kuvatuilla yhdisteillä on aktiivisuutta aineen P antagonisteina, anti-inflammatorista aktiivisuutta
« · I
: .· sekä antipsykoottista aktiivisuutta.
V · Näissä olosuhteissa käsillä olevan keksinnön keksi jät ovat työskennelleet valmistaakseen yhdisteitä, jotka ··· 30 ovat hyödyllisiä aineen P antagonisteina, ja laajan tutki- * · » · muksen jälkeen he onnistuivat syntetisoimaan nyt kuvatut kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
• “ Kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittavat farmaseut- '...* tista aktiivisuutta aineen P antagonisteina. Tästä syystä ; ·*; 35 johtuen ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa tai ehkäistäessä muun muassa seuraavia sairauksia: inflammatoriset sairaudet 4 114636 (esimerkiksi artriitti, psoriasis, astma ja inflammatoriset suolisairaudet), ahdistus, depressio tai raskasmielisyys, paksusuolentulehdus, psykoosi, kipu, takaisinvuoto-ruoka-torventulehdus, allergiat, kuten ihottuma ja nuha, krooni-5 nen tukkeava hengitysteiden sairaus, liikaherkkyyshäiriöt, kuten myrkkymuratti, vasospastinen sairaus, kuten angina, migreeni ja Reynaudin tauti, sidekudos- ja kollageenisairaudet, kuten ihonkovettumatauti ja eosinomielteinen maksa-matotauti, sympaattiravitsemusheijaste, kuten hartia-käsi-10 oireisto, addiktiosairaudet, kuten alkoholismi, stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, perifeeriset hermosairaudet, hermosärky, neuropatologiset häiriöt, kuten Alzheimerin tauti, AIDS:iin liittyvä masennus, diabeettinen neuropatia ja keskushermoston pesäkekovettumatauti, immuunisysteemin 15 vilkastumiseen ja suppressioon liittyvät häiriöt, kuten systeeminen punahukka, sekä reumasairaudet, kuten sideku-dostulehdus, nisäkkäissä käsittäen myös ihmisen.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä ja jäljempänä termillä "alkyyli" tarkoitetaan suoria tai haa-20 rautuneita hiilivetyketjuryhmiä, joita ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, t-butyyli ja vastaavat.
! Termillä "alkenyyli" tarkoitetaan suoria tai haa- * rautuneita hiilivetyketjuryhmiä, joissa on yksi kaksoissi- '’·* 25 dos, joita ovat esimerkiksi etenyyli, 1- ja 2-propenyyli, 2-metyyli-l-propenyyli, 1- ja 2-butenyyli ja vastaavat.
i V Termillä "alkynyyli" tarkoitetaan suoria tai haa- * * * ' rautuneita hiilivetyket juryhmiä, joissa on yksi kolmoissi- dos, joita ovat esimerkiksi etynyyli, propynyyli, butynyyli ··· 30 ja vastaavat.
.·*·. Termillä "aryyli" tarkoitetaan aromaattisia ryhmiä, joita ovat esimerkiksi fenyyli, naftyyli, pyridyyli, kino-: ’* lyyli, tienyyli, furyyli, oksatsolyyli, tetratsolyyli, ti- atsolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli ja vastaavat. Aryy-. 35 Iissä olevina substituentteina voidaan mainita alkyyli, 5 114636 alkoksi, alkyylitio, halogeeni, syano, nitro, fenoksi, mono- ja dialkyyliamino ja vastaavat.
Termillä "alkoksi" tarkoitetaan -OR3 ryhmiä (R3 on alkyyli) , joita ovat esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi, 5 isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, t-butoksi ja vastaavat.
Termillä "halogeeni" tarkoitetaan ryhmiä, jotka on johdettu alkuaineista fluori, kloori, bromi ja jodi.
Termillä "alkyylitio" tarkoitetaan -SR4 ryhmiä (R4 on alkyyli), joita ovat esimerkiksi metyylitio, etyylitio, 10 n-propyylitio, isopropyylitio, n-butyylitio, isobutyylitio, t-butyylitio ja vastaavat.
Termillä "dialkyylifosforyyli" tarkoitetaan -P (O) (OR5) (OR6) ryhmiä (R5 ja R6 ovat alkyyli), joita ovat esimerkiksi dietyylifosforyyli, etyylimetyylifosforyyli ja 15 vastaavat.
Edullisia Ar1 ja Ar2 ryhmiä ovat fenyyli, tienyyli, fluorifenyyli, kloorifenyyli ja bromifenyyli, erityisesti fenyyli. Erityisen edullinen Ar^CH-Ar2 on difenyylimetyy-li.
20 Erityisen edullinen kaavan (I) mukaisten yhdistei den alaryhmä koostuu kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, . joissa sekä Ar1 että Ar2 ovat fenyyli, R1 on metyyli, R2 on ; vety ja X on alkenyyli tai alkynyyli j a Y on vety.
Toinen edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden "! 25 alaryhmä koostuu kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa 4 · · sekä Ar1 että Ar2 ovat fenyyli, R1 on metyyli, R2 on vety ja • · · • ·' sekä X että Y ovat metyyli.
* < · V ’ Vielä yksi edullinen kaavan (I) mukaisten yhdistei den alaryhmä koostuu kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, ..li' 30 joissa sekä Ar1 että Ar2 ovat fenyyli, R1 on metyyli, R2 on */”: vety ja X sekä Y ovat CH2CH2CH2 tai CH2CH2CH2CH2.
;·| Edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat seuraavat: (2S,3S) -N- (5-isopropenyyli-2-metoksifenyyli) metyy- • · Y* li-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiini; 35 (2S, 3S) -N- (2-metoksi - 5-vinyyli f enyyli) metyyli-2-di- fenyylimetyyli- 1-atsabisyklo [2.2.2] oktan-3-amiini ; 6 114636 (25.35) -N-(2-metoksi-4,5-dimetyylifenyyli)metyyli-2-difenyylimetyYli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiini; (25.35) -N-(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-2-naftyyli) metyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3- 5 amiini; (25.35) -N- (5-metoksiindan-6-yyli)metyyli-6-difenyy-limetyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiini; (25.35) -3-(2,4-dimetoksi-5-etyylibentsyyliamino)-2 -difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani; ja 10 (2S,3S)-2-difenyylimetyyli-N-[2-metoksi-5-(dietyy li fosforyyli)fenyyli]metyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3 -amiini .
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hap-poadditiosuoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- 15 tiosuolat ovat suoloja, jotka on muodostettu hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happosuoloja.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on X" 20 jossa Ar1, Ar2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, : saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
K o.,X5'Y
V ’ OR1 jossa R1, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkis-,···. tysaineen läsnä ollessa.
V 25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu : ’*· alan ammattilaisten hyvin tuntemilla synteettisillä mene- 1,.,1 telmillä. Katso esimerkiksi patenttijulkaisu W0 90/05729.
. .·. Siten seuraava reitti on käytettävissä valmistettaessa nyt kuvattuja yhdisteitä.
* · 7 114636 X·· · — Xft (ii) (joissa kaikki symbolit ovat samoja kuin kaavassa I)
Kaavion mukaan 3-amino-2-diaryylimetyylikinukli~ diini (ii) ja substituoitu bentsyylialdehydi kondensoidaan 5 ja sitten pelkistetään.
3-aminokinuklidiinijohdannainen (ii) voidaan syntetisoida samanlaisella tavalla kuin julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 18 (1975) 587 on esitetty.
Kun valmistetaan substituoitu bentsaldehydi, voi-10 daan käyttää tyypillisiä, alan ammattilaisten hyvin tuntemia, seuraavissa julkaisuissa kuvattuja menetelmiä (substi-tuoidun alkoksibentseenin formyloiminen): (A) Duffin reaktio (heksametyleenitetramiini/TFA), Synth. Commun. 15 (1985) 61, (B) TiCli/dikloorimetyylieetteri, j. Org. Chem.
15 51 (1986) 4073, (C) kaksivaiheinen reaktio (HC1, HCHO, sitten 2-nitropropaani, NaOMe), JP-58/501127 ja (D) J. Amer.
Chem. Soc. (1955) 2466. Lisäksi substituoidun bentsaldehy-. ·. din valmistamiseksi voidaan käyttää seuraavissa julkaisuis- _· : sa esitettyä Pd-katalysoitua paritusreaktiota halosubstitu- 20 oidun alkoksibentseenin kanssa: (E) J. K. Stille et ai.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508, (F) J. K. Stille ·*·* et ai. r J. Org. Chem. 53 (1988) 1170, (G) K. Sonogashira et ·' ·' ai., Tetrahedron Lett. 81975) 4467, (H) N. Hagihara et ai., ·,'· · Synthesis (1980) 627.
25 Kun valmistetaan käsillä olevaan keksintöön liitty- ·:· via 5-alkenyyli-2-alkoksibentsaldehydiä tai 5-alkynyyli-2- alkoksibentsaldehydiä, annetaan vastaavan alkenyltinayhdis-,/ teen tai alkyyniyhdisteen reagoida 2-alkoksi-5-bromi (tai : jodi) bentsaldehydin kanssa reagoimattoman liuottimen kans- 30 sa sopivan Pd-katalyytin ollessa mukana. Edullinen ; Pd-katalyytti on Pd(PPh3)4 tai PdCl2 (PPtu) 2· Edullinen läm- pötilaväli on huoneenlämmöstä refluksilämpötilaan. Edulli- 8 114636 nen reaktioaika on 1 - 48 tuntia. Edullinen liuotin 5- alkenyyli-2-alkoksibentsaldehydin ollessa kyseessä on DMF, THF, tolueeni, jne., tai dietyyliamiini, piperidiini, tri-etyyliamiini, jne. 5-alkynyyli-2-alkoksibentsaldehydin ol-5 lessa kyseessä.
Reaktiossa myös suora aryylimetylointi on mahdollinen pelkistävällä aminoimisella [esimerkiksi natriumsyano-boorihydridi metanolissa, The Journal of American Chemical
Society 93 (1971) 2897].
10 Kun X muodostaa tyydyttyneen tai tyydyttymättömän hiilirenkaan Y:n kanssa, voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet syntetisoida käyttämällä joko reittiä A tai B.
Reitti A 15 rQ - P9„. Όζ.
Formylointd'\01ef inaatio Formyloir
\ Pd/C
DOO DOq :V: 6 5 4 ’,:. HOCCHJOH/HjO* ...:
« t I
! * f»ieO WcO y-v _M®0 .
- -0Q jCp u , » o »» „ · t t · » ONiBH* \ 1) Olefinaatio 2)Hj0* l Doq DCQ 1¾ ·...: 8 °H 9 ^ 129° 9 114636
Reitti B
i XX)~^ i \ 2)'Emäs/R I o 13 14 Täten lähtöaineet, so. aldehydit, voidaan saada 5 vaihtamalla substituentit ja tämä on alan ammattilaisten hyvin tuntema menetelmä. Erilaisia aldehydejä voidaan syntetisoida käyttämällä synteettistä reittiä A käyttäen kaupallisesti saatavilla olevaa 5-metoksi-indanonia (1) lähtöaineena .
10 Täten aldehydi (4), jossa karbonyyli on konvertoitu metyyliksi kaavassa (1), saadaan formuloimalla 5-metoksi-l-metyyli-indaani (3) , joka saadaan Grignardin reaktiolla, jota seuraa hydraus. Erilaiset edellä mainitut menetelmät sovelletaan tähän formylointireaktioon. Yhdiste (3) saadaan 15 myös olefinoimalla ja sitten pelkistämällä. Olefioinnissa esimerkiksi Wittig reaktiossa, on kuvattu julkaisussa Organic reaction 14 (1965) 270 ja Tebben reagenssia julkaisussa Journal of the American Chemical Society 111 (1989) ) 4392. Toisaalta suora formylointi antaa aldehydin, jossa on ‘ / 20 karbonyyliryhmä hiilirenkaassa.
• ·
Aldehydi (8), jossa yhdisteen (6) karbonyyli on ..t konvertoitu vedyksi, saadaan suojaamalla yhdiste (6), joka i '.· saadaan yhdisteen (1) suoralla formyloinnilla, pelkistämäl- V ί lä yhdisteellä NaBH4 ja sitten poistamalla suojaus. Suoja- 25 ryhmä ja sen poisto voidaan valita teoksessa Protective ·;· Groups in Organic Synthesis (kirj . T. W. Green ja P. G. M.
it*
Wuts) kuvatun perusteella.
* Yhdiste (7) voidaan konvertoida aldehydiksi (9) , • ** jossa on eksometyleeniryhmä, olefinoinnilla, jota seuraa ’.·* 30 suojauksen poisto. Yhdiste (7) voidaan konvertoida myös al- : :*,* dehydiksi (11) , jossa on kaksoissidos metyleenirenkaassa, poistamalla vesi Grignardin tuotteesta (10) . Suora suojauk- 10 114636 sen poisto voi antaa yhdisteen (12) , jossa on hydroksiryhmä j a metyy1iryhmä.
Toisaalta kuten synteettisessä reitissä B on osoitettu, voidaan yhdiste (1) konvertoida yhdisteeksi (13) , 5 jossa on alkyyliryhmä karboksyylihapon viereisessä asemassa, LDA/alkyylihalidiolosuhteissa ja yhdiste (13) voidaan konvertoida yhdisteeksi (14) demetyloimalla yhdisteellä, kuten HBr, ja sitten alkyloimalla uudelleen. Useita muita keksinnön kohteena olevia aldehydejä voidaan syntetisoida 10 käyttämällä edellä kuvatulla menetelmällä saatuja yhdisteitä (13) ja (14) lähtöaineena.
Lisäksi Wittigin reaktiossa, olefinointireaktiossa ja alkylointireaktiossa bentsaldehydit, joissa on tietyn pituinen metyleeniryhmä, voidaan syntetisoida lisäämällä 15 tai vähentämällä reagenssin hiilimäärää. Näitä bentsaldehy-dejä voidaan käyttää käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesissä.
5-metoksi-indanonia (1), jossa on kolme hiiltä me- tyleeniosassa, on kuvattu esimerkkinä lähtöaineesta. 6-me- 20 toksi-indanoni (kaupallisesti saatavilla) ja metoksitetra- lonit (jonka hiilimäärä on neljä metyleeniketjussa) muoka- . ·. taan edellä kuvatulla tavalla.
» · : Edellä mainitut kohdeyhdisteet voidaan eristää ja ' / puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten uudelleenki- "1 25 teyttämällä tai kromatografisella puhdistuksella.
Koska kaikilla kaavan (I) mukaisilla kinuklidiini-·’ ·* yhdisteillä on vähintään neljä asymmetristä keskusta, voi- i o » • I · V * vat ne ilmentyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa tai konfiguraatioissa. Nyt kuvattu yhdisteryhmä käsittää _ b* 30 kaikki tällaiset muodot. Esimerkiksi diastereomeeriset seokset voidaan erottaa alan ammattilaisten hyvin tuntemil-la menetelmillä, esimerkiksi fraktiokiteytyksellä ja vas-taavilla menetelmillä, kun taas raseemiset seokset voidaan i · erottaa orgaanisen kemian resoluutiomenetelmillä.
35 Mikäli kaavan (I) mukaiset kinuklidiiniyhdisteet :*·· ovat emäksisiä yhdisteitä, kykenevät ne muodostamaan useita 11 114636 erilaisia suoloja useiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka tällaisten suolojen tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä annettaessa niitä eläimille, on usein toivottavaa käytännössä eristää ensin kinukli-5 diiniemäsyhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-hyväksyttävänä suolana ja sitten konvertoida se yksinkertaisesti vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä sitä alkali-sella reagenssilla ja sen jälkeen vapaa emäs konvertoidaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Ki-10 nuklidiiniemäsyhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdistettä olennaisesti ekvivalentilla määrällä valittua mineraali- tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuottimessa tai sopivassa orgaanisessa liu-ottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Kun liuotin 15 haihdutetaan varovasti, saadaan haluttu kiinteä suola helposti .
Hapot, joita käytetään kinuklidiiniyhdisteiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat happoja, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja eli suoloja, jotka 20 sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, nitraatti, sul-, faatti tai bisulfaatti, fosfaatti tai happofosfaatti, ase- taatti, laktaatti, sitraatti tai happositraatti, tartraatti * > · t* .* tai bitartraatti, sukkinaatti, maleaatti, fumaraatti, glu- 25 konaatti, sakkaraatti, bentsoaatti, metaanisulfonaatti, "Ί etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfo- ·’ ·* naatti ja pamoaatti [eli 1,1' -metyleeni-bis-(2-hydroksi-3- * * ? t > · V * naftoaatti)].
Jotkut kinuklidiiniyhdisteet, joilla on myös happa-30 mia ryhmiä, kykenevät muodostamaan suoloja erilaisten far- ; .* maseuttisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalimetallisuolat tai maa- t » » i · alkalimetaalisuolat ja erityisesti natrium- ja kaliumsuo- » t i · lat. Kaikki nämä suolat valmistetaan tavanomaisilla teknii-35 koilla. Kemialliset emäkset, joita käytetään reagensseina ’ ‘* valmistettaessa käsillä olevan keksinnön mukaisia far- 12 114636 maseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja, ovat yhdisteitä, jotka muodostavat myrkyttömiä emässuoloja tässä hakemuksessa kuvattujen happamien kinuklidiinijohdannaisten kanssa.
Nämä erityiset myrkyttömät emässuolat käsittävät ne suolat, 5 jotka on johdettu tällaisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natrium, kalium, kalsium ja magnesium, jne. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä edellä mainittuja happamia kinuklidiiniyhdisteitä vesipitoisella liuoksella, joka sisältää haluttua farma-10 seuttisesti hyväksyttävää kationia, ja sitten tuloksena saatu liuos haihdutetaan kuiviin, edullisesti alipaineessa.
Ne voidaan valmistaa vaihtoehtoisesti myös sekoittamalla happoyhdisteiden alempia alkanoliuoksia ja haluttua alkali-metallialkoksidia yhdessä ja sitten tuloksena saatu liuos 15 haihdutetaan kuiviin samalla tavoin kuin edellä. Kummassakin tapauksessa käytetään edullisesti stökiometrisiä määriä reagenssia reaktion loppuunmenon varmistamiseksi ja halutun lopputuotteen mahdollisimman suurten saantojen tuottamiseksi .
20 Kaavan I mukaisilla kinuklidiiniyhdisteillä on mer kittävää aineen P reseptoreihin sitoutuvaa aktiivisuutta ja tästä syystä johtuen niillä on arvoa hoidettaessa suurta i * » * « * t* määrää kliinisiä tiloja, joita karakterisoivat mainitun ai- ’·*·* neen P aktiivisuuden ylimäärän ilmeneminen. Tällaisia tilo- 25 ja ovat gastrointestinaalihäiriöt, kuten vatsahaava ja pak-I'.· susuolentulehdus ja muut vastaavat ruoansulatuskanavan sai- > i t V * raudet, keskushermostohäiriöt, kuten ahdistuneisuus ja psy koosi, tulehdussairaudet, kuten nivelreuma ja tulehduksel- <·· liset suolisairaudet, hengitystiesairaudet, kuten astma, • · · · 30 samoin kuin kipu missä tahansa edellä mainitussa tilassa, käsittäen myös migreenin. Näin ollen nämä yhdisteet mukau-• ” tuvat helposti terapeuttiseen käyttöön aineen P antagonis- teinä kontrolloitaessa ja/tai hoidettaessa mitä tahansa ; edellä mainittua kliinistä tilaa nisäkkäissä, käsittäen ih- 3 5 mi sen.
13 114636
Joillakin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on, testattaessa niitä anti - inflammatorisena aineena, merkittävä aktiivisuusaste sinappiöljyindusoidussa rotan jalkatur-votustestissä [testin on kuvannut F. Lembeck et ai., Bri-5 tish Journal of Pharmacology 105 (1992) 527] .
Kaavan I mukaiset radioleimatut kinuklidiiniyhdis-teet ovat hyödyllisiä tutkimusvälineinä ja diagnostisina aineina metabolisissa farmakokineettisissä tutkimuksissa ja sitoutumismäärityksissä lääkkeen kanssa sekä eläimessä että 10 ihmisessä. Spesifisiä käyttötapoja tutkimuksessa ovat ra-dioligandisitoutumismääritykset, autografiatutkimukset ja in vivo sitoutumistutkimukset, kun taas spesifiset käyttötavat diagnostisella alueella käsittävät aineen P reseptori tutkimukset ihmisen aivoissa, kuten ylös/alas säätely 15 tautitiloissa ja in vivo sitoutumisen relevanteissa kudoksissa tulehduksen yhteydessä, esimerkiksi immuunityyppisessä solussa tai soluissa, jotka liittyvät suoraan inflammatorisiin suolihäiriöihin ja vastaaviin. Erityisesti kinuk-lidiiniyhdisteiden radioleimatut muodot ovat substituoidun 20 3-aminokinuklidiinin tritium- ja 14C-isotooppeja tässä kek-. ,·. sinnössä.
t . Edellä kuvattuja kaavan I mukaisia kinuklidiiniyh- disteitä voidaan antaa nisäkäskohteelle, esimerkiksi ihmi-selle, joko oraalisen, parenteraalisen tai topikaalisen 1 · · ···* 25 reitin kautta. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan ihmiskoh- ' teelle noin 1 - 300 mg annoksina päivässä, vaikkakin vari- ·.· · aatioita ilmenee pakostakin riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta sekä valitusta antoreitistä. Kuitenkin annostasoa, joka on välillä noin 0,06 - noin 6 mg painoki-30 loa kohden päivässä, käytetään kaikkein mieluiten. Variaa-tioita ilmenee riippuen annetun yhdisteen tehosta ja ihmis-*... kohteen yksilöllisestä vasteesta mainitulle lääkkeelle, sa- "·** moin kuin hoidettavan tilan vakavuudesta ja valitun far- : maseuttisen formulaation tyypistä sekä ajanjaksosta ja ai- >:·; 35 kavälistä, jona tällainen anto suoritetaan. Joissakin tapa uksissa annostasot edellä mainitun välin alarajan alapuo- 14 114636 lella ovat riittäviä, kun taas toisissa tapauksissa vielä suurempia annoksia voidaan käyttää aiheuttamatta haitallisia sivuvaikutuksia, sillä edellytyksellä, että suuremmat annostasot jaetaan ensin useisiin pieniin annoksiin annet-5 taviksi päivän aikana. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa jonkin edellä kuvatun kolmen reitin kautta, ja tällainen anto voidaan suorittaa yksittäisenä annoksena tai useammissa annoksissa. Terapeutit! tisia aineita voidaan antaa useissa erilaisissa annosmuo-doissa, eli niitä voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantajien kanssa tablettien, kapseleiden, lääketablettien, rakeiden, kovien makeisten, jauheiden, sprayden, rasvojen, salvojen, peräpuikkojen, 15 hyytelöiden, geelien, pastojen, liuosten, voiteiden, vesipitoisten suspensioiden, injektoitavien liuosten, eliksiirien, siirappien ja vastaavien muodossa. Tällaisia kantajia ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset alustat ja useat myrkyttömät orgaaniset liuotti-20 met, jne. Lisäksi oraalisia farmaseuttisia koostumuksia voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä kaavan * ♦ (I) mukaisia terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä on tällaisissa annosmuodoissa pitoisuustasoissa välillä noin 5,0 - noin 70 painoprosenttia.
·: 25 Oraalista antoa varten voidaan käyttää tabletteja, .* .· jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten mikrokiteis- V ·’ tä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, di- kalsiumfosfaattia ja glysiiniä yhdessä erilaisten hajotus-·;· aineiden, kuten tärkkelyksen ja edullisesti maissin-, peru- 30 na- tai tapiokatärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen mo-nimutkaisten silikaattien kanssa yhdessä rakeistussideai- * _ neiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gela-
* I
tiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi liukastusaineita, kuten t ; magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia 35 käytetään hyvin usein tabletointitarkoituksissa. Samankaltaisia kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteai- 15 114636 neina gelatiinikapseleissa; edullisia aineita tässä suhteessa ovat myös laktoosi tai maitosokeri samoin kuin suuren molekyylipainon omaavat polyetyleeniglykolit. Kun vesipitoiset suspensiot ja/tai eliksiirit ovat haluttuja oraa-5 lista antoa varten, voidaan aktiivinen ainesosa yhdistää erilaisten makeutus- tai aromiaineiden, väriaineiden ja haluttaessa emulgoivien ja/tai suspendoivien aineiden kanssa tällaisten laimentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja niiden erilaisten vastaavien koos-10 tumusten kanssa.
Parenteraalisessa annossa voidaan käyttää kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuoksia joko seesami-tai pähkinäöl-jyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa. Vesipitoisten liuosten tulisi olla sopivasti puskuroituja (edullises-15 ti pH > 8) tarpeen mukaan ja nestemäinen laimennin tulisi tehdä isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset soveltuvat intravenoosista injektiota varten. Öljypitoiset liuokset soveltuvat intra-artikulaarista, intramuskulaarista ja sub-kutaanista injektiota varten. Kaikkien näiden liuosten val-20 mistus steriileissä olosuhteissa voidaan suorittaa helposti alan ammattilaisten hyvin tuntemilla perusmenetelmillä. Li-saksi on myös mahdollista antaa kaavan (I) mukaisia yhdis-' ’ teitä topikaalisesti, kun hoidetaan ihon tulehdustiloja, ja ’··'·* tämä suoritetaan voiteiden, hyytelöiden, pastojen, salvojen ...1 25 ja vastaavien avulla farmaseuttisen käytännön mukaisesti.
: '.· Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuus aineen ·/· : P antagonisteina määritetään niiden kykynä inhiboida aineen P sitoutumista sen reseptorikohtaan naudan häntäkudoksessa ··· tai IM-9-soluissa käyttäen radioaktiivisia ligandeja. Nyt • · · · 30 kuvattujen kinuklidiiniyhdisteiden aineen P antagonistiak-tiivisuus arvioidaan käyttämällä perusmääritysmenetelmää, • ** jonka ovat kuvanneet M. A. Cascieri et ai. julkaisussa the *.·.* Journal of Biological Chemistry 258 (1983) 5158. Tässä me- ; netelmässä määritetään yksittäisen yhdisteen pitoisuus, jo- 35 ka tarvitaan vähentämään 50 % radioleimatun aineen P ligan-dien määrää niiden reseptorikohdissa mainituissa eriste- 16 114636 tyissä naudan kudoksissa tai IM-9-soluissa, jolloin saadaan luonteenomaiset IC5o arvot kutakin testattua yhdistettä varten. Tässä testissä jotkut käsillä olevan keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä osoittivat alhaisia IC5o-5 arvoja, jotka olivat pienempiä kuin 0,1 nM suhteessa sitoutumisen estymiseen sen reseptorissa. Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-inflammatorinen aktiivisuus osoitetaan aiemmin mainitulla sinappiöljyindusoidulla rotan jalkaturvotustestillä. Tässä testissä anti-inflammatorinen 10 aktiivisuus määritetään plasmaproteiinin purkautumisen prosentuaalisena inhibointina naaraspuolisten Sprague-Dawley-rottien (painavat 100 - 150 g) takakäpälässä suhtees sa sinappiöljyn käyttöön selänpuoleisella iholla. Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet liuotetaan 0,1 pro-15 senttiseen metyyliselluloosa/veteen ja niitä annostellaan oraalisesti 1 tunti ennen sinappiöljyn käyttöä. Sen jälkeen, kun Evans Blue -injektioliuos (50 mg/kg, liuotettu suolaveteen, joka sisältää 0,02 % naudan seerumin albumiinia) injektoidaan intravenoosisesti, rotan takakäpälä maa-20 lataan 5 % sinappiöljyllä paraffiiniöljyssä ja 20 minuuttia myöhemmin jalka amputoidaan, pakastetaan, jauhetaan ja Evans Blue -väri uutetaan ja määritetään kolorimetrisesti.
-· > ·
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden anti-inflammatorinen aktiivisuus osoitetaan kapsaikiini-····’ 25 indusoidulla plasman purkautumistestillä. Tässä testissä : .· anti-inflammatorinen aktiivisuus määritetään plasmaproteii- ·.· ·' nin purkautumisen prosentuaalisena inhibointina urospuolis ten Hartley-marsujen (painavat 450 - 500 g) virtsanjohti-·*· messa suhteessa nukutetuille eläimille annettuun kapsaikii- 30 nin intraperitoneaaliseen injektioon. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liuotetaan 0,1 prosenttiseen metyyliselluloo-sa/veteen ja niitä annostellaan oraalisesti 1 tunti ennen ’··*' kapsaikiinin käyttöä. Evans Blue -väriä (30 mg/kg) annetaan : intravenoosisesti 5 minuuttia ennen kapsaikiinin antoa.
35 Eläimet tapetaan 10 minuuttia kapsaikiini-injektion jälkeen 17 114636 ja sekä oikea että vasen virtsajohdin poistetaan. Evans Blue -väri uutetaan ja määritetään kolorimetrisesti.
Edellä kuvatuissa anti-inflammatoritesteissä yhdisteitä pidetään aktiivisina, jos ero vasteessa lääkkeellä 5 hoidettujen eläinten ja pelkästään vehikkeliä saavan kontrolliryhmän välillä on tilastollisesti merkitsevä. Näissä testeissä jotkut edulliset yhdisteet osoittivat korkeaa prosenttia suhteessa plasmaproteiinin purkautumisen inhi-bointiin.
10 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus neuroleptisinä aineina erilaisten psykoottisten häiriöiden kontrolloimiseksi määritetään primäärisesti tutkimalla niiden kykyä suppressoida aineen P indusoitua lii-kaliikkuvuutta rotissa. Tämä tutkimus suoritetaan annoste-15 lemalla rotille ensin kontrolliyhdistettä tai sopivaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, ja sitten rottiin ruiskutetaan ainetta P intraserebraalisella annolla kanyylin kautta ja tämän jälkeen mitataan niiden yksilöllinen liikuntaelimistön vaste mainittuihin ärsykkeisiin.
20 Käsillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavilla esi merkeillä. Olisi kuitenkin ymmärrettävä, että tämä keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
! S · ’· ’· Sulamispisteet mitattiin Yanako-mikrosulamispistelaitteella • 1 » ja korjaamattomina. Infrapunasädeabsorptiospektrit (IR) mi-25 tattiin Shimazu-infrapunaspektrometrillä (IR-470) . Pro- : '.· toniydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin yh- ·,·' ·1 disteessä CDC13 JEOL NMR -spektrometrillä (JNM-GX270, 270 MHz) , jollei toisin mainita, ja huippukohdat ilmaistaan ·· miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista. Hui- • · 1 » .·1. 30 pun muodot ilmaistaan seuraavasti: s on singletti, d dub- letti, t tripletti, m multipletti, br on laaja.
» · · t · • · • · · » » * i · * » · 18 114636
Esimerkki 1 (i) (2S,3S)-N-(5-isopropenyyli-2-metoksifenyylime- tyyli)-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiini- 5 -isopropenyyli-o-anisaldehydi 5 5-isopropenyyli-o-anisaldehydi valmistettiin J. K.
Stillen kuvaamalla menetelmällä (Journal of Organic Che mistry 52 (1987) 422).
Tri-n-butyyli-isopropenyltiiniä (12,1 g, 36,6 mmol) , joka oli liuotettu tolueeniin (10 ml) , lisättiin 10 seokseen, jossa oli 5-bromi-o-anisaldehydiä (6,00 g, 27,9 mmol), tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (1,21 g, 1,05 mmol) ja 2,6-t-butyyli-4-metyylifenolia (10 mg) tolu-eenissa (50 ml) typen alla huoneenlämmössä. Tätä seosta lämmitettiin refluksissa 7 tuntia. Reaktioseokseen lisät-15 tiin eetteriä ja vesipitoista KF-liuosta (80 ml) ja tuloksena saatua liuosta sekoitettiin 3 tuntia. Liukenemattomat materiaalit poistettiin suodattamalla seliitin läpi. Suo-dosta uutettiin eetterillä ja orgaaninen faasi pestiin 1 N NaHS04:lla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolavedellä. Uut-20 teet kuivattiin Na2S04:lla ja konsentroitiin haihduttamal- . la. Jäännösöljy puhdistettiin kromatografisesti (Si02, 14 0 g, 5 % EtOA-heksaani) , jolloin saatiin 5-isopropenyyli-o-anisaldehydiä keltaisena öljynä (2,49 g, 51 %).
’ 1H-NMR δ: 10,47 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H)_, ··:’ 25 7,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , : V 5,35 (br s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 3H).
·,> ; Tri-n-butyyli-isopropenyltiini valmistettiin D.
Seyferthin menetelmän mukaisesti (Journal of American Che-· mical Society 79 (1957) 515) .
30 (ii) (2S,3S) -N- (5-isopropenyyli-2-metoksifenyylime- ./ tyyli)-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amii- ’...* ni • · *···" Seosta, jossa oli 5-isopropenyyli-o-anisaldehydiä : (717 mg, 4,07 mmol), (-) - (2S, 3S) -cis-2-(difenyylimetyyli) - 35 1-atsabisyklo [2.2.2] oktaani-3-amiinia (1,00 g, 3,42 mmol) ja NaBH(0Ac)3:a (1,01 g, 4,76 mmol) CH2Cl2:ssa, sekoitettiin 19 114636 huoneenlämmössä 5 tuntia. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi K2C03 vesiliuoksella (20 ml), sitä uutettiin CH2Cl2-.Ha, se kuivattiin Na2S04:lla ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (Si02, 2,0 g, 0 - 5 % 5 MeOH/isopropyylieetteri) ja uudelleenkiteytettiin isopro-pyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (820 mg, 53 %) .
Sulamispiste: 99,0 - 103,0 °C
IR (nujol) : 1605, 1500, 1250, 1030 cm'1 10 XH-NMR δ: 7,32 - 7,03 (m, 11H) , 6,94 (d, J = 2,2
Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 4,49 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,67 (dd, J = 12,8 Hz, 1H) , 3,58 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,18 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 2,75 (br t, 15 J = 8 Hz, 2H), 2,60 (br t, J = 12 Hz, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 2,10 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,72 - 1,45 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
Esimerkki 2 (i) (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-vinyylifenyyli)metyyli- 20 2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiinimono-metaanisulfonaatti > > · ", 5-vinyyli-o-anisaldehydi valmistettiin J. K. Stil- * Ien kuvaamalla menetelmällä (Journal of Organic Chemistry » · 52 (1987) 420) 5-bromi-o-anisaldehydistä ja vinyylitribu- : 25 tyltiinistä.
• 1H-NMR δ: 10,46 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H) , 5,70 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,12 (d, J = 10,6 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) .
* < « » 30 (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-vinyylibentsyyli~2-difenyy- limetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiini valmistettiin • '* esimerkin 1 mukaisella menetelmällä 5-vinyyli-o-anisaldehy- ·...* distä ja (-) - (2S, 3S) -cis-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo- : [2.2.2] oktaani-3-amiinista. Raaka tuote konvertoitiin mono- 1 t · 35 metaanisulfonaatiksi tavanomaisella menetelmällä ja sitten monometaanisulfonaatti uudelleenkiteytettiin asetonista, 20 114636 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,45 g, 33,7 %) .
Sulamispiste: 225 - 232 °C (asetoni) IR (KBr) : 3410 (br) , 1502 (s), 1454 (m), 1300 - 5 1100 (br, m), 898 (s), 821 (s), 753 (s), 709 (s) cm'1.
1H-NMR δ: 7,34 - 7,03 (m, UH) , 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 17,8, 10,9 Hz, 1H) , 5,55 (dd, J = 17,8, 1,0 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10 12,4, 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,15 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,93 (m, 1H) , 1,71 - 1,46 (m, 2H) , 1,32 - 1,21 (m, 1H) .
15 Esimerkki 3 (i) (2S,3S)-N-(2-metoksi-4,5-dimetyylifenyyli) me - tyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amii-nidihydrokloridi 2-metoksi-4,5-dimetyylibentsaldehydin valmistus 20 Tämä yhdiste syntetisoitiin tämän patenttihakemuk sen yleisessä synteesissä kuvatun kirjallisuuden mukaises-tj-· ‘ / 1H-NMR δ: 10,38 (1H, s), 7,58 (lH,s), 3,89 (3H, s), 2,31 (3H, s) ja 2,21 (3H, s).
25 (2S,3S)-N-(2-metoksi-4,5-dimetyylifenyyli)metyyli- : .· 2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiinidihyd- * · · ·’ rokloridin valmistus
Seosta, jossa oli 2-metoksi-4,5-dimetyylibentsalde-’’>· hydiä (0,26 g, 1,57 mmol) , (-) - (2S, 3S) -cis-2-(difenyylime- 30 tyyli)-1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia (0,40 g, 1,57 mmol) ja NaBH(OAc)3:a (0,41 g, 1,92 mmol) CH2Cl:ssa, sekoi- * * * ’* tettiin huoneenlämmössä 5 tuntia. Reaktioseos pestiin suo- lavedellä. CH2Cl2-kerros kuivattiin Na2S04:lla ja konsent- ; roitiin tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, 35 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,40 g).
Sulamispiste: 218 - 225 °C
21 114636 IR (KBr) : 3400, 3200, 1620, 1510 ja 1455 cm'1.
^-NMR (vapaa emäs) δ: 7,36 - 7,00 (10H, m), 6,51 (1H, s), 6,34 (1H, s), 4,48 (1H, d J = 12,1 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 12,1, 8,4 Hz9, 3,52 (3H, s) , 3,50 (1H, d, J = 12,8 5 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 8,4, 4,0 Hz), 2,18 - 2,73 (2H, m) , 2,66 - 2,55 (1H, m) , 2,20 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,10 - 2,04 (1H, m), 2,00 - 1,85 (1H, m), 1,65 - 1,45 (3H, m) ja 1,30 - 1,18 (1H, m).
Esimerkki 4 10 (2S,3S)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-2-naftyy- li)metyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3- amiini
Liuosta, jossa oli (-) - (2S,3S)-cis-2-difenyylime-tyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia (1,170 g, 15 4 mmol), 3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydiä (0,913 g, 4,8 mmol) ja NaBH(OAc)3:a (0,933 g, 4,4 mmol) CH2Cl2:ssa, sekoitettiin huoneenlämmössä. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (20 ml). CH2Cl2-kerros pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja kon-20 sentroitiin. Tuloksena saatu jäännös kromatografoitiin si-, likageelipylväässä. Tuote konvertoitiin HC1-suolaksi HCl- eetterillä (1,796 g).
»
y Sulamispiste: 231 °C
1 V IR (KBr): 3420, 2900, 1620, 1505, 1445, 1260, 1105, , T 25 750 ja 710 cm'1 ,** 1H-NMR (vapaa emäs) δ: 8,40 (1H, br) , 7,92 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,34 - 7,18 (6H, m), 6,73 (1H, m), 6,42 (1H, m), 6,10 (1H, m), 5,57 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,53 (1H, m), j. 4,48 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,83 (2H, m), 30 3,71 - 3,42 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,29 (2H, m), 2,77 - y 2,56 (5H, m), 2,40 - 1,95 (4H, m) ja 1,78 (4H, m).
* “ Esimerkki 5 (2S,3S) -N- (5-metoksi“indan-6-yyli)metyyli-2-dife- t : nyylimetyyli-l-atsabisyklo [2.2.2] oktan-3-amiinihydrokloridi • i * 35 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 kuvatulla • · tavalla.
22 114636
Sulamispiste: 160 - 163 °C
IR (KBr): 3420, 1495 ja 1460 cm4 1H-NMR (vapaa emäs) δ: 7,41 - 7,12 (9H, m), 7,12 - 7,02 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,37 (1H, s), 4,50 (1H, d, J = 5 12,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 12,1, 7,7 Hz), 3,60 - 3,48 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,28 - 3,15 (1H, m), 2,97 - 2,70 (7H, m), 2,81 - 2,73 (2H, m), 2,60 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,14 - 1,87 (4H, m), 1,73 - 1,44 (2H, m) ja 1,35 - 1,20 (1H, m).
10 Esimerkki 6 (2S,3S)-3-(2,4-dimetoksi-5-etyylibentsyyliamino-2-difenyylimetyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktaanimonomesylaatti (i) 5-etyyli-4-metoksi-o-anisaldehydi
Liuokseen, jossa oli heksametyleenitetra-amiinia 15 (HMTA) (6,75 g, 48,1 mmol) trifluorietikkahapossa (TFA) (40 ml), lisättiin refluksissa tipoittain liuosta, jossa oli 4-etoksi-1,3-dimetoksibentseeniä (4,0 g, 24,1 mmol) TFA:ssa (40 ml) , 90 minuutin aikana. Reaktioseosta lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Tumma liuos konsentroitiin tyhjössä 20 miedolla lämmityksellä, jolloin jäljelle jäi tummanpunaista siirappia. Tähän siirappiin lisättiin jäävettä, kunnes se • » » muuttui sameaksi, ja sitten sitä sekoitettiin huoneenläm-mössä 20 minuuttia. Seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä •\j,: K2C03:lla, ja sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuut- t>”.* 25 tia, ja uutettiin CH2Cl2:lla (200 ml x 4) . Yhdistetty :*·*: CH2Cl2-liuos pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ;*·*; MgS04:lla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin raa- kaa otsikon mukaista yhdistettä (4,46 g) oranssina kiinteä-nä aineena. Raaka tuote uudelleenkiteytettiin heksaani-30 etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdis-T tettä (2,51 g, 53,7 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
• ’·· ^Ti-NMR δ: 10,30 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 2,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , . !·. 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H) t * · 23 114636 IR (KBr, cm'1) : 1662, 1610, 1578, 1505, 1488, 1477, 1457, 1437, 1408, 1354, 1320, 1279, 1261, 1216, 1189, 1111, 1025, 908, 825, 697.
(ii) (2S,3S)-3-(2,4-dimetoksi-5-etyylibentsyyliami-5 no)-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaanimonomesy-laattl Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Sulamispiste: 222- 223 °C
10 XH-NMR (vapaa amiini) δ: 7,39 - 7,02 (m, 10H), 6,39 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 7,7, 12,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,60 -3,47 (m, 1H) , 3,31 - 3,08 (m, 1H) , 3,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 2,92 (dd, J = 4,0, 7,7 Hz, 1H) , 2,86 - 2,40 (m, 5H) , 15 2,16 - 1,87 (m, 2H) , 1,74 - 1,43 (m, 2H) , 1,36 - 1,18 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (KBr) (vapaa amiini): 3435, 3340, 1615, 1590, 1503, 1464, 1449, 1438, 1294, 1203, 1117, 1037, 818, 798, 743, 701 cm'1.
20 Esimerkki 7 (2 S,3S)-2-difenyylimetyyli-N-[2-metoksi-5-(dietyy-*= ’ lifosforyyli)fenyyli]metyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3- ; amiini (i) Seosta, jossa oli 5-bromi-o-anisaldehydiä (860 *;· 25 mg, 4,00 mmol), tetrakis (trifenyylifosf iini) palladiumia (0) (462 mg, 0,399 mmol), dietyylif osf iittia (607 mg, 4,40 mmol), trietyyliamiinia (1,10 ml, 7,94 mmol), lämmitettiin 100 °C:ssa 1 päivä. Reaktioseos liuotettiin metyleeniklori-diin ja se pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla.
'(il 3 0 Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kon- ·;* sentroitiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin kromato- I ’.· grafisesti (silikageeli, 30 % tolueeni/etyyliasetaatti) , jolloin saatiin 162 mg otsikon mukaista yhdistettä.
i · · 1H-NMR δ: 10,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J = V,\ 35 13,2 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J = 13,9, 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 24 114636 9, 3 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) . Tämä materiaali sisälsi muita 1H-NMR:lla havaittuja epäpuhtauksia.
(ii) (2S,3S)-2-difenyylimetyyli-N-[2-metoksi-5-(di-etyylifosforyyli)fenyyli]metyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-5 3-amiini
Natriumtriasetoksiboorihydridiä (202 mg, 0,95 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli (2S,3S)-2-difenyylimetyyli-1-atsabisyklo [2.2.2]oktaani-3-amiinia (150 mg, 0,51 mmol) ja 5-dietyylifosforyyli-2-metoksibentsaldehydiä (150 mg, 10 0,55 mmol) liuotettuna metyleenikloridiin (5 ml), huoneen lämmössä ja näin saatua liuosta sekoitettiin 16 tuntia. Re-aktioseokseen lisättiin etyleenikloridia ja 1 N natriumbi-sulfaattia. Viiden minuutin kuluttua orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolavedellä.
15 Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännösöljy puhdistettiin seuraavalla prosessilla: (1) silikageelikromatografia (4 - 14 % metanoli- metyleenikloridi), (2) Merck Lobar Li Chroprep NH2 (25 - 70 %) , (3) kiteytys di-isopropyylieetteristä. Otsikon mukainen 20 yhdiste saatiin puhtaassa muodossa (11 mg).
IR (CH2C12) 1270 cm'1 hi 1H-NMR δ: 7,66 (ddd, J = 13,8, 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, V : J = 13,2 Hz, 1H) , 7,31 - 7,03 (m, 10H) , 6,75 (dd, J = 8, *·,·'· 3,5 Hz, 1H) , 4,47 (d, J = 12,2 Hz, 1H) , 4,10 (m, 4H) , ;· 25 3,69 - 3,57 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,25 - 3,10 (m, 1H) , ; · ; 3,19 (d, J = 13 Hz, 1H) , 2,87 (dd, J = 7,8, 4,4 Hz, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,70 - 1,20 (m, 3H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7 ,:. Hz, 3H) .
( · ft·
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminokinuklidiinijohdannaisten vaImistamisek-5 si, joiden kaava on YcrNH^v (I) ^rN^Af1 on» Ar2 j ossa
10 Ar1 ja Ar2 tarkoittavat toisistaan riippumatta aryyliä tai substituoitua aryyliä; R1 on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R2 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; ja 15. ja Y tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, dialkyylifosforyyliä, jossa on 2 - 12 hiiliatomia, alkyy-liä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, alkenyyliä, jossa on 2 - • I · 6 hiiliatomia, tai alkynyyliä, jossa on 2 - 6 hiili-’· *· atomia; tai X ja Y tarkoittavat yhdessä hiilivetyketjua, 20- jossa on 3, 4 tai 5 hiiliatomia ja jossa voi olla enintään 2 kaksoissidosta ja jossa voi olla 1 tai 2 substituenttia, : * : jotka on valittu ryhmästä okso, hydroksi ja alkyyli, jossa : on 1 - 6 hiiliatomia; sillä edellytyksellä, että kun X ja Y tarkoittavat 25 yhdessä hiilivetyket jua, niin ne ovat liittyneet vierek- t kärsiin hiiliatomeihin; ja X" sillä edellytyksellä, että kun joko X tai Y on j '<* vety, niin toinen on alkenyyli tai alkynyyli; ja : sillä edellytyksellä, että kun X ja Y muodostavat 30 yhdessä bentseenirenkaan kanssa naftyyliryhmän, niin R1 on • i i alkyyyli, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, 26 114636 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on X'-' jossa Ar1, Ar2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ohX5-y ÖR1 jossa R1, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkis-tysaineen läsnä ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan pelkis-tysaineen läsnä ollessa, joka on trialkyyliboraani tai NaBH(OAc)3, inertissä liuottimessa. t » 27 114636
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28313592 | 1992-10-21 | ||
| JP4283135A JP2656699B2 (ja) | 1992-10-21 | 1992-10-21 | 置換ベンジルアミノキヌクリジン |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934626A0 FI934626A0 (fi) | 1993-10-20 |
| FI934626A FI934626A (fi) | 1994-04-22 |
| FI114636B true FI114636B (fi) | 2004-11-30 |
Family
ID=17661684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934626A FI114636B (fi) | 1992-10-21 | 1993-10-20 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminokinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0665844B1 (fi) |
| JP (1) | JP2656699B2 (fi) |
| AT (1) | ATE196140T1 (fi) |
| AU (1) | AU5165393A (fi) |
| CA (1) | CA2146259C (fi) |
| DE (1) | DE69329386T2 (fi) |
| DK (1) | DK0665844T3 (fi) |
| ES (1) | ES2149215T3 (fi) |
| FI (1) | FI114636B (fi) |
| GR (1) | GR3034498T3 (fi) |
| HU (1) | HUT65133A (fi) |
| IL (1) | IL107292A0 (fi) |
| MX (1) | MX9306527A (fi) |
| PT (1) | PT665844E (fi) |
| WO (1) | WO1994008997A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA937780B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0790825A1 (en) * | 1994-11-10 | 1997-08-27 | Pfizer Inc. | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of eye disorders |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| US6861526B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
| KR101412339B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-06-25 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도 |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| CN101495184A (zh) | 2005-07-15 | 2009-07-29 | Amr科技公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用 |
| AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| SI2805945T1 (sl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| CA2717509A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US8815894B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| CA2777043C (en) | 2009-10-14 | 2015-12-15 | Schering Corporation | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP2606134B1 (en) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2012143879A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Piramal Healthcare Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| AU2013323508B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| ES2651347T3 (es) | 2012-11-28 | 2018-01-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer |
| CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3525785A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 INHIBITORS |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
| RU2092486C1 (ru) * | 1991-05-22 | 1997-10-10 | Пфайзер Инк. | Замещенные 3-аминохинуклидины |
-
1992
- 1992-10-21 JP JP4283135A patent/JP2656699B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-30 AU AU51653/93A patent/AU5165393A/en not_active Abandoned
- 1993-09-30 AT AT93922754T patent/ATE196140T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 ES ES93922754T patent/ES2149215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-30 CA CA002146259A patent/CA2146259C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-30 WO PCT/US1993/009168 patent/WO1994008997A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-30 DE DE69329386T patent/DE69329386T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-30 PT PT93922754T patent/PT665844E/pt unknown
- 1993-09-30 EP EP93922754A patent/EP0665844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-30 DK DK93922754T patent/DK0665844T3/da active
- 1993-10-14 IL IL107292A patent/IL107292A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 MX MX9306527A patent/MX9306527A/es unknown
- 1993-10-20 HU HU9302965A patent/HUT65133A/hu unknown
- 1993-10-20 ZA ZA937780A patent/ZA937780B/xx unknown
- 1993-10-20 FI FI934626A patent/FI114636B/fi active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-28 GR GR20000402187T patent/GR3034498T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9306527A (es) | 1994-07-29 |
| PT665844E (pt) | 2001-01-31 |
| JP2656699B2 (ja) | 1997-09-24 |
| GR3034498T3 (en) | 2000-12-29 |
| IL107292A0 (en) | 1994-01-25 |
| JPH06135963A (ja) | 1994-05-17 |
| HU9302965D0 (en) | 1993-12-28 |
| EP0665844B1 (en) | 2000-09-06 |
| CA2146259C (en) | 1998-04-07 |
| CA2146259A1 (en) | 1994-04-28 |
| WO1994008997A1 (en) | 1994-04-28 |
| ZA937780B (en) | 1995-04-20 |
| ES2149215T3 (es) | 2000-11-01 |
| AU5165393A (en) | 1994-05-09 |
| FI934626A0 (fi) | 1993-10-20 |
| DE69329386D1 (de) | 2000-10-12 |
| HUT65133A (en) | 1994-04-28 |
| FI934626A (fi) | 1994-04-22 |
| DE69329386T2 (de) | 2001-01-04 |
| EP0665844A1 (en) | 1995-08-09 |
| ATE196140T1 (de) | 2000-09-15 |
| DK0665844T3 (da) | 2000-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114636B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsyyliaminokinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI114637B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen kinuklidiinien valmistamiseksi | |
| CA2132541C (en) | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists | |
| EP0699199B1 (en) | Heteroatom substituted alkyl benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists | |
| CA2086434C (en) | Quinuclidine derivatives | |
| EP0613458B1 (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| EP0573522B1 (en) | 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives | |
| FI113654B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinien valmistamiseksi | |
| PL172069B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL | |
| IE83327B1 (en) | Substituted 3-aminoquinuclidines | |
| JP2009143956A (ja) | アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα７−ＮＡＣＨＲアゴニストとしての使用 | |
| US5604241A (en) | Substituted benzylaminoquinuclidines as substance P antagonists | |
| US5569662A (en) | Quinuclidine derivatives as substance P antagonists | |
| US5837711A (en) | Substituted quinuclidines as substance P antagonists | |
| US6143767A (en) | Piperidinylamino tricyclic compounds as substance P antagonists | |
| JP2822274B2 (ja) | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 | |
| AU2009304171B2 (en) | Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1H-3-indazolecarboxylic acid amides | |
| MXPA00004790A (es) | Procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, derivados fenilo sustituidos de la misma y sales de dichos compuestos. | |
| JPH059190A (ja) | 二環性含硫黄化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114636 Country of ref document: FI |